Tarmceller varnar kroppen för fara under parasitinvasion

För att effektivt bekämpa en infektion, kroppen måste först känna att den har invaderats, då måste den drabbade vävnaden skicka ut signaler till korallresurser för att bekämpa inkräktaren. Att veta mer om dessa tidiga stadier av patogenigenkänning och respons kan ge forskare avgörande ledtrådar när det gäller att förebygga infektioner eller behandla inflammatoriska sjukdomar som orsakas av överaktiv immunitet.

Det var meningen med en ny studie, ledd av forskare vid University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, undersöka infektion med parasiten Cryptosporidium. När laget letade efter de allra första "farosignalerna" som avges av en värd som är infekterad med parasiten, de spårade dem inte till en immuncell, som man kunde förvänta sig, men till epitelceller som täcker tarmarna, där Cryptosporidium startar butik under en infektion. Känd som enterocyter, dessa celler tar upp näringsämnen från tarmen, och här visades att de varnade kroppen för fara via molekylreceptorn NLRP6, som är en komponent i det som kallas inflammasomen.

Du kan tänka på inflammasomen som ett larmsystem i ett hus. Den har olika komponenter-som en kamera som tittar på dörren, och sensorer på fönstren-och när den väl utlöst förstärker den de första signalerna för att varna för fara och skicka ett samtal om hjälp. Celler har också dessa olika komponenter, och nu har vi kanske fått det tydligaste exemplet än på hur en viss receptor i tarmen fungerar som en sensor för en viktig tarminfektion. "

Boris Striepen, Professor, Institutionen för patobiologi vid Penn Vet

Boris Striepen är seniorförfattare på tidningen, som publiceras i tidningen Förfaranden från National Academy of Sciences.

Vanligtvis, Striepen säger, forskare har fokuserat på immunceller, som makrofager och dendritiska celler, som den första att upptäcka utländska inkräktare, men det nya fyndet understryker att celler som normalt inte betraktas som en del av immunsystemet-i detta fall tarmepitelceller-spelar nyckelroller i hur ett immunsvar startas.

"Det finns en växande mängd litteratur som verkligen uppskattar vad epitelceller gör för att hjälpa immunsystemet att känna av patogener, "säger Adam Sateriale, första författare på tidningen som var postdoc i Striepen's lab och nu leder sitt eget laboratorium vid Francis Crick Institute i London. "De verkar vara en första försvarslinje mot infektion."

Striepen's lab har ägnat stor uppmärksamhet åt Cryptosporidium, som är en ledande orsak till diarrésjukdomar som kan vara dödliga hos små barn i resursfattiga områden runt om i världen. Cryptosporidium är också ett hot mot människor i välutrustade miljöer, orsakar hälften av alla vattenburna sjukdomsutbrott i USA. Inom veterinärmedicin, det är känt för att infektera kalvar, hämmar deras tillväxt. Dessa infektioner har ingen effektiv behandling och inget vaccin.

I det pågående arbetet, Striepen, Sateriale och kollegor utnyttjade en naturligt förekommande art av mus Cryptosporidium som de nyligen upptäckte efterliknar mänsklig infektion i många avseenden. Medan forskarna visste att T -celler hjälper till att kontrollera parasiten i senare stadier av infektion, de började leta efter ledtrådar om vad som händer först.

En viktig ledtråd är den olyckliga kopplingen mellan undernäring och Cryptosporidium -infektion. Tidig infektion med Cryptosporidium och tarminflammationen som följer med det predisponerar barn för undernäring och hämmad tillväxt; på samma gång, barn som är undernärda är mer mottagliga för infektion. Detta kan leda till en nedåtgående spiral, sätter barn i större risk för dödliga infektioner. Mekanismerna bakom detta fenomen är inte väl förstådda.

"Det fick oss att tänka att kanske några av de riskavkännande mekanismerna som kan driva inflammation i tarmen också spelar en roll i det större sammanhanget av denna infektion, "tillägger Striepen.

Tillsammans inspirerade dessa kopplingar forskargruppen att titta närmare på inflammasomen och dess inverkan på infektionsförloppet i sin musmodell. De gjorde det genom att ta bort en nyckelkomponent i inflammasomet, ett enzym som kallas caspas-1. "Det visar sig att djur som saknas detta hade mycket högre infektionsnivåer, "Sateriale säger.

Ytterligare arbete visade att möss som saknade caspase-1 bara i tarmepitelceller drabbades av infektioner lika höga som de som saknade det helt, demonstration av epitelcellens avgörande roll.

I överensstämmelse med denna idé, Penn Vet-ledda teamet visade att, av en mängd olika kandidatreceptorer, bara förlust av NLRP6 -receptorn leder till misslyckande med att kontrollera infektionen. NLRP6 är en receptor begränsad till epitelbarriärer som tidigare var kopplade till att känna och underhålla tarmmikrobiomet, bakterier som naturligt koloniserar tarmen. Dock, experiment visade att möss aldrig utsattes för bakterier, och saknade därmed ett mikrobiom, aktiverade också deras inflammasom vid infektion med Cryptosporidium-ett tecken på att denna aspekt av farasignalering sker som ett direkt svar på parasitinfektion och oberoende av tarmbakteriesamhället.

För att spåra hur utlösning av tarminflammasomen ledde till ett effektivt svar, forskarna tittade på några av signalmolekylerna, eller cytokiner, typiskt förknippad med inflammasomaktivering. De fann att infektion leder till frisättning av IL-18, med de djur som saknar detta cytokin eller förmågan att släppa det visar allvarligare infektion.

"Och när du lägger tillbaka IL-18, du kan rädda dessa möss, "Sateriale säger, nästan vända effekterna av infektion.

Striepen, Sateriale, och kollegor tror att det finns mycket mer arbete att göra för att hitta ett vaccin mot Cryptosporidium. Men de säger att deras fynd hjälper till att belysa viktiga aspekter av samspelet mellan parasiten, immunsystemet, och det inflammatoriska svaret, relationer som kan informera dessa translationella mål.

Går vidare, de ser till de senare stadierna av Cryptosporidium -infektion för att se hur värden framgångsrikt tampar ner det. "Nu när vi förstår hur infektion upptäcks, vi skulle vilja förstå de mekanismer genom vilka det styrs, "Sateriale säger." När systemet känner av en parasit, vad görs för att begränsa deras tillväxt och döda dem? "

• Forskare designar experimentellt tarm-hjärnsystem i en laboratorieskål
• Studie identifierar effekterna av undernäring på patientens överlevnad efter hjärtoperation