Hiperfibrinogenemia está associada com linfático, bem como metástase hematogênica e evolução clínica pior em T2 cancer

gástrica hiperfibrinogenemia está associada com linfático, bem como metástase hematogênica e pior evolução clínica em câncer gástrico T2 da arte abstracta
Fundo
hemostasia anormal em pacientes com câncer foi descrito anteriormente, no entanto, a correlação entre o nível de fibrinogênio plasma e metástase do câncer e prognóstico não foi relatado em um estudo clínico em grande escala.
Métodos
níveis de fibrinogênio plasma pré-operatória foram examinados retrospectivamente em 405 pacientes que foram submetidos à cirurgia para câncer gástrico avançado. . Foi avaliada a associação de níveis de fibrinogênio com achados clínicos /patológicos e resultado clínico

Resultados Houve uma correlação positiva entre os níveis de fibrinogênio plasma e a profundidade da invasão (p < 0,05). Hiperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) foi independentemente associada com linfonodo (odds ratio; 2.342, P = 0,0032) e fígado (Odds Ratio; 2.933, P = 0,0147) metástase, não com metástase peritoneal nesta série. Pacientes com hiperfibrinogenemia mostraram pior evolução clínica em câncer gástrico T2, no entanto, não houve correlação do nível de fibrinogênio plasmático com o prognóstico no câncer gástrico T3 /T4.
Conclusão
Nossos resultados podem apoiar a ideia de que hiperfibrinogenemia pode aumentar linfático e metástase hematogênica do cancro gástrico avançado, o que é importante determinante do prognóstico no câncer gástrico T2. Portanto, na situação sem o envolvimento peritoneal, hiperfibrinogenemia é um biomarcador útil para prever o possível metástases e pior evolução clínica em câncer gástrico T2.
Fundo
Um aumento da frequência de trombose em pacientes com câncer gastrointestinal foi documentada pela primeira vez em 1865 [1]. Desde então, uma série de estudos focaram a relação entre vários cancros e factores hemostáticos. Anormalidades na coagulação do sangue são detectáveis ​​em pacientes com doenças malignas, incluindo trombocitose e marcadores elevados de activação da coagulação, tais como fragmento 1 + 2, complexo trombina-antitrombina III (TAT) complexos, fibrinopeptídeo A (FPA), e do dímero-D [2-4] . Mais recentemente, uma correlação entre esses fatores e o prognóstico de doenças malignas foi documentada. Trombocitose é pensada para ser associada com mau prognóstico no cancro gástrico [5], bem como cancro do esófago [6], o cancro do pulmão [7], o cancro do cólon [7], carcinoma de células renais [8], e doenças malignas ginecológicas [9] , D-Dimer também é relatado para ser associado com mau prognóstico em pacientes com câncer de pulmão [10, 11] e cancro colorectal [12, 13], bem como ser um bom preditor de sobrevivência e progressão da doença.
fibrinogênio, uma fator essencial hemostático, é convertido em fibrina (um produto final da via hemostática) activado pela trombina. Dvorak sugeriu que as concentrações de fibrinogênio elevados foram frequentemente observadas em doentes oncológicos com doença maligna [14]. Além disso, no cancro gástrico, os níveis de fibrinogénio no plasma pré-operatória correlacionar com extensão do tumor [15]. Em nosso estudo anterior, verificou-se que o nível plasmático de fibrinogênio pré-operatório foi um preditor útil para linfonodo metástases em pacientes com câncer gástrico [16]. Marcadores tumorais de antigénio carcinoembrionário (CEA), bem como inflamatória biomarcador de proteína C-reactiva (CRP) não revelou a associação independente com linfonodo metástases, sugerindo que hiperfibrinogenemia não foi uma simples resultado da progressão do cancro e pode apoiar o processo metastático, fornecendo benéfico microambiente em torno do tumor. Esta ideia pode ser parcialmente suportada por estudos recentes em ratos fibrinogênio deficiente que revelou metástases hematogênica e linfático foram bastante reduzido, indicando os papéis positivos de fibrinogênio na progressão metastática do cancro [17-19]. Tomados em conjunto com os nossos resultados anteriores, a hipótese de que o fibrinogénio pode aumentar a metástase em humanos, bem como, e um maior nível de fibrinogênio plasmático pode ser um bom marcador clínico de doença metastática e pior evolução clínica. Partindo desse pressuposto, nós nos concentramos sobre o possível impacto do nível de fibrinogênio plasma pré-operatório no prognóstico do câncer gástrico. Nós, retrospectivamente, examinou o nível de fibrinogênio plasma pré-operatório de pacientes com câncer gástrico avançado que foram submetidos à gastrectomia, e avaliou a associação desses achados com fatores clínicos e patológicos, bem como a evolução clínica.
Métodos
Um total de 442 doentes com doença avançada câncer gástrico submetidos à gastrectomia entre janeiro de 1985 e dezembro de 1999 no primeiro Departamento de Cirurgia da Universidade de Hospital Tokyo, Tokyo. seu consentimento oral foi obtido de cada paciente para o exame de sangue. Entre eles, os níveis de fibrinogênio plasma foram avaliados antes da cirurgia em 424 pacientes. Porque o nível de fibrinogênio plasmático é criticamente afetada pela presença de inflamação, cirrose hepática e insuficiência renal crônica, cinco pacientes com doença inflamatória aguda aparente (dois com colecistite aguda, três com peritonite aguda devido à perfuração do estômago), 10 pacientes com cirrose hepática e quatro pacientes com insuficiência renal crônica foram excluídos do estudo para minimizar fatores de confusão. Os 405 pacientes restantes foram incluídos neste estudo. Também foram avaliados os níveis de fibrinogênio em 387 pacientes com câncer gástrico precoce e 124 pacientes com doença não-inflamatória benigna, que passou por uma cirurgia no mesmo período. Nosso protocolo foi aprovado pelo comitê de ética da Faculdade de Medicina, da Universidade de Tóquio.
Neste estudo, referiu-se às classificações estabelecidas pelos japoneses Sociedade de Pesquisa para o Câncer Gástrico [20] que definem T1 como uma lesão confinada à camada mucosa ou submucosa; T2 como um tumor invadir a camada muscular adequada ou subserosa; T3 como um tumor penetrante serosa, sem invasão de estruturas adjacentes; e T4 como um tumor invadir estruturas adjacentes. classificações histológicas foram definidos da seguinte forma: carcinoma diferenciado - bem e moderadamente diferenciado adenocarcinoma tubular e adenocarcinoma papilar; carcinoma indiferenciado -. adenocarcinoma pouco diferenciado, carcinoma de células anel de sinete e carcinoma mucinoso
O nível de fibrinogênio plasma pré-operatório foi medida a partir de amostras de manhã cedo tomadas antes do pequeno almoço de cinco a dez dias antes da cirurgia. Determinou-se pelo método de coagulação da trombina DADE Clauss utilizando Reagente ™ e Coagrex-700 ™ coagulómetro automatizado (ambos de Sysmex, Kobe, Japão). O intervalo de referência do nível de fibrinogênio plasmático foi definido como entre 210 e 310 mg /dl de acordo com o valor médio ± 2 SD de voluntários saudáveis; os níveis de fibrinogénio no plasma acima de 310 mg /dl foram definidos como hiperfibrinogenemia tentativas neste estudo. A análise estatística
foi realizada utilizando JMP 5.1 (SAS Institute, Cary, NC). os níveis de fibrinogénio no plasma foram comparadas com ANOVA de uma via seguido pelo teste SNK. A associação de níveis de fibrinogênio com fatores clínico-patológicos foi avaliada com o teste exato de Fisher. A análise de regressão logística multivariada foi realizada para identificar as variáveis ​​independentes que foram correlacionados com hematogênica e metástase linfática. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a distribuição da curva de sobrevivência e teste log-rank foi utilizado para comparar as distribuições entre os grupos com ou sem hiperfibrinogenemia. P < 0,05 foi considerado significativo para todas as análises estatísticas.
Resultados
A associação do nível de fibrinogênio plasma com a profundidade de invasão e metástase no câncer gástrico
A média ± nível de desvio padrão (SD) fibrinogênio plasma no 792 pacientes estudados foi de 289,5 ± 81,3 mg /dl, o que não foi estatisticamente diferente dos pacientes com doença benigna (278,1 ± 43,5) (Figura 1). No entanto, quando os pacientes foram classificados em 3 grupos de acordo com a classificação T de câncer gástrico, os pacientes com T2 e câncer /T4 T3 apresentaram níveis de fibrinogênio significativamente mais elevados do que aqueles com doença benigna ou aqueles com câncer T1 (T2 304,3 ± 85,0, p < 0,01; T3 /T4 327,8 ± 101,2, P < 0,01). Curiosamente, um aumento do nível de fibrinogénio do plasma correlacionada com um aumento da profundidade de invasão, apresentando uma diferença estatisticamente significativa entre os pacientes quando avaliados por ANOVA (p < 0,0001). Os níveis de fibrinogênio em pacientes com doença localizada, de metástases linfáticas, metástase hepática e metástase peritoneal foram resumidos na tabela 1. Em pacientes com doença localizada, nível de fibrinogênio pré-operatório (valor médio; 266.6) foi significativamente menor do que em pacientes com metástase ganglionar (320,5; P < 0,0001), a metástase do fígado (356,6; P < 0,0001), metástase peritoneal (345,0; P < 0,0001). Figura 1 nível de fibrinogênio Plasma de 124 pacientes com doença benigna e 792 pacientes com câncer gástrico. Note-se que não há diferença nos níveis de fibrinogênio entre os pacientes benignos e câncer, embora aumenta gradualmente com o aumento da profundidade da invasão do cancro (one way ANOVA com o teste SNK; p < 0,0001). Os valores são as médias (níveis desvio padrão) para pacientes individuais. * Os valores médios de fibrinogénio do plasma foram significativamente diferentes entre os grupos de T1 e T2 (P < 0,01), entre os grupos de T1 e T3 /T4 (P < 0,01), e entre os grupos de T2 e T3 /T4 (p < 0,01)..
Tabela 1 pré-operatória nível de fibrinogênio plasma dos pacientes com ou sem metástases

número

nível de fibrinogênio plasma (mg /dl)
sd
doença localizada
456
266,6
62,8
metástases linfonodais
336
320,5
92,7
metástase hepática
28
356,6
94,0
metástase peritoneal
41
345,0
92,9
sd; desvio padrão
A associação de hiperfibrinogenemia com nódulos linfáticos, fígado e metástase peritoneal em cancro avançado
gástrica de 405 pacientes com câncer avançado, metástases linfáticas em 301 pacientes, as metástases hepáticas em 28 e metástases peritoniais em 41 eram identificado. A análise univariada revelou que metástases linfáticas foram significativamente associados com muitos fatores patológicos tais como o tamanho do tumor, invasão serosa, linfática e venosa envolvimento, bem como nível de fibrinogênio plasma (Tabela 2). A análise multivariada indicou que hiperfibrinogenemia mostrou associação independente com metástases linfáticas, com um odds ratio de 2,342 (p < 0,01) (Tabela 3). Posteriormente, nós nos concentramos em hematogênica distante e metástases peritoneais. Em indivíduos com cancro gástrico avançado, hiperfibrinogenemia mostrou uma associação positiva com metástase hepática (p < 0,01), e não com a disseminação peritoneal, por análise univariada (Tabela 2). A análise multivariada mostrou que hiperfibrinogenemia, além de histologia diferenciado e envolvimento venoso, permaneceram independentemente associados com metástase hepática com odds ratio de 2,933 (p < 0,05) (Tabela 3) .table 2 Relação entre os fatores clínico-patológicos e metástase em câncer gástrico avançado


linfonodo metástase
metástase hepática
metástase peritoneal
variáveis ​​
total de
negativos
positiva

valor P
negativo
valor P positiva
negativo
positiva
valor P

idade (anos)
≤59
192
56
136
183
9
170
22
≥60
213
48
165
0,1394
194
19
0,1168
194
19
0,4142
sexo masculino

284
76
208
264
20
258
26
feminina
121
28
93
0,5345
113
8
> 0,9999
106
15
0,3684
localização do tumor
superior
124
31
93
117
7
107
17
meio
152
40
112
143
9
134
18
lower
129
33
96
0.969
117
12
0.4303
123
6
0.0389
differentiation

diferenciada 180
46
134
162
18
165
15
undifferentiated
225
58
167
>0.9999
215
10
0.0314
199
26
0.3225
lymphatic envolvimento
negativo
125
68
57
119
6
119
6
positiva
280
36
244
< 0,0001
258
22
0,2974
245
35
0,0196
envolvimento venoso
negativo
195
60
135
190
5
180
15
positiva
210
44
166
0,0303
187
23
0,0008
184
26
0,1386
serosa invasão
negativo
240
91
149
226
14
235
5
positive
165
13
152
<0.0001
151
14
0.3236
129
36
<0.0001
tumor Tamanho (cm)
≤6
215
80
135
202
13
206
9 Art > 6
190
24
166 Art < 0,0001
175
15
0,5571
158
32 Restaurant < 0,0001
Plasma fibrinogênio (mg /dl)
≤310
234
76
158
226
8
216
18
≥311
171
28
143
0,0002
151
20
0,0014
148
23
0,067
Tabela 3 Relação entre os fatores clínico-patológicos e metástase em câncer gástrico avançado (análise multivariada)
metástases linfonodais

odds ratio
95% do valor de CI
P

serosa invasão
3.983
1.991
7.970 Art < 0,0001 tamanho
tumor
1.965
1.088
3,546
0,0251
envolvimento linfático
5.780
3.333
10.000 Art < 0,0001
venosa involvement
0.746
0.426
1.308
0.3067
hyperfibrinogenemia
2.342
1.330
3.546
0.0032
metástase hepática
odds ratio
valor P CI
95%
tipo diferenciado
2.439
1.070
5.556
0,0341
venosa involvement
4.463
1.631
12.214
0.0036
hyperfibrinogenemia
2.933
1.236
6.944
0.0147
O resultado clínico em T2 e câncer gástrico T3 /T4 com ou sem hiperfibrinogenemia Online em câncer gástrico T2, os pacientes sem hiperfibrinogenemia mostrou um resultado muito bom mesmo na população com câncer avançado, ea taxa de sobrevivência foi significativamente menor para os pacientes com hiperfibrinogenemia (P = 0,001; teste log-rank) (Figura 2A). Em contraste marcante, hiperfibrinogenemia não mostraram qualquer correlação com a taxa de sobrevida em 5 anos no câncer gástrico T3 /T4, ou seja invasora câncer além da serosa (Figura 2B). Figura 2 A sobrevivência global após a cirurgia para 240 doentes com cancro gástrico T2 (A) e 165 pacientes com cancro gástrico T3 /T4 (B) de acordo com a existência de hiperfibrinogenemia. O grupo com hiperfibrinogenemia (> 310 mg /dl) mostrou uma taxa de sobrevivência significativamente mais baixa do que um outro grupo (≤310 mg /dl) no cancro T2. Não houve diferença estatisticamente significativa de sobrevivência no cancro /T4 T3 de acordo com o nível de fibrinogênio plasma.
Discussão
A ligação entre hiperfibrinogenemia e doenças cardiovasculares, tais como doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica foi revelado anteriormente [21] . Da mesma forma, um estudo recente realizado por Preston e seus colegas indica que a produção de fibrinogênio é regulada em pacientes com adenocarcinoma do pâncreas, embora o estágio do tumor não foi determinado [22]. Isto sugere um papel positivo para o fibrinogénio na progressão das doenças malignas. No presente estudo, constatamos que os níveis de fibrinogênio em pacientes com câncer gástrico não apresentou diferença estatisticamente significativa das observadas em indivíduos com doenças benignas. No entanto, o nível de fibrinogênio plasma aumentou gradualmente com o aumento da profundidade do tumor, e os níveis de fibrinogênio de pacientes com câncer gástrico avançado foram significativamente maiores do que os pacientes com doenças benignas ou tumores precoces. Além disso, os níveis de fibrinogênio também foram significativamente maiores em pacientes com doença metastática, que essencialmente apoia o estudo anterior de outro grupo [15]. Hiperfibrinogenemia é um evento clinicamente relevante em fase avançada e os nossos resultados sugerem fortemente que o fibrinogénio está envolvida na progressão de cancro gástrico durante a última fase da doença.
Estudos recentes em ratinhos deficientes em fibrinogénio fornecer provas claras de que o fibrinogénio desempenha um papel crucial na metástase hematogênica e linfática de células de câncer [18]. Eles demonstraram que o fibrinogénio (de cadeia Aα) -deficient ratinhos com carcinoma de Lewis do pulmão transferido por via intravenosa (LLC) ou melanoma B16 tiveram uma incidência significativamente reduzida de metástase pulmonar em comparação com ratinhos de tipo selvagem [17]. Além disso, o número de metástases nos gânglios linfáticos regionais e pulmões destes ratinhos transgénicos era marcadamente reduzida quando LLC foi inoculado por via subcutânea [18]. Estes resultados levantaram a possibilidade de que hiperfibrinogenemia pode funcionar para aumentar a formação de metástases, em comparação com o nível de fibrinogénio baixo. Como um fato, hiperfibrinogenemia mostrou associação independente com metástases em linfonodos no câncer gástrico humano [16]. Curiosamente, não havia nenhuma diferença notável no crescimento de tumores transplantados por via subcutânea entre ratinhos deficientes em fibrinogénio e de tipo selvagem [18], indicando que o fibrinogénio desempenha um papel importante no desenvolvimento de metástases, mas não no crescimento do tumor primário. Este é exatamente consistentes com nosso estudo humano, no qual pacientes com câncer gástrico precoce tinham um nível de fibrinogênio plasmático semelhante à de indivíduos benignos.
Em nosso estudo, descobrimos que nível de fibrinogênio plasma foi associada com pior prognóstico no câncer gástrico T2, bem como linfática ea metástase hematogênica. O impacto de hiperfibrinogenemia, no entanto, não foi encontrado no cancro gástrico T3 /T4. cancros gástricos T3 /T4 são tumores serosa infiltrantes, o que aumenta o potencial de ter focos de metástase oculta no peritônio e /ou formar a metástase peritoneal evidente. Como um fato, peritônio é o principal local de recorrência em cancros gástricos T3 /T4 [23-25], e o prognóstico dos cancros T3 /T4 determinada principalmente por esse tipo de recorrência. Em contraste, o câncer T2 tem uma menor frequência de metástase peritoneal em comparação com câncer T3 /T4 e fígado ou recidiva de linfonodo parece ser determinante principal da evolução clínica em câncer de T2. Em nosso estudo, no entanto, não foi encontrada associação de hiperfibrinogenemia com metástase peritoneal, embora hiperfibrinogenemia foi um fator associado de forma independente com linfonodo e metástase hepática. Nós especulamos que a metástase peritoneal tem um forte impacto sobre o resultado clínico em nível de fibrinogênio plasma câncer gástrico e, portanto, T3 /T4 não foi um marcador de prognóstico nesta população. Estes resultados sugerem que alguns pacientes com hiperfibrinogenemia não pode ser curada por modalidades cirúrgicas no cancro gástrico T2 e quimioterapia pode ser necessário para a melhoria da sobrevivência nesta população. O benefício clínico do neoadjuvante e /ou quimioterapia adjuvante não foi claramente determinada em câncer gástrico T2. A partir dos nossos dados, podemos concluir que os pacientes com hiperfibrinogenemia pode ser bons candidatos para neoadjuvante e /ou quimioterapia adjuvante no câncer gástrico T2. Pacientes com câncer gástrico T3 /T4 serão candidatos, independentemente do nível de fibrinogênio plasma.
O fibrinogénio pode aumentar metástases através de vários mecanismos possíveis. Em primeiro lugar, a forma solúvel de f ibrinogénio poderia servir como ponte molecular entre as células tumorais e as células hospedeiras. O fibrinogénio é uma molécula dimérica com múltiplos integrina ou não integrina motivos de ligação, e as células malignas frequentemente expressam níveis elevados de receptores de f ibrinogénio, como α5β1, integrinas aVp3 ou de molécula de ICAM-1. Se fibrinogénio eram de se ligar a ICAM-1 nas células endoteliais, que pode promover a adesão estável de células de tumor ao endotélio dos órgãos alvo. Além disso, as células tumorais e as plaquetas podem formar grandes agregados por meio da ligação de fibrinogénio, porque os receptores de integrina em plaquetas αIIbβ3 tem uma elevada afinidade para o fibrinogénio. Estes agregados formar eficazmente microembolias em órgãos alvo, que podem proteger células tumorais do sistema imune inato [26, 27]. Um estudo realizado por Palumbo e colegas descobriram que o número de células tumorais localizadas no pulmão foi significativamente diminuída nos ratinhos deficientes de fibrinogénio após 4-24 horas após a inoculação do tumor, mas não em pontos de tempo anteriores. Isto sugere que o fibrinogénio é essencial para a aderência de células tumorais sustentada para o endotélio do órgão alvo [17].
Estudos recentes têm mostrado que a trombina pode também ser um importante modulador da metástase do cancro in vivo
. Durante a conversão de protrombina em trombina pelo protrombinase, o fragmento de protrombina 1 + 2 polipéptido (F1 + 2) é libertado. O nível de plasma F1 + 2 é, portanto, um marcador útil da geração de trombina. Um certo número de estudos demonstraram que o plasma F1 + 2 níveis são elevados em pacientes com tipos específicos de tumores malignos [4, 28, 29], mas não em outros tipos [30-32]. Rahr e colegas de trabalho relataram nenhuma diferença na F1 + 2 níveis plasmáticos entre pacientes com e sem câncer gástrico [32]. No presente estudo, o tempo de protrombina (PT) foi examinada em cada paciente e não houve associação significativa com a presença de cancro, metástase, estadiamento do tumor ou do nível de fibrinogénio do plasma foi encontrado (dados não mostrados). Além disso, Kerlin e colaboradores demonstraram recentemente que os níveis de fibrinogénio elevados em ratinhos transgénicos hiperfibrinogenemia com a actividade da trombina suprimida não alteram a incidência ou a extensão da formação de trombo [33]. Parece, portanto, pouco provável que altos níveis de fibrinogênio estão associados com a ativação da trombina sistêmica e consequente reforço da formação de fibrina no câncer gástrico.
Embora não haja provas suficientes para sugerir que os níveis de fibrinogênio elevados pode auxiliar no desenvolvimento de lesões metastáticas, não podemos ignorar o possibilidade de que esta elevação é simplesmente o resultado da massa tumoral espalhamento. O fibrinogénio, que é uma das principais proteínas de fase aguda produzida pelo fígado, é grandemente aumentada em resposta a infecção ou outras desordens inflamatórias. De facto, o nível de fibrinogénio de todos os pacientes com doenças inflamatórias agudas pré-operatório foi alta. proteínas inflamatórias, tais como IL-6 ou a PCR, são registadas como sendo mais elevada em doentes com cancro em comparação com os pacientes sem cancro. Em nosso estudo anterior, verificou-se que o nível de PCR não mostrou associação independente com metástase linfática embora nível de fibrinogênio plasma fez [16], sugerindo que hiperfibrinogenemia, diferente da PCR sérica elevada, pode não ser um subproduto simples da resposta inflamatória causada pela progressão do tumor, mas pode ter alguma relevância etiológico para a metástase do tumor e, portanto, relação com a evolução clínica em câncer gástrico. Neste estudo retrospectivo, bem como o nosso estudo anterior, no entanto, não foi possível mostrar a relação causal exata entre hiperfibrinogenemia e metástase do câncer.
Conclusão
Metástase é a marca inequívoca de câncer. A aquisição da capacidade metastática leva clinicamente doença incurável e evolução clínica resultingly pior para a maioria dos tipos de células cancerígenas. Nossos dados, juntamente com os resultados dos experimentos básicos em estudos anteriores, levanta a ideia de que hiperfibrinogenemia causalmente dá a hematogênica e progressão metastática linfática em pacientes com câncer gástrico avançado, e não é simplesmente o resultado da progressão do tumor. Ele também tem um valor de prognóstico no cancro gástrico T2, o que pode sugerir hiperfibrinogenemia tem o potencial para ser marcador de prognóstico em outro tipo de cancro com metástases peritoneais menos frequente. Examinadas rotineiramente nível de fibrinogênio plasma não é apenas o fator para avaliar o risco hemorrágico perioperatória, mas também um biomarcador útil para prever o possível metástases e pior prognóstico no câncer gástrico T2
abreviações
TAT:.
Fibrinopeptide A
FPA:
antígeno carcinoembrionário
CEA:
proteína C-reativa
CRP:
carcinoma do pulmão de Lewis
LLC:
fragmento de protrombina 1 + 2
F1 + 2:
PT tempo de protrombina
declarações
Agradecimentos
estudos foram apoiados por uma subvenção de um Grant-in-Aid para a Investigação científica do Ministério da Educação, Ciência, Esportes e Cultura de Japão e por uma concessão do Ministério da Saúde e Bem-Estar do Japão.
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O autor (s) declaram que não têm interesses conflitantes.

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