Фон
<р> В целом, прогноз рака желудка остается на низком уровне. Детальная характеристика молекулярных маркеров, которые регулируют желудочную патогенез рака является оправданным установить инновационные терапевтические возможности. HIF-1α избыточная экспрессия была связана с плохим прогнозом рака желудка. Тем не менее, хотя и исследовал в течение многих лет, прогностическая роль HIF-1 при раке желудка остается спорным. Таким образом, цель настоящего исследования состояла в том, чтобы проанализировать прогностические значения HIF-1, TGF-бета, VEGF и pERK1 /2 в больных раком желудка следующие гастрэктомии.
Выводы
<р> HIF-1α суперэкспрессия можно считать полезным независимым прогностическим биомаркером при раке желудка после резекции желудка, и коррелирует с одновременно плохое общее выживание и выживание без признаков заболевания у этих пациентов. выражение HIF-1α может быть использован для стратифицировать пациентов с повышенным риском неблагоприятного прогноза и является потенциально важной терапевтической мишенью в больных раком желудка
<р> Цитирование:. Chen L, Ши Y, J Юань, Хан Y, Цинь Р, У Q, и др. (2014) HIF-1 альфа Гиперэкспрессия Корреляты с плохим общей выживаемости и безрецидивной выживаемости у рака желудка пациентов после гастрэктомия. PLoS ONE 9 (3): e90678. DOI: 10.1371 /journal.pone.0090678
<р> Редактор: Ju-Seog Ли, Университет Техаса MD Anderson Cancer Center, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 15 августа 2013 года; Принято: 3 февраля 2014 года; Опубликовано: 10 марта 2014
<р> Copyright: © 2014 Чен и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование. Мы благодарен всем субъектам, которые участвовали в этом исследовании. Это исследование было поддержано доктором Фонда Народно-освободительной армии больницы общего профиля (10BCZ04). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> рак желудка (GC) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний в мире. Из-за отсутствия конкретных ранних симптомов или эффективных опухолевых биомаркеров, большинство пациентов с ГК не диагностируется, пока не продвинутой стадии. Хотя было большое улучшение в традиционных методов лечения, прогноз по-прежнему бедны, и от 30% до 50% пациентов показывают рецидив в течение 5 лет хирургии и адъювантной химиотерапии [1], [2]. Таким образом, крайне важно, чтобы идентифицировать специфические маркеры и разработать новые терапевтические стратегии для продвинутых и рецидива рака желудка.
<Р> Ангиогенез является важным фактором, определяющим прогрессии опухоли. рецидивы Местно опухоль и дистальной метастазы являются зависимыми от неоваскуляризации, которая регулируется с помощью факторов ангиогенеза. Некоторые из этих факторов, как было установлено, играет важную роль в регуляции ангиогенеза опухоли, и вверх регулируется одновременно с быстрым ростом и ранним метастазированием [3]. Возможно, наиболее хорошо охарактеризованных маркеры являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), индуцируемого гипоксией фактор-1 альфа (HIF-1α), внеклеточной регулируемой киназы (ERK) и трансформации роста factor-бета (TGF-β) [4].
<р> гипоксия и кислородные радикалы совместно оперативно содействовать ангиогенез опухоли [5] и вызывают активацию HIF-1, который, в свою очередь, стимулирует экспрессию VEGF [6], [7]. TGF-β также является основным фактором, ответственным за повышенной секреции VEGF. ЭРК является нижестоящим эффектором сигнального пути VEGF, который регулируется через ангиогенеза. Очевидно, что эти маркеры переплетены в качестве молекулярных компонентов ангиогенеза. Мы предположили, что эти пути могут быть ответственны за развитие опухоли и метастазирование в поздних стадиях рака желудка.
<Р> В этом исследовании корреляции TGF-бета, HIF-1, VEGF и pERK1 2 выражения /с клиникопатологическими параметрами и прогноза оценивали у пациентов с раком желудка. Кроме того, оценивали влияние этих маркеров на рецидива и отдаленных метастазов. Выводы из данного исследования будут способствовать прогнозирования риска рецидива и метастазирования рака желудка после резекции желудка, а также помочь вести индивидуальное лечение и развитие новых терапевтических целей.
Этика утверждение
<р> Подпись информированное согласие было получено от всех участников исследования и все клинические исследования были проведены в соответствии с принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. Протоколы исследований были одобрены Институциональным наблюдательным советом Китайской Народной освободительной армии Китая (НОАК) General Hospital. Все образцы были закуплены у банка тканей отдела патологии PLA General Hospital.
При отсутствии симптомов, физическое обследование проводили каждые 3-6 месяцев в течение 5 лет подряд. Последующие оценки состояла из физического осмотра, полный анализ крови, тест функции печени, легких, брюшной полости, малого таза и КТ. Дата первого рецидива и дата смерти были записаны, и выживаемость была рассчитана с момента операции до последнего наблюдения или смерти от любой причины. Безрецидивная выживаемость (БРВ) определяли как период между датой операции и диагностики рецидивов, полученных с помощью тестов. Общая выживаемость (OS) была определена как интервал в месяцах, измеренных между датой резекции и смерти по любой причине.
Для строительства ТМА, формалин фиксированной, парафином образцы, содержащие первичные опухоли и спаренный нормальную слизистую оболочку были извлечены из архивов департамента патологии нашей больницы. Типичные участки ткани были созданы с помощью микроскопического обзора H &Amp; E окрашивали слайды и сердечники диаметром 1,0 мм были выбиты из парафиновых блоков. были выстроены три ядра от первичного рака и одно ядро из нормальных тканей (по крайней мере, 2 см дистальнее опухоли). ТМА были созданы с использованием тканевого Microarrayer (ALPHELYS, MiniCore ткани Arrayer Центральный блок, Франция). Все образцы были исследованы по крайней мере, двух патологов, чтобы предотвратить смещение. Опухоль и нормальная морфология слизистой оболочки на массивах были подтверждены как имеющие высокую соответствии с этим всего заархивированном разделе.
Результаты
TGF-β, HIF-1α, VEGF и Перк 1/2 выражения в больных раком желудка Корреляция между клинико-патологическими факторами и экспрессии TGF-бета, HIF-1, VEGF и наблюдали с помощью теста хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера pERK1 /2. Подробные характеристики приведены в таблице 3 и таблице 4. TGF-, гиперэкспрессия чаще у пациентов с метастазами в брюшину полости (50,8% против 36,4% у пациентов без брюшины метастазировании полости, <ЕМ> Р Одномерный анализ Параметры с P Обсуждение на самом деле, целевое ингибирование HIF-1 было показано, ингибирует рост опухолей желудка у животных [20], [21]. Кроме того, прогностическая роль HIF-1 в желудочном опухоли были найдены во многих исследованиях. Тем не менее, хотя и исследовал в течение многих лет, прогностическая роль индуцированного гипоксией фактора 1 альфа (HIF-1) при раке желудка остается спорным. В мета-анализа, проведенного Zhang и соавт. [22], включая 12 испытаний (1555 пациентов) было сообщено о том, что HIF-1α экспрессия достоверно коррелирует с плохим общей выживаемости пациентов рака желудка (HR = 1,34, 95% ДИ: 1.13-1.58; P <бр> = 0,0009), но не с плохим заболеванием выживаемости без рака желудка пациентов (ОР = 1,67, 95% ДИ: 0.99-2.82; P
. <р> ТФР-β (рис. 1А и 1В) и СЭФР (рис. 1E и 1F) диспергируют зернами в цитоплазме опухолевых клеток, выраженное на различных уровнях (обозначенных интенсивности уровня развития цвета). Была высказана HIF-1α в ядрах опухолевых клеток (рис. 1C и 1D). pERK1 /2 наблюдалось как в цитоплазме опухолевых клеток и ядер (рис. 1G и 1H). Среди общего количества 446 желудочных образцов рака, TGF-β избыточная экспрессия была обнаружена в 181 (40,6%), HIF-1α избыточной экспрессии в 217 (48,7%), VEGF повышенная экспрессия в 194 (43,5%), и Perk избыточная экспрессия в 149 (34,3% ).
<р> Использование ранга тест Спирмена, корреляции между выражениями TGF-бета, HIF-1, VEGF и pERK1 /2 были изучены. Существует значительная корреляция между гиперэкспрессией любых двух из этих четырех белков ( P
&л; 0,05).
Корреляция между TGF-бета, HIF-1, VEGF и pERK1 2 выражений и /факторы клинико-патологические
= 0,005, χ 2 = 7,895). HIF-1α гиперэкспрессия чаще у больных с метастазами в печени (71,6% против 43,0% у пациентов без метастазов в печени, P
= 0,000, χ 2 = 23,086) и был более частым у пациентов с брюшины полость метастаз (62,3% против 43,0% у пациентов без брюшины метастазирования полости, P
= 0,000, χ 2 = 13,691).
<р> Использование метод Каплана-Мейера и тест лог-ранга, корреляции между клинико-патологическими факторами и исходы пациентов были оценены. Из 446 пациентов, 295 (66,1%) развился рецидив и /или метастаз, и 263 (59,0%) умерли до последующей даты окончания (август 1, 2011). Медиана БРВ составила 28,1 месяцев, и медиана ОВ 40,2 месяцев. 3-летний и 5-летняя общая выживаемость составила 52% и 39%, соответственно.
<Р> общепризнанную прогностические факторы типа Бормана, размер опухоли, опухоли гистологии, Lauren типа, дифференцировки опухоли, инвазии сосудов, периневральная вторжения, Т категории, N категория, TNM стадии и адъювантной химиотерапии были связаны с ДФС и ОС при раке желудка после резекции желудка. Метастазами в печени и брюшины метастаз полости были связаны с ОС при раке желудка после резекции желудка. Пациенты, отображающие слабые TGF-β выражение было больше, чем у ДФС отображения избыточной экспрессии TGF-бета, с P
значение, близкое к 0,05. Тем не менее, не было обнаружено никакой разницы в ОС (DFS: 36,4 м против 26,1 м, P
= 0,053, χ 2 = 3,759, Tab 1, Фиг.2А; ОС:. 45,3 м против 36,6 м, P
= 0,139, χ 2 = 2,187, Tab 1, рис. 3А). Пациенты с HIF-1 слабого выражения имели больше времени выживания, чем те, с HIF-1 избыточная экспрессия (ДФС: NA VS. 16.8 м, P
= 0,000, χ 2 = 74,937, Tab . 1, рис 2B; ОС: NA VS. 25,5 м, P
= 0,000, χ 2 = 90,594, Tab 1, рис 3B).. Пациенты с Перк слабой экспрессии имели более длинную операционную систему, чем у пациентов с сверхэкспрессии Перк (ДФС: 37,7 м против 19,8 м, P
= 0,107, χ 2 = 2,595, Tab 1, рис . 2D; ОС: 49,1 м против 27,8 м, P
= 0,018, χ 2 = 5,594, Tab 1, рис 3D).. Однако экспрессия VEGF не коррелировала с DFS и ОС ( P &
Гт.. 0,1, 1, Tab фиг.2С, фиг.3С).
многофакторный анализ
-значения из ≤0.1 в однофакторного анализа были включены в многомерном анализе с использованием пропорциональных рисков Кокса. Результаты приведены в таблице 5. Результаты модели пропорциональных рисков Кокса с помощью обратной пошаговый метод показал, что HIF-1α гиперэкспрессия был независимым прогностическим фактором в прогнозировании ДФС и ОС. Пациенты с HIF-1 сверхэкспрессии имели меньшую выживаемость и более высокий риск рецидива и смерти, чем у пациентов с HIF-1α слабое выражение (DFS: HR 2.766, 95% ДИ 2.136-2.583, P = 0,000; OS: HR 3,529, 95% CI 2.663-4.667, P = 0,000, таблица 5).
<р> метастазы остается одной из основных причин неэффективности лечения для пациентов с раком, и ангиогенез для метастазирование происходит. В 1970-е годы, Фолкман обнаружили, что рост опухоли и метастазирование, зависят от ангиогенеза, когда размер опухоли превышает 2-3 мм [7]. Факторы, которые могут быть использованы для прогнозирования метастатического потенциала рака активно искали в течение нескольких десятилетий. Наиболее важный вывод из данного исследования является то, что TGF-β, HIF-1α, VEGF и Перк, все проангиогенные и ангиогенные факторы найдены в солидных опухолей и до регулируемых злокачественности, связаны с плохим прогнозом с прогрессирования заболевания [11] - [ ,,,0],. 12], [4]
<р> гипоксия является одним из наиболее важных факторов окружающей среды, которые вызывают метастазирования рака [13] - [17]. Каждый шаг метастатического процесса, от первоначального эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) до конечной organotropic колонизации, потенциально может регулироваться гипоксией, что указывает на главный регулятор роль гипоксии и HIFs в метастазировании. Кроме того, модуляция раковых стволовых клеток к самообновлению путем HIFs также может внести свой вклад в гипоксией регулируется программой метастазирования [15]. HIF-1α регулирует оба фактора транскрипции и модификаторы хроматина, чтобы вызвать метастазирование в EMT-зависимой или -независимый способом. Кроме того, различные цели, регулируемые HIF-1, которые опосредуют другие биологические эффекты, такие как обмен веществ также может способствовать метастазированию [16]. выражение HIF-1α коррелирует с плохим прогностическим клиникопатологическими характеристиками и выживания в различных раковых заболеваний [18]. При анализе аденокарциномой поджелудочной железы, Вэй и др
обнаружили, что гипоксия значительно способствует пролиферации и миграции клеток, что приводит к метастаз и в пробирке
и В естественных условиях
[17] , Ван и др
исследовали возможную роль HIF-1 и HIF-2Л в процессе инвазии и метастазирования рака желудка при гипоксии, с вовлечением пути JNK сигнала. Их результаты показали, что HIF-1α и HIF-2α были более высокой степени экспрессируется в метастатических раков желудка по сравнению с неметастатической карцином [19], указывая, что HIF-1α, вероятно, является основным фактором, определяющим инвазии и метастазированию в нескольких типах опухолей.
= 0,06). Это также точка, где новизна нашей текущей рукописи становится очевидной. Из 12 исследований, которые легли в основу вышеупомянутого мета-анализа, наибольший размер выборки составил 216 [22]. Размер выборки в нашем исследовании было 446 пациентов. Таким образом, данное исследование является крупнейшим размер выборки, в котором оценивали соотношение HIF-1 и прогноза рака желудка. Наш однофакторный анализ показал, что у пациентов с HIF-1 сверхэкспрессии имели и более короткую выживаемость без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости (OS), чем у пациентов со слабой экспрессией. Важно отметить, что HIF-1α избыточная экспрессия также является перспективным прогностическим маркером для бедных выживания многомерным. Это резко контрастирует с заключением вышеупомянутого мета-анализа [22], где он не был связан с ДПП. Следовательно, наше исследование показывает, в первый раз, что HIF-1α избыточная экспрессия коррелирует не только ОС, но и ДФС, в больных раком желудка. Благодаря рациональной экстраполяции такой вывод вступает в уравнение, когда новые терапевтические средства, направленные на HIF-1, будет оцениваться.
<Р> В настоящем исследовании, повышенная избыточная экспрессия HIF-1 наблюдалась у больных с ГЦ брюшины метастазирования полости. Эти результаты согласуются с предыдущими основных научных исследований. Использование В естественных условиях
метастатических моделей, Miyake и др
предложен возможный механизм, в котором перитонеальный распространение рака желудка развивается через сосудистую сеть, в результате чего HIF-1α активирует ангиогенез опухоли [23]. Мацуо и др
показали, что HIF-1α выражение было в значительной степени связано с высокой частотой печеночной метастазов в поджелудочной протоковой аденокарциномы [24]. Шимомура и др
проанализировали пациентов, которым была выполнена резекция лечебную и обнаружили, что избыточная экспрессия HIF-1 был независимым фактором риска колоректального метастазов в печени [25]. В работе, представленной здесь, наблюдалась увеличилась избыточная экспрессия HIF-1 в дс больных с метастазами в печени, в результате в соответствии с вышеизложенным исследования, показывающие тесную связь между HIF-1 и метастазов в печени.
<Р> Многие исследования указывают на то, что TGF -β сигнализации может выступать в качестве либо промотора опухоли или опухолевый супрессор. Некоторые исследователи изучали роль TGF- 1 в раке легкого, находя у пациентов, что TGF-β предсказанных плохой отдаленное выживание Безметастатическая (DMFs) и плохое метастаз головного мозга после поправки на другие факторы. Они также нашли в культуре, трансфекцию с TGF-бета стимулированной миграции и инвазии клеток рака легких, предполагая, что TGF-β могут быть вовлечены в увеличен метастатический потенциал [26], [27], [14]. Кроме того, раковые клетки сверхэкспресирующим активный TGF-β увеличилась метастатической способности, и нацеливание TGF-сигнализации предотвратить метастазирование в некоторых видов рака, таких как рак молочной железы и предстательной железы [28] - [30]. Другие предположили, что TGF-β уровни белка может самостоятельно предсказать выживаемость у пациентов с аденокарциномой легкого [27], [31]. В этих исследованиях, TGF-β выражение в первичных тканей рака легких была выше у пациентов с метастазами в легких, чем у пациентов без таких метастазов. Дополнительная работа исследовал различия в TGF-β уровней и их связь с колоректальным раком (CRC) прогрессии, находя, что TGF-β уровни в этом контексте являются надежным прогностическим фактором рецидива заболевания [32], [33]. При раке желудка, Комерси и др
обнаружили, что секретируется TGF-β1 может косвенно способствовать прогрессии опухоли [34]. Октавиан и др
показали, что TGF-β1-опосредованной перекрестные помехи между раковыми клетками желудка и стромальных элементов под влиянием клеток поверхность- и околоклеточный матрица-разрушающую потенциал в пробирке
[35]. Fu и др
сообщил, что TGF-значительно способствовали инвазию и метастазирование желудочных линий раковых клеток SGC7901 и BGC823 за счет увеличения fascin1 экспрессии через ERK и JNK сигнальных путей [36]. Кроме того, Ма и др
пришли к выводу, что секреция TGF-бета обоими опухолевых и стромальных клеток может играть важную роль в развитии и поддержании микросреды опухоли [37]. Исследователи также изучили ткани человека с ранним раком желудка (РГВ) и раком желудка (АРУ). Положительное окрашивание на внутриклеточном формы TGF-бета была обнаружена в 59,1% от EGC, и 66,7% образцов АРУ. В отличие от этого, не было никакого различия в экспрессии TGF-бета по отношению к Helicobacter Pylori ( Hp
) инфекции, участие узла классификации или лимфы Лорен. Кроме того, клинические исследования показали положительную корреляцию экспрессии TGF-бета с метастазов в лимфатических узлах и плохим прогнозом при желудочной карциномы [38], [39]. По аналогии с этими результатами мы обнаружили в настоящем исследовании, что TGF-β гиперэкспрессия чаще у больных с брюшины метастазирования полости, чем у пациентов без такого метастазирования. Пациенты с TGF-бета оверэкспрессии имели меньшую безрецидивной продолжительность жизни, чем те, с TGF-бета слабой экспрессии в одномерном анализе, в то время как он был исключен из многофакторного анализа. Таким образом, наши данные показывают, что TGF-β может облегчить метастазирования рака, но не является независимым фактором.
<Р> Следует отметить, что одно ограничение данного исследования является то, что данные, используемые были ограничены и ретроспективный. Дальнейшие исследования будут иметь важное значение, чтобы лучше понять взаимосвязь между указанными маркерами и выживания.
Выводы
<р> Наша работа здесь предполагает, что избыточная экспрессия HIF-1 может быть важным показателем плохого прогноза при желудочных рак после резекции желудка. Хотя дальнейшая работа будет необходимо для подтверждения этих выводов в клинических условиях, HIF-1α суперэкспрессия хорошо коррелировали с метастазами в печени и брюшины метастазирования полости у больных с GC. Кроме того, дальнейшие исследования в области взаимосвязи между антиангиогенной терапии и метастазирования рака желудка могут быть предусмотрены дополнительные потенциальные цели наркотиков, в результате лечения, которые могут улучшить клинические преимущества антиангиогенного лечения.
У женщин больше шансов заболеть длительным COVID?
Электронная таблетка для обнаружения газов для диагностики желудочно-кишечных заболеваний
Ученые разрабатывают подход к вакцинации от воспаления кишечника
Инфликсимаб может снизить эффективность некоторых вакцин против COVID-19
Хорошие новости для людей, страдающих СРК, поскольку исследователи определяют «кишечный зуд».
Дети имеют иммунитет к SARS-CoV-2
COVID-19:как выглядит болезнь
Поскольку все больше информации о болезни COVID-19 собирается из первых рук, появляется более точная картина клинических особенностей. Как проявляется COVID-19 Итак, как это начинается? Государств
Ограниченное воспаление кишечника при COVID-19
Болезнь COVID-19 в первую очередь характеризуется лихорадкой, кашель, и респираторные симптомы. Тем не мение, теперь известно, что он влияет на многие другие органы, особенно кишечник. По факту, до 60
Микробиом кишечника связан с поведенческими проблемами у детей
У детей с поведенческими проблемами микробиом кишечника может иметь разный состав. родители играют важную роль в том, насколько выражены различия, кроме еды, которую они предоставляют, новое исследова