Исследование предлагает направление локализованного лечения причины болезни Крона.

Людей с болезнью Крона обычно лечат мощными противовоспалительными препаратами, которые действуют на все тело. не только в пищеварительном тракте, создание потенциала для непреднамеренных, и часто серьезно, побочные эффекты. Новое исследование из лаборатории Марка Сундруда, Кандидат наук, в Scripps Research, Флорида предполагает, что возможен более адресный подход к лечению.

Болезнь Крона развивается из хронического воспаления пищеварительного тракта, часто тонкий кишечник. Более полумиллиона человек в Соединенных Штатах живут с этим заболеванием, которые могут быть изнурительными и требуют повторных операций для удаления необратимо поврежденной ткани кишечника.

Запись в журнал Природа 7 апреля, Команда Сандруда обнаружила, что определенные иммунные клетки в тонком кишечнике развили молекулярный сенсорный механизм, чтобы защитить себя от токсических эффектов высоких концентраций желчных кислот там. Этим сенсорным механизмом можно управлять с помощью небольших молекул, похожих на лекарства, они находят, и лечение уменьшило воспаление тонкой кишки у мышей.

<цитата>

Кажется, что эти иммунные клетки, так называемые эффекторные Т-клетки, научились защищаться от желчных кислот. Эти Т-клетки используют целую сеть генов для безопасного взаимодействия с желчными кислотами в тонком кишечнике. Этот путь может давать сбой, по крайней мере, у некоторых людей с болезнью Крона ».

Марк Сундруд, Кандидат наук, Scripps Research, Флорида

Желчные кислоты вырабатываются в печени и выделяются во время еды, чтобы помочь пищеварению и всасыванию жиров и жирорастворимых витаминов. Они активно захватываются в конце тонкой кишки, в области, называемой подвздошной кишкой, где они проходят через слои ткани, содержащие плотную сеть иммунных клеток кишечника, и, в конечном итоге, повторно попадают в кровоток для возврата в печень.

Потому что это моющие средства, желчные кислоты могут вызывать токсичность и воспаление, если система выходит из равновесия. Весь процесс продолжается благодаря сложной системе сигнализации. Рецепторы в ядре как клеток печени, так и клеток кишечного барьера определяют присутствие желчной кислоты и приказывают печени прекратить производство желчной кислоты, если ее слишком много. или производить больше, если их недостаточно, чтобы переварить большой стейк на ужин, Например.

Учитывая, насколько потенциально опасны желчные кислоты для клеток, ученые задались вопросом, как иммунные клетки, которые живут в тонком кишечнике или посещают его, вообще переносят их присутствие. Команда Сандруда ранее сообщала, что ген под названием MDR1, также известен как ABCB1, активируется, когда важная часть иммунных клеток, циркулирующих в крови, называемые CD4 + Т-лимфоцитами, пробиваются в тонкий кишечник. Там, MDR1 действует на преходящие Т-клетки, подавляя токсичность желчных кислот и воспаление тонкой кишки.

В новом исследовании Команда Сандруда использует передовой подход к генетическому скринингу, чтобы выяснить, как Т-клетки воспринимают желчные кислоты в тонком кишечнике и реагируют на них, повышая активность MDR1.

"Основное открытие, что Т-клетки посвящают так много своего времени и энергии предотвращению стресса и воспаления, вызванного желчными кислотами, выдвигает на первый план совершенно новые концепции того, как мы думаем о болезни Крона и лечим ее, "Сандруд говорит." Это как будто мы копали не в том месте, чтобы найти сокровища, и эта работа дает нам новую карту, показывающую, где X отмечает точку ».

Т-клетки содержат в своем ядре рецепторную молекулу, известную как CAR, сокращенно от конститутивного рецептора андростана. Действуя в тонком кишечнике, CAR способствует экспрессии MDR1, а также играет роль в активации важного противовоспалительного гена, Ил-10, команда нашла.

"Когда мы лечили мышей небольшими молекулами, подобными лекарствам, которые активируют CAR, результатом была локальная детоксикация желчных кислот и уменьшение воспаления, "Сундруд говорит.

Сандруд говорит, что изучение терапевтического потенциала активации CAR потребует осторожности и творчества. потому что CAR также имеет решающее значение для расщепления и удаления других веществ в печени, в том числе многие лекарства.

"В конечном счете, терапия болезни Крона, которая вытекает из этой работы, может быть чем-то, что активирует CAR локально в Т-клетках тонкого кишечника, или что-то, что нацелено на другой ген, который аналогичным образом отвечает за обеспечение безопасной связи между Т-клетками тонкого кишечника и желчными кислотами, "Сундруд говорит.

Также интересно, Команда обнаружила, что система обратной связи между желчной кислотой и воспалением в толстой кишке работает несколько иначе, что связано с факторами микробиома кишечника. Хотя кишечная флора в большей степени влияла на развитие и функцию Т-клеток в толстой кишке, Это был ядерный рецептор CAR, который в большей степени влиял на воспаление в тонкой кишке.

Воспаление играет как положительную, так и отрицательную роль в организме. Это может повредить ткани, но он также подавляет рост рака и борется с инфекциями. Текущие противовоспалительные методы лечения системно закрывают его, по всему телу. Это может иметь потенциально серьезные последствия, например, снижение сопротивляемости инфекциям или ослабление тормоза рака. По возможности, предпочтительнее направлять лечение воспалительных заболеваний только на пораженные ткани. он говорит.

"Примерно 50 миллионов человек, живущих в США с каким-либо видом аутоиммунного или хронического воспалительного заболевания, лечатся одинаково, с медицинской точки зрения «Священным Граалем было бы придумать подходы с лекарственными средствами для лечения воспаления только в определенных тканях и оставить нетронутыми остальные иммунные клетки в вашем теле», - говорит Сандруд. и способен защищать от рака и микробных инфекций ».

• Уникальная грибковая среда в легких
• Исследование выявило новые мутации, которые делают рак устойчивым к терапии, направленной на KRAS.