Novoobjavené ciele liekov by mohli vydláždiť cestu terapeutikám rakoviny pažeráka

Blokovanie dvoch molekulárnych dráh, ktoré vysielajú signály do rakovinotvorných buniek, by mohlo odvrátiť adenokarcinóm pažeráka (EAC), najčastejšia malignita pažeráka v USA, podľa nového výskumu z Lekárskej fakulty Univerzity Case Western Reserve. Vedci identifikovali cesty pomocou pokročilých výpočtových a genetických analýz biopsií nádorov od pacientov s EAC. Zistili, že 80 percent nádorov má neobvykle aktívne gény súvisiace s dvoma špecifickými cestami, a že vystavenie buniek inhibítorom dráhy brzdilo rast nádoru EAC u myší.

Výsledky publikované v Gastroenterológia poukazujú na dve signálne dráhy (riadené proteínmi JNK a TGF-beta, v tomto poradí) ako príspevok k nádorom EAC. Dráhy predstavujú reakcie molekulárneho reťazca, ktoré boli v nádorových bunkách pacienta hyperaktívne, ale nie v biopsiách od pacientov s nerakovinovými ochoreniami pažeráka, vrátane Barrettovho pažeráka. Škodlivé účinky týchto dráh je možné obmedziť znížením aktivity JNK alebo TGF-beta. „Tieto zistenia naznačujú odôvodnenie testovania terapií zacielených na JNK/TGF-beta ako nového liečebného prístupu pri tejto čoraz častejšie sa vyskytujúcej a smrteľnej rakovine, “povedal hlavný autor Kishore Guda, DVM, PhD., docentka v Case Comprehensive Cancer Center.

Iba 20 percent pacientov s diagnostikovanou EAC prežilo päť rokov, podľa najnovších odhadov Národného onkologického ústavu. Pacienti bojujú s prehĺtaním, pretože nádory a rakovinové bunky zužujú jej pažerák. Niektoré vyžadujú v koncových štádiách ochorenia nazogastrické sondy. K obmedzeným dostupným liečebným postupom na zmenšenie nádorov patrí chirurgický zákrok, žiarenie, alebo chemoterapia, ale väčšina nádorov EAC je rezistentná.

„Cielené terapie prakticky neexistujú, „Povedal Guda.“ Pokroky v liečbe sú tiež spomalené, pretože nevieme presne, aké molekulárne signály vedú k patogenéze EAC. “

V novej štúdii Guda a kolegovia zhromaždili 397 vzoriek biopsie, aby našli spoločné mechanizmy, ktoré sú základom progresie nádoru EAC. Integrovali počítačové a genetické analýzy na identifikáciu signálnych dráh vysoko aktívnych v EAC. Porovnávali biopsie EAC s tými, ktoré boli získané od pacientov s chorobami, ktoré často predchádzajú EAC, ale u koho sa rakovina nerozvinula.

Po zistení, že cesty JNK a TGF-beta sú nadmerne aktívne iba v biopsiách EAC, potom inkubovali nádorové bunky EAC s terapeutickými malými molekulami určenými na blokovanie dráh. Vystavenie inhibítorom JNK alebo TGF-beta znížilo schopnosť buniek EAC proliferovať, migrovať, alebo tvoria nádory po transplantácii do myší. Niekoľko myší malo po ošetrení takmer úplnú regresiu rastu nádoru. Kombinácia liečby inhibítorom dráhy JNK a TGF-beta ďalej zabránila rastu rakovinových buniek, na pochopenie synergie medzi cestami počas progresie EAC je však potrebných viac štúdií.

Spoľahlivosť nádorových buniek EAC na dráhu TGF-beta bola neočakávaná vzhľadom na jej široko uznávanú úlohu ako supresora rakoviny, povedal Guda, spoluautor štúdie, Vinay Varadan, PhD., odborný asistent v Case Comprehensive Cancer Center. Rozdiel, Varadan povedal:potenciálne spočíva v rôznych úlohách TGF-beta v rôznych fázach vývoja EAC.

„V normálnych bunkách pažeráka, TGF-beta pôsobí ako strážca brány tým, že inhibuje nekontrolovaný rast buniek, „Varadan povedal.“ Ako sa EAC vyvíja, TGF-beta prechádza z rastového supresora na rastový promotor. To je na rozdiel od jeho funkcie pri iných rakovinách, ako napríklad pri rakovine hrubého čreva. “Varadan dodal, „Naša jedinečná aplikácia pokročilého matematického modelovania, ktorú sme vyvinuli, nám umožnila odhaliť tieto zložité mechanizmy, ktorý by inak zmeškal. “

Výsledky otvárajú novú cielenú terapeutickú cestu pre EAC, a položiť základ pre štúdie na ľuďoch. Povedal Guda, „Sme v procese začatia klinického skúšania na ľuďoch s použitím perorálneho inhibítora dráhy TGF-beta u pacientov s EAC. Nakoniec zistenia z tejto štúdie použijeme na usmernenie vývoja inhibítorov TGF-beta ako potenciálnej novej cielenej možnosti liečby pre pacientov s EAC. “

• Starnutie a diéta s vysokým obsahom tukov narúšajú črevné mikrobiómy a spôsobujú zápal pri srdcovom zlyhaní
• Vedci z Pennu vyliečili deväť pacientov s HCV po transplantácii srdca od infikovaných darcov