Črevné bunky upozorňujú telo na nebezpečenstvo počas invázie parazitov

Na účinný boj proti infekcii telo musí najskôr cítiť, že bolo napadnuté, potom postihnuté tkanivo musí vyslať signály do zdrojov ohrady na boj s votrelcom. Vedieť viac o týchto počiatočných štádiách rozpoznávania a reakcie patogénov môže vedcom poskytnúť zásadné vodítka, pokiaľ ide o prevenciu infekcií alebo liečbu zápalových ochorení vyplývajúcich z hyperaktívnej imunity.

To bol zámer novej štúdie, pod vedením vedcov z University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine, skúmanie infekcie parazitom Cryptosporidium. Keď tím hľadal úplne prvé signály „nebezpečenstva“ vysielané hostiteľom infikovaným parazitom, vystopovali ich, aby sa nedostali do imunitnej bunky, ako sa dalo čakať, ale do epiteliálnych buniek lemujúcich črevá, kde si Cryptosporidium založí obchod počas infekcie. Známe ako enterocyty, tieto bunky prijímajú živiny z čreva, a tu sa ukázalo, že upozorňujú telo na nebezpečenstvo prostredníctvom molekulárneho receptora NLRP6, ktorá je súčasťou toho, čo je známe ako zápal.

O inflammasome môžete uvažovať ako o poplašnom systéme v dome. Má rôzne komponenty-ako kamera, ktorá sleduje dvere, a senzory na oknách-a po spustení zosilňuje tieto prvé signály, aby varoval pred nebezpečenstvom a zavolal pomoc. Bunky majú aj tieto rôzne zložky, a teraz sme poskytli zatiaľ asi najjasnejší príklad toho, ako konkrétny receptor v čreve funguje ako senzor dôležitej črevnej infekcie. “

Boris Striepen, Profesor, Katedra patobiológie na Penn Vet

Boris Striepen je hlavným autorom príspevku, ktorý publikuje v časopise Zborník Národnej akadémie vied.

Typicky, Striepen hovorí, vedci sa zamerali na imunitné bunky, ako makrofágy a dendritické bunky, ako prví odhalili zahraničných útočníkov, ale toto nové zistenie podčiarkuje, že bunky, ktoré sa bežne nepovažujú za súčasť imunitného systému-v tomto prípade črevné epiteliálne bunky-zohrávajú kľúčovú úlohu v tom, ako sa spustí imunitná odpoveď.

„Rastie množstvo literatúry, ktorá skutočne oceňuje, čo epiteliálne bunky robia, aby imunitnému systému pomohli rozpoznať patogény, “hovorí Adam Sateriale, prvý autor na papieri, ktorý bol postdoktorom v Striepenovom laboratóriu a teraz vedie svoje vlastné laboratórium na Francis Crick Institute v Londýne. "Zdá sa, že sú prvou obrannou líniou proti infekcii."

Striepenovo laboratórium venovalo značnú pozornosť Cryptosporidiu, ktorá je hlavnou príčinou hnačkových chorôb, ktoré môžu byť smrteľné u malých detí v oblastiach chudobných na zdroje na celom svete. Kryptosporídium je hrozbou aj pre ľudí v dobre zásobených prostrediach, čo spôsobuje polovicu všetkých ohnísk chorôb prenášaných vodou v USA. Vo veterinárnej medicíne, je známy tým, že infikuje teľatá, zastavenie ich rastu. Tieto infekcie nemajú účinnú liečbu ani očkovaciu látku.

V súčasnej práci Striepen, Sateriale a kolegovia využili výhody prirodzene sa vyskytujúceho druhu myšieho kryptosporídia, o ktorom nedávno zistili, že v mnohých ohľadoch napodobňuje ľudskú infekciu. Aj keď vedci vedeli, že T bunky pomáhajú kontrolovať parazita v neskorších štádiách infekcie, začali hľadať stopy, čo sa stane ako prvé.

Jednou z dôležitých indícií je nešťastné prepojenie medzi podvýživou a infekciou Cryptosporidium. Včasná infekcia kryptosporídiom a zápal čriev, ktorý s ním súvisí, predisponuje deti k podvýžive a spomalenému rastu; v rovnakom čase, deti s podvýživou sú náchylnejšie na infekciu. To môže viesť k zostupnej špirále, vystavenie detí vyššiemu riziku smrteľných infekcií. Mechanizmy tohto javu nie sú dostatočne objasnené.

„To nás priviedlo k názoru, že možno niektoré z mechanizmov snímania nebezpečenstva, ktoré môžu vyvolať zápal v čreve, tiež zohrávajú úlohu vo väčšom kontexte tejto infekcie, “dodáva Striepen.

Tieto prepojenia spoločne inšpirovali výskumný tím, aby sa podrobnejšie zamerali na zápalový proces a jeho vplyv na priebeh infekcie v ich myšom modeli. Urobili to tak, že odstránili kľúčovú súčasť zápalu, enzým nazývaný kaspáza-1. „Ukazuje sa, že zvieratá, ktoré tomu chýbajú, mali oveľa vyššiu úroveň infekcie, “Hovorí Sateriale.

Ďalšia práca ukázala, že myši bez kaspázy-1 len v črevných epiteliálnych bunkách trpeli infekciami tak vysokými, ako tie, ktorým chýba úplne. demonštrácia kľúčovej úlohy epiteliálnej bunky.

V súlade s touto myšlienkou, tím vedený Penn Vet ukázal, že z rôznych kandidátnych receptorov, iba strata receptora NLRP6 viedla k zlyhaniu kontroly infekcie. NLRP6 je receptor obmedzený na epiteliálne bariéry, ktoré boli predtým spojené so snímaním a udržiavaním črevného mikrobiómu, baktérie, ktoré prirodzene kolonizujú črevo. Avšak, experimenty odhalili, že myši nikdy neboli vystavené baktériám, a preto mu chýbal mikrobióm, tiež aktivovali svoj zápal po infekcii Cryptosporidium-znamenie, že tento aspekt signalizácie nebezpečenstva sa vyskytuje v priamej reakcii na infekciu parazitmi a je nezávislý na črevnej bakteriálnej komunite.

Aby sme zistili, ako spustenie črevného zápalu viedlo k efektívnej reakcii, vedci sa pozreli na niektoré signálne molekuly, alebo cytokíny, typicky spojené s aktiváciou zápalu. Zistili, že infekcia vedie k uvoľneniu IL-18, so zvieratami, ktorým chýba tento cytokín alebo schopnosť ho uvoľniť, vykazujúce závažnejšiu infekciu.

"A keď pridáte späť IL-18, môžete zachrániť tieto myši, „Sateriale hovorí, takmer zvrátiť účinky infekcie.

Striepen, Sateriale, a kolegovia sa domnievajú, že na nájdení vakcíny proti Cryptosporidiu je potrebné vykonať ešte veľa práce. Hovorí sa však, že ich zistenia pomáhajú objasniť dôležité aspekty súhry medzi parazitom, imunitný systém, a zápalová reakcia, vzťahy, ktoré môžu informovať o týchto translačných cieľoch.

Hýbať sa vpred, pozerajú sa do neskorších štádií infekcie Cryptosporidium, aby zistili, ako ju hostiteľ úspešne skrotí. „Teraz, keď chápeme, ako sa zisťuje infekcia, chceli by sme porozumieť mechanizmom, ktorými je ovládaná, „Hovorí Sateriale.“ Potom, čo systém zaregistruje parazita, čo sa robí, aby sa obmedzil ich rast a zabilo sa? “

• Vedci navrhujú experimentálny systém čreva a mozgu v laboratórnej miske
• Štúdia identifikuje účinky podvýživy na prežitie pacientov po srdcových operáciách