PLOS ONE: rôle potentiel des microARN-21 dans le diagnostic du cancer gastrique: A Meta-Analysis

Résumé

Introduction

évidences cumulables indiquent que microARN-21 (miR-21) une forte concentration importante dans le plasma du cancer gastrique (GC) des patients par rapport aux individus normaux, ce qui suggère qu'il pourrait être un biomarqueur de diagnostic nouvelles utiles pour le cancer gastrique. Par conséquent, nous avons cherché à évaluer la valeur diagnostique potentielle de miR-21 pour le cancer gastrique dans cette étude.

Méthodes

Base de données de la littérature, y compris PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of Science, Ovid , SciVerse, science direct, Scopus, BioMed Central, prévisualisations Biosis, chinois biomédicale Littérature Base de données (CBM), chinois infrastructure du savoir national (CNKI), la technologie de Chongqing (VIP), et Wan DATA Fang ont été recherchées pour les publications concernant la valeur diagnostique de miR-21 pour GC sans restriction de langue. La qualité de chaque étude a été marqué avec l'évaluation de la qualité des études de précision de diagnostic (QUADAS). Ensuite, les données ont été récupérées à partir des résultats d'articles qualifiés et sous réserve de la méta-analyse. Récepteur d'exploitation des courbes caractéristiques (ROC) ont été utilisés pour vérifier la performance globale du test. Preuve de l'hétérogénéité a été évaluée en utilisant le chi carré et I
^{Test 2}

Résultats

Cinq études avec un total de 251 patients du GC et 184 individus témoins étaient. inclus dans cette méta-analyse. Toutes les études incluses sont de haute qualité (QUADAS score de 13 $). Les estimations sommaires ont révélé que la sensibilité groupée est de 66,5% (intervalle de confiance à 95% (IC): 55,0% -76,3%) et la spécificité est de 83,1% (IC à 95%: 69,4% -91,5%). En outre, l'aire sous la courbe ROC de synthèse (AUC) est de 0,80.

Conclusion

Les données actuelles suggèrent que miR-21 a une valeur diagnostique potentielle avec une sensibilité modérée et une spécificité pour GC. Plus d'études prospectives sur la valeur diagnostique de miR-21 pour GC sont nécessaires à l'avenir

Citation:. Zeng Z, Wang J, Zhao L, Hu P, Zhang H, Tang X, et al. (2013) Le rôle potentiel des microARN-21 dans le diagnostic du cancer gastrique: une méta-analyse. PLoS ONE 8 (9): e73278. doi: 10.1371 /journal.pone.0073278

Editeur: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Faculté de médecine, Chili

Reçu 3 Avril 2013; Accepté le 18 Juillet 2013; Publié: 4 Septembre 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Zeng et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Pas de courant sources de financement externes pour cette étude

intérêts concurrents:.. les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflit d'intérêts

le cancer gastrique introduction est la quatrième plus fréquente tumeur maligne dans la monde, et il est aussi la troisième principale cause de décès par cancer chez les hommes et la cinquième principale cause chez les femmes [1]. En outre, moins de 25% des cas de GC sont diagnostiqués à un stade précoce, et le taux de survie à 5 ans est seulement 26% aux États-Unis, 20% -25% dans l'Europe et la Chine [1] - [3]. Toutefois, le taux de survie pour GC peut augmenter à plus than63% [1]. Étant donné que le pronostic de GC est étroitement liée à la mesure où la précocité de la maladie est diagnostiquée et soumis à un traitement approprié, les méthodes de diagnostic efficaces et une stratégie thérapeutique efficace sont nécessaires de toute urgence dans la clinique GC processus de soins médicaux. Actuellement, une grande partie des efforts se concentre sur l'identification des biomarqueurs sériques pour GC [4]. Toutefois, sur la base des données actuelles, il y a peu de biomarqueurs fiables pour le diagnostic de la GC. Certains marqueurs rapportés (par exemple, pepsinogènes I et II, la gastrine-17, l'interleukine-8, des anticorps contre Helicobacter pylori, CagA et les cellules pariétales, et la ghréline) ont tendance à être associée à atrophique ou dans des conditions inflammatoires de la muqueuse gastrique, et manquent de sensibilité suffisante et une spécificité pour le diagnostic précis de GC.

Les microARN sont une grande famille de régulateurs post-transcriptionnel de l'expression des gènes qui sont environ 21~24 nucléotides de long et sont abondants chez les animaux, les plantes et même les virus [5], [ ,,,0],6]. Ils jouent un rôle important dans la régulation des gènes cibles en se liant à leur 3'UTR provoquant le ciblage et la déstabilisation désadénylation, ainsi que l'inhibition de la traduction [7], [8]. Plusieurs études ont montré que les micro-ARN sont impliqués dans la tumorigenèse et la progression du cancer et de manière stable peuvent être détectés dans le sérum ou le plasma [9] - [11]. Il existe des preuves montrant que certains microARN circulants proviennent de tissus cancéreux, et peuvent être mesurés quantitativement avec la méthodologie établie à partir de sérum ou échantillon de plasma [12] - [14]. Par rapport à un individu normal, se distingue motif d'expression de microARN est observée chez les patients atteints de GC. Par conséquent, les microARN montrent progressivement leurs avantages dans le diagnostic et le pronostic du GC [15] - [18]

microARN-21 (miR-21) est l'un des oncomiRNAs plus fréquemment étudiés.. Il a été prouvé que la phosphatase et de la tensine homologue est la cible directe de miR-21 dont l'expression est élevée dans les tissus du GC et des lignées cellulaires dérivées GC [2], [19] - [21]. Chan et al. a démontré que miR-21 était surexprimé dans les tissus GC de 92% des patients par rapport à leurs homologues normaux [20]. Pris ensemble, ces études rapportées, il est proposé que miR-21 pourrait servir de marqueur de diagnostic efficace pour GC.

De nombreux groupes de recherche ont publié leurs résultats concernant l'application de miR-21 dans le diagnostic de GC avec diverses résultats. L'analyse systématique de ces données peut être utile pour confirmer enfin le potentiel d'application de miR-21 comme biomarqueur pour GC. Donc, le but de cette méta-analyse est d'explorer la valeur potentielle de miR-21 dans le diagnostic de GC, qui, au mieux de notre connaissance, n'a pas été effectuée précédemment.

Matériel et méthodes

Stratégie de recherche

Nous avons cherché plusieurs bases de données internationales pertinentes (PubMed, Embase, Cochrane Library, Web of science, Ovid, SciVerse, science Direct, Scopus, BioMed Central, previews Biosis) et quatre bases de données chinoises (Chinese Biomedical littérature Database-disque, chinois infrastructure du savoir national (CNKI), la technologie de Chongqing (VIP), et Wan DATA Fang) jusqu'en mai 29 ^{e, 2013. Les mots clés utilisés pour la récupération de la littérature sont "microRNA- 21μ ou "miR-21» ou «miRNA-21" ou "hsa-miR-21» et «gastrique» ou «estomac» et «cancer» ou «cancer» ou «tumeur» ou «néoplasme» ou «cancer» ou "adénocarcinome" et "sérum" ou "sera" ou "sérums" ou "sang" ou "plasma". Pour obtenir des articles supplémentaires pertinents, nous avons scanné les résumés des conférences et des listes d'articles identifiés dans la recherche initiale de référence et les auteurs même contactés pour obtenir des informations supplémentaires si nécessaire.}

Sélection de

Toutes les publications Publications identifié par notre stratégie de recherche ont été évalués indépendamment par deux auteurs (Zyz et JGW). Tout désaccord sur l'étude controversée a été résolue par consensus fullly discussionto. Des études ont été incluses si elles répondent aux critères d'inclusion suivants: (1) le diagnostic de GC a été réalisée sur la base de la confirmation histopathologique, qui est largement considéré comme l'étalon-or pour le diagnostic de GC; (2) le sang périphérique doit avoir été prélevé pour l'analyse miR-21 avant tout traitement; (3) les études de détection miR-21 concentration dans le sang périphérique ont été incluses; et (4) des études présentant des données suffisantes pour permettre la construction des tables deux par deux, et (5) Les patients atteints d'une maladie bénigne ou les personnes en bonne santé ont servi de groupe témoin. En outre, les critères d'exclusion des études sont les suivants: (1) dupliquer les publications; (2) Données non qualifiés; (3) études avec moins de 30 patients; et (4) ayant aucune valeur de coupure claire dans la littérature. Toutes les littératures conformément aux critères ci-dessus sont considérés comme des études qualifiées

Extraction de données

Les données ont été extraites de chaque étude indépendante par deux examinateurs (Zyz et JGW), y compris les caractéristiques suivantes.: Description de la population étudiée (âge, le sexe, le stade clinique et de l'état des ganglions), les détails de l'étude (premier auteur, année de publication et pays de publication), les données pour deux par deux tables (cut-off, sensibilité et spécificité) et l'étude design.

évaluation de la qualité

la qualité de chaque étude a été marqué indépendamment par deux auteurs (Zyz et JGW) avec l'évaluation de la qualité des études de précision de diagnostic (QUADAS) [22] outil qui comprend 14 questions et démontré être un outil efficace pour l'évaluation de la qualité des études de précision de diagnostic (Tableau S2). Chaque question doit être répondu par "oui", "non" ou "pas clair". Une réponse «oui» va obtenir un score, tandis que le «non» ou «pas clair» gagnera un score de zéro avec un score total de 14.

Analyse statistique

La méta bivariées -analyse modèle a été utilisé pour résumer la sensibilité, la spécificité, le ratio positif de vraisemblance (PLR), rapport de vraisemblance négatif (NLR), diagnostic odds ratio (DOR) et de générer la caractéristique (SROC) courbe bivariées de l'opérateur du récepteur de synthèse [23]. L'approche bivariées préserve la nature à deux niveaux des données d'origine, avec des distributions binomiales indépendantes pour les vrais positifs et vrais négatifs soumis à la sensibilité et la spécificité de chaque étude [23], [24]. Paires de sensibilité et la spécificité sont analysées conjointement, incorporant une corrélation qui pourrait exister entre ces deux critères en utilisant une approche à effets aléatoires. En outre, les variables explicatives peuvent être ajoutées au modèle bivariées et conduisent à séparer les effets sur la sensibilité et la spécificité, plutôt que d'un effet net sur l'échelle de rapport de cotes comme dans l'approche SROC [24]. Par conséquent, le modèle bivarié est considéré comme un modèle statistique plus valable pour la méta-analyse de diagnostic [25] - [27] .While différentes études tirent des conclusions différentes, cela peut résulter d'une erreur aléatoire ou hétérogénéité des différences dans les caractéristiques cliniques ou méthodologiques études. Par conséquent, Chi-carré et I
^{2 test d'hétérogénéité ont été utilisés pour évaluer l'hétérogénéité dans les études. Une valeur de P inférieure à 0,05 et de I
2 plus de 50% ont indiqué l'existence d'une hétérogénéité significative [28], [29].}

Le biais de publication des études sélectionnées a été évaluée à l'aide du graphique en entonnoir avec le test de Begg et le test de Egger. Pour détecter les effets de seuil de coupure, la relation entre la sensibilité et la spécificité a été évaluée par le coefficient de corrélation de Spearman. analyse sous-groupe et l'analyse de sensibilité ont également été réalisées si nécessaire pour disséquer l'hétérogénéité. Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant SE12.0 stata (Stata Corporation) et le logiciel Meta-disque [30].

Les de

Résultats Inclus études

La recherche initiale a rendu un total de 298 manuscrits parmi lesquels 134duplicated coups sûrs et 18 avis ont été exclus. Les 146 articles de recherche à gauche sont soumis à l'évaluation de la prochaine étape. Et 48 manuscrits ont été exclus de l'analyse que le cancer n'a pas été le cancer gastrique, laissant 72 études disponibles pour le plein nouvel examen du texte. Après avoir lu attentivement le texte, 33 manuscrits ont été exclus que d'autres miARN plutôt que miR-21 ont été mis au point. Sur les 65 restés manuscrits, des échantillons de 34 études ne sont pas du sang périphérique, 25 études ne sont pas la recherche de diagnostic, et une étude a échoué à publier des informations détaillées. Ainsi, la méta-analyse a été réalisée sur les 5 dernières études [31] - [35] (figure 1)

Caractéristiques de l'étude et évaluation de la qualité

Dans ces articles admissibles, tous les. 251 patients du GC ont été histopathologique a confirmé, ce qui est l'étalon-or pour le diagnostic GC. En outre, les cinq études ont un niveau de référence bien défini pour la classification de l'étape, qui comprend l'utilisation des définitions établies par le classement de l'étape AJCC /UICC (7e édition) [34] - [36], la métastase de nœud de la tumeur (TNM) mise en scène de l'Union internationale contre le cancer [32], [33] et le système IGCC /TMN mise en scène [31], [37]. Et les individus de contrôle 184 sont tous des volontaires sains qui n'a jamais été diagnostiqués avec une tumeur maligne. Les 5 autres études, y compris 251 patients et 184 échantillons de contrôle ont signalé la quantité de miR-21 dans le sang périphérique. Les 5 études ont été publiées de 2010 à 2012. Dans ces études, miR-21 a été détecté par transcription inverse Polymerase Chain Reaction (RT-PCR). Mais dans l'étude de Zheng et al [32] les niveaux de miR-21 ont été normalisées par la méthode ACt, et dans l'étude de Wang [34] il a été normalisé par la méthode 2-ΔΔCt [38]. Ces résultats sont reflétés dans le tableau 1. Les 5 études ont été marqués par QUADAS par deux examinateurs indépendants (J.G.W et P.H). Les scores de QUADAS d'analyse montrent que toutes les études obtiennent un score de 13 indiquant de haute qualité (tableau S2).

Analyse des données

Hétérogénéité de sensibilité et la spécificité sont observés parmi les cinq études (I2 = 71,01% et 71,53% = I2), ce qui indique une hétérogénéité significative (figure 2). Par conséquent, le modèle à effets aléatoires a été sélectionné dans cette étude. La méta-analyse bidimensionnelle montre une sensibilité groupée de miR-21 pour le diagnostic de GC de 66% (IC à 95%, 55% -76%) et une spécificité groupée de 83% (IC à 95%, 69% -91%) .

Dans les présentes études, le PLR ​​est combinée 3,95 (IC à 95%: 2.15 à 7.24) qui indique que les patients atteints de GC ont presque 4 fois plus de chances d'être miR-21 test positif par rapport à autres sans GC. En outre, il existe une hétérogénéité entre ignoble PLR ​​(I2 = 37,83). En ce qui concerne NLR, le NLR combiné est de 0,40 (IC à 95%: de 0,30 à 0,54) (Figure S1). L'analyse de l'hétérogénéité montre que la valve chi-carrés est 11.63 et I ^{2 65,60%. La courbe SROC pour les études incluses est montré dans la figure 3. L'AUC est de 0,80 (IC à 95%: 0,76-0,83), et le DOR est de 9,8 (IC 95%, 4,6 à 20,8), ce qui indique une précision diagnostique modérée. Ce chiffre présente également l'exploitation sommaire estimation ponctuelle de sensibilité et de spécificité.}

Publication Bias

Pour évaluer le biais de publication dans cette étude, les parcelles d'entonnoir a été utilisé dans la méta-analyse. Le graphique en entonnoir présente une courbe en quelque sorte asymétrique qui peut être expliquée par le nombre limité d'études incluses (figure 4). Le P-valeur de test de Begg et le test de Egger sont 1,0 et 0,361, respectivement. Par conséquent, il n'y a aucune preuve montrant que le biais de publication existe. Cependant, pour le nombre limité des articles, si le biais de publication existe dans cette méta-analyse est encore difficile de tirer une conclusion.

Effet de seuil et Hétérogénéité

L'effet de seuil est due à les différences de sensibilité et de spécificité, et le coefficient de corrélation de Spearman de sensibilité et la spécificité est une bonne approche pour évaluer l'effet de seuil [30]. Dans cette méta-analyse, le coefficient de corrélation de Spearman de sensibilité et de 1-spécificité était de 0,500 avec une valeur P de 0,391 (p > 0,05), ce qui suggère qu'il n'y a pas l'hétérogénéité de l'effet de seuil

Le . I
^{2 du test d'hétérogénéité est 71,38%, ce qui indique une hétérogénéité modérée. Dans un premier temps, nous considérons que la méthode d'essai, pays de publication, nombre de patients et la représentation des participants (phase I, II%) peut contribuer à l'hétérogénéité (tableau S1). Cependant, l'analyse de méta-régression indique que les variables ci-dessus ne sont pas les sources d'hétérogénéité de cette étude. L'analyse de sensibilité constate que la méta-analyse est vigoureusement influencé évidemment par l'étude individuelle. Par exemple, si les données de tsujiura et al. [31] a été supprimé, les résultats d'analyse ont changé de manière significative sans hétérogénéité évidente entre les études restées (chi carré = 1,81 (p = 0,612) et I 2 = 0,0%). Le DOR commun des études 4 d'homogénéité étaient 12,319.}

Discussion

En ce qui concerne les patients atteints de GC, le faible taux tôt diagnostiqué et faible taux de survie à 5 ans sont deux facteurs clés qui influencent le pronostic de cette maladie et en grande partie nuisent à leur état de santé [1], [3]. Au meilleur de notre connaissance, il n'y a pas de diagnostic biomarqueur efficace pour GC avec une sensibilité et une spécificité souhaitable. Par conséquent, le diagnostic de GC est basée sur l'examen histologique, mais il ne fonctionne que sur le stade avancé de la maladie, lorsque l'efficacité de l'interférence de soins médicaux est compromise. De plus en plus d'attention a été accordée à l'amélioration du diagnostic précoce du GC [4], [39] - [43]. Des études récentes ont apporté une explosion de nouveaux marqueurs diagnostiques de GC, y compris miR-21. Pour évaluer la vanne de diagnostic clinique et de miR-21AS un marqueur sérologique, nous avons mené cette méta-analyse pour fournir une complète et à jour l'analyse de la faisabilité et la précision de miR-21 pour le diagnostic de GC. Pour autant que nous savons, c'est la première méta-analyse sur la valeur diagnostique de miR-21Car GC.

Un test de diagnostic à base de plasma est intrinsèquement plus attrayant dans un diagnostic de malignité solide organe. Dans cette méta-analyse, nous montrons que la sensibilité et la spécificité sont mis en commun 0,665 (IC à 95%: de 0,550 à 0,763) et 0,831 (IC à 95%: de 0,694 à 0,915) respectivement. Ainsi, miR-21 jouit qu'elle a une plus grande sensibilité et de spécificité par rapport aux marqueurs biologiques sériques classiques tels que le CEA (sensibilité de 26,8%) andCA19-9 (sensibilité de 33,8%) [44], [45]. il a une plus grande sensibilité et de spécificité dans le diagnostic efficace de la GC. Glas et al. [46] ont montré que le diagnostic odds ratio (DOR) allie les points forts de la sensibilité et de la spécificité que la prévalence des indicateurs dépendants et a l'avantage de précision sur un seul indicateur. La valeur de DOR varie de 0 à l'infini avec des valeurs plus élevées indiquant une meilleure performance de test de discrimination [46]. La valeur DOR de 9,791 indique que le miR-21 pourrait être un biomarqueur utile pour le diagnostic de patients du GC. SROC est habituellement utilisé pour résumer la performance globale du test, et l'ASC est calculé pour évaluer la précision de l'indicateur choisi. Pour démontrer une excellente précision, la valve de l'ASC devrait être plus que 0,97. Une ASC de 0,93 au 0,96 est considéré comme très bon et 0,75 à 0,92 est bon. Cependant, une valeur inférieure à 0,75 peut être encore raisonnable, alors que le test aura une carence évidente dans sa précision diagnostique, l'approche d'un test aléatoire [47], [48]. Dans ces études, nous montrons que miR-21 démontre une bonne précision dans le diagnostic du cancer gastrique, avec une aire sous la courbe ROC de 0,80. Dans l'ensemble, bien que la sensibilité est compromise, miR-21 a une bonne spécificité dans le diagnostic de GC.

Hétérogénéité est un problème potentiel lors de l'interprétation des résultats pour toutes les méta-analyse. L'une des principales causes de l'hétérogénéité dans les études de précision d'essai est l'effet de seuil, qui se pose lorsque les différences de sensibilités et spécificités sont dues à différents seuils ou des seuils utilisés dans les différentes études pour définir un résultat de test positif ou négatif. Comme les différentes valeurs seuils ont été utilisés parmi les 5 études, nous avons utilisé le coefficient de corrélation de Spearman pour analyser l'effet de seuil. Le coefficient de corrélation de Spearman de sensibilité et une spécificité est 0,500 ( p
= 0,391 < 0,05), ce qui indique qu'il n'y a aucune hétérogénéité des effets de seuil. Bien que les méthodes de détection pour miR-21 sont toutes basées sur la transcription inverse PCR (RT-PCR) et la quantification PCR en temps réel (qPCR), il n'y a pas d'amorces unifiées et aucun miARN de référence pour l'analyse qPCR. Par conséquent, les différents laboratoires prennent différentes mesures pour quantifier le miR-21, ce qui peut contribuer aux sources d'hétérogénéité. En ce qui concerne cela, nous avons effectué une analyse de méta-régression pour évaluer la contribution des facteurs ci-dessus et constater que aucune de ces variables sont les sources d'hétérogénéité. Cependant, l'analyse de sensibilité détermine que l'hétérogénéité est de l'étude de Tsujiuria et al [31] quand il a été enlevé, il ne présente aucune hétérogénéité entre resté quatre études (chi carré = 1,81 (p = 0,612) et I ^{2 = 0,0 %). Ainsi, nous concluons que l'hétérogénéité au moins partiellement proviennent de la polarisation de la zone de publication.}

Bien que nous avons essayé d'éviter les biais dans le processus de méta-analyse, il y avait encore plusieurs limites à notre étude. Tout d'abord, miR-21 comme un nouveau marqueur dans le diagnostic de GC métiers juste au cours des dernières années, et les travaux de recherche encore limitée a été effectuée sur la valeur de diagnostic de miR-21. Ainsi, la taille de l'étude obtenue dans cette méta-analyse est relativement faible. Deuxièmement, même si nous avons essayé de notre mieux pour couvrir toutes les littératures concernées par une méthode complète sans restriction de langue, nous pouvons encore manquer certains d'entre eux au cours du processus de l'écran. Troisièmement, en dépit de nos meilleurs efforts, comme en recherchant d'autres références connexes, e-mail, fax et à tous les auteurs, nous ne pouvions pas acquérir les données sur les patients indépendants (IPD) de [34] l'étude de Wang et al pour une étude plus approfondie. Quatrièmement, il n'y a aucune preuve que le biais de publication existe (p = 0,541) par des parcelles d'entonnoir, cependant, ces études sont soit de Chine ou du Japon indiquant que le biais de la zone de publication peut encore exister. La raison peut être que miR-21 est un nouveau biomarqueur pour le cancer de l'estomac, et des études plus prospectives au sujet de la valeur diagnostique de miR-21 pour GC sont nécessaires à l'avenir. En outre, les taux de mortalité les plus élevés de GC sont estimés en Asie orientale [49], ce qui peut inspirer plus de chercheurs pour étudier le diagnostic précoce et le traitement de la GC. En conclusion, malgré des limitations mentionnées ci-dessus, les données actuelles suggèrent que miR-21 a une valeur diagnostique potentielle avec une bonne spécificité et une sensibilité modérée considérable pour GC. Des études prospectives à plus grande échelle sont nécessaires à l'avenir. En outre, la façon d'améliorer la précision doit être envisagée et de nouveaux marqueurs de GC avec une précision plus prononcée restent à explorer à l'avenir.

Informations complémentaires
Figure S1.
Forêt parcelle de PLR ​​et DLR à partir d'études de précision de test de miR-21 dans le diagnostic de GC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s001
(TIF)
Tableau S1.
informations de méta-régression et d'analyse de sous-groupe Détail
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s002
(TIF)
Tableau S2. .
L'évaluation de la qualité des études de précision de diagnostic (QUADAS)
doi: 10.1371 /journal.pone.0073278.s003
(TIF)
Liste de contrôle S1.
PRISMA liste
doi:. 10.1371 /journal.pone.0073278.s004
(DOC)

Les auteurs tiennent à remercier D. Ichikawa, Bo
Remerciements -sheng Li, Jie Shen, et Changwei Feng pour le soutien de données patient. Et grâce aux relecteurs anonymes pour leurs précieux commentaires et suggestions pour améliorer la qualité du papier.

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