Forskere belyser infektionsprocessen af ​​bakteriepatogen Clostridium difficile

Forskere fra VIB-UGent Center for Inflammation Research identificerede de mekanismer, hvormed bakteriepatogenet Clostridium difficile dræber intestinale epitelceller (IEC'er), ødelægger dermed den beskyttende slimhindebarriere i tarmkanalen. Forskerne demonstrerer den fysiologiske relevans af denne proces under infektion og har offentliggjort deres resultater i Nature Communications.

Det bakterielle Gram-positive patogen C. difficile er en alvorlig sundhedsrelateret infektion, der kan forårsage pseudomembranøs colitis hos patienter efter antibiotikabehandling, og den største bidragyder til gastroenteritis-associerede dødsfald i USA og Europa. Bakterien producerer to udskillede toksiner, der inducerer en cytotoksisk reaktion i tarmepitelceller (IEC'er), der danner tarmkanalens beskyttende slimhindebarriere. Imidlertid, de underliggende mekanismer for denne vært-patogen-interaktion var uklare, og det var ukendt, om denne cytotoksiske reaktion spillede en beskyttende eller skadelig rolle for værten.

VIB-UGent-forskerne har brugt en kombination af state-of-the-art mini-tarmsystemer, der blev dyrket ex vivo fra isolerede tarmepitelstamceller. De kombinerede resultaterne af undersøgelser i disse ex vivo -dyrkede organoide systemer inden for vivo -infektionsundersøgelser i transgene mus, hvor vigtige værtsgener specifikt blev slettet i tarmens epitelag, mens ekspression i andre væv blev intakt. Dette tillod dem at dissekere mekanismerne bag de molekylære interaktioner af C. difficile med værtens tarmbarriere og for at fastslå, hvordan denne proces bidrager til patogenese.
Det vidste man C. difficile eksotoksiner fremkalder en inflammatorisk type celledød, der kaldes pyroptose i immunceller via aktivering af Pyrin inflammasomet. Imidlertid, C. difficile primært målrettet IEC'er under infektion, men hvordan denne celletype bliver dræbt af C. difficile toksiner har været uklare. Første forfatter Dr. Pedro Saavedra (VIB-UGent) forklarer:“Ved systematisk at slette centrale gener, der er involveret i celledødsprocesser i IEC’er, vores arbejde tydeliggør, at - i modsætning til i myeloide celler, der gennemgår pyroptose - C. difficile eksotoksiner fremkalder apoptose i IEC'er. Efter denne basale observation, vi stod tilbage med to hovedspørgsmål:hvordan medierede de samme toksiner forskellige celledødstilstande i en celletypeafhængig kontekst, og hvad er den fysiologiske effekt af IEC apoptose under infektion? ”. Efterfølger disse spørgsmål, forskerne opdagede, at Pyrin, en vigtig immunføler, der udløser hurtig induktion af pyroptose i myeloide celler C. difficile infektion, udtrykkes ikke i IEC'er og prioriterer derfor den langsommere apoptose -proces som standard celledødsrespons i IEC.

“For at besvare spørgsmålet om, hvor relevant apoptose er under infektion, vores samarbejde med gruppen af ​​Peter Peter Vandenabeele (VIB-UGent), som genererede mus med mangel på apoptose specifikt i IEC'er, var afgørende ”, siger Dr. Saavedra. ”In vivo -infektionsundersøgelser afslørede, at IEC -apoptose beskytter værten mod C. difficile infektion. Dette resultat var i første omgang meget overraskende for os, som vi forventede, at forhindring af celledød ville beskytte værten mod det skadelige resultat af tarmepitelskader. Selvom vores resultater utvetydigt viste, at tarmepitelet undergår apoptose som en defensiv reaktion på C. difficile infektion eller eksponering for eksotoksiner, der er stadig store spørgsmål åbne. Ved at tackle og forstå disse grundlæggende processer, teamet håber at bane vejen for udviklingen af ​​terapeutiske strategier, der stort set retter sig mod gastrointestinale patogener som f.eks C. difficile ved at forbedre værtens defensive reaktioner. ”

• Forskeren beviser mikrobiomets rolle i fedme
• Levende probiotika kan ændre eksisterende tarmflora og ændre immunrespons