Введение
<р> Накопленные доказательства показывают, что микроРНК-21 (MIR-21) показывают значительную высокую концентрацию в плазме рака желудка (GC) пациентов по сравнению с нормальными людьми, предполагая, что это может быть полезным новым диагностическим биомаркером рака желудка. Таким образом, мы стремились оценить потенциальную диагностическую ценность MIR-21 для рака желудка в данном исследовании.
Финансирование:. Нет тока внешние источники финансирования для этого исследования
<р> Конкурирующие интересы:.. авторы заявляют, что нет никакого конфликта интересов
Введение
<р> рак желудка является четвертым распространенной злокачественной опухолью в мир, и это также является третьей ведущей причиной смерти от рака у мужчин и пятой ведущей причиной у женщин [1]. Кроме того, менее чем в 25% случаев ГК диагностируется на ранней стадии, а уровень 5-летней выживаемости в США только 26%, 20% -25% в Европе и Китае [1] - [3]. Тем не менее, уровень выживаемости для GC может увеличиться до более than63% [1]. Так как прогноз GC тесно связан с той мере, как рано болезнь диагностирована и подвергнут надлежащей обработки, эффективных методов диагностики и эффективной терапевтической стратегии крайне необходимы в клинике процессе медицинской помощи GC. В настоящее время большая часть усилий сосредоточена на выявлении в сыворотке крови биомаркеров для GC [4]. Тем не менее, на основе имеющихся данных, существует несколько надежных биомаркеров для диагностики ГХ. Некоторые из них сообщили биомаркеров (например, pepsinogens I и II, гастрин-17, интерлейкин-8, антитела против Helicobactor пилори, CagA и париетальных клеток, и грелина), как правило, связаны с атрофическим или воспалительных условиях слизистой оболочки желудка, и не обладают достаточной чувствительностью и специфичность для точного диагноза GC.
<р> MicroRNAs большое семейство пост-транскрипционных регуляторов экспрессии генов, которые около 21~24 нуклеотидов в длину и в изобилии у животных, растений и даже вирусов [5], [ ,,,0],6]. Они играют важную роль в регуляции генов-мишеней путем связывания с их 3'-UTR вызывая нацеливание деаденилирование и дестабилизацию, а также трансляционные ингибирование [7], [8]. Несколько исследований показали, что микроРНК участвуют в прогрессии онкогенеза и рака, и может быть стабильно обнаружен в сыворотке или плазме крови [9] - [11]. Существует доказательства того, что некоторые циркулирующие микроРНК происходят из раковых тканей, и могут быть количественно измерены с разработанной методикой из сыворотки или образца плазмы [12] - [14]. По сравнению с нормальным человеком, различимы паттерн экспрессии микроРНК наблюдается у больных ГЦ. Поэтому микроРНК постепенно показать свои преимущества в диагностике и прогнозе GC [15] - [18]
<р> микроРНК-21 (MIR-21) является одним из наиболее часто изучаемых oncomiRNAs.. Доказано, что фосфатазы и ангиотензина гомолог является прямой мишенью MIR-21, экспрессия которых повышается в тканях GC и GC полученные клеточные линии [2], [19] - [21]. Чан и др. показали, что микроРНК-21 была избыточно экспрессируется в тканях GC 92% пациентов по сравнению с обычными аналогами [20]. В совокупности эти исследования сообщили, что предполагается, что микроРНК-21 может служить в качестве эффективного диагностического маркера для GC.
<Р> Многие исследовательские группы опубликовали свои выводы, касающиеся применения MIR-21 в диагностике GC с различными Результаты. Систематический анализ этих данных может оказаться полезным, чтобы окончательно подтвердить потенциал применения MIR-21 в качестве биомаркера для GC. Таким образом, цель данного мета-анализа заключается в изучении потенциальной ценности MIR-21 в диагностике ГК, которая, насколько нам известно, не был ранее выполненной.
Стратегия поиска Все публикации были определены наша стратегия поиска были независимо друг от друга оценивали двумя рецензентами (Zyz и JGW). Любые разногласия по спорным исследования был решен Fullly discussionto консенсуса. Исследования были включены, если они отвечают следующим критериям включения: (1) диагноз GC был сделан на основе гистопатологического подтверждения, который по праву считается золотым стандартом диагностики ГХ; (2) периферической крови должны быть собраны для анализа микроРНК-21 до какого-либо лечения; (3) исследования, обнаруживая концентрацию микроРНК-21 в периферической крови были включены; и (4) Исследования, представляющие достаточные данные, чтобы позволить строительство два на двух столах, и (5) У больных с доброкачественными заболеваниями или здоровых людей служили в качестве контрольной группы. Кроме того, критерии исключения исследования являются: (1) дублирование публикаций; (2) безоговорочное данные; (3) исследования с менее чем 30 пациентов; и (4), не имеющие четкого порогового значения в литературах. Все литератур в соответствии с вышеуказанными критериями считаются квалифицированные исследования Извлечение данных качество Статистический анализ Включенные исследования Исследование характеристики и оценки качества Выражение признательности
<р> Мы искали несколько соответствующих международных баз данных (PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web-математических наук, Овидия, SciVerse, Science Direct, Scopus, BioMed Central, BIOSIS превью) и четыре китайских баз данных (китайский биомедицинской литературе базы данных дисков, Китайская Национальная инфраструктура знаний (CNKI), Технология Чунцин (VIP), и Ван Fang DATA) до 29 мая е, 2013 г. ключевые слова, используемые для поиска литературы "microRNA- 21μ или "MIR-21" или "микроРНК-21" или "АСП-микроРНК-21" и "желудка" или "желудок" и "рак" или "рак" или "опухоль" или "новообразование" или "рак" или "аденокарцинома" и "сыворотки" или "сыворотки" или "сывороток" или "кровь" или "плазма". Для того, чтобы получить дополнительные соответствующие статьи, мы сканировали конференции сводки и справочные списки статей, найденных в первоначальном поиске и даже контактировали авторов, чтобы получить дополнительную информацию, если это необходимо.
Подборка публикаций
<р> Данные были получены из каждого исследования независимо друг от друга двумя рецензентами (Zyz и JGW), включая следующие характеристики.: описание исследуемой популяции (возраст, пол, клинической стадии и состояния узла), исследования детали (первого автора, год издания и страны публикации), данные по два на два стола (отсечку, чувствительность и специфичность) и исследования дизайн.
оценка <р> качество каждого исследования оценивали независимо друг от друга двумя рецензентами (Zyz и JGW) с оценкой качества диагностической точности исследований (QUADAS) [22] инструмент, который состоит из 14 номеров вопросы и показали, чтобы быть эффективным инструментом для оценки качества диагностических исследований точности (Таблица S2). Каждый вопрос следует ответить "да", "нет", или "неясно". Ответ "да" получит один балл, в то время как «нет» или «неясными» получит нулевую оценку с общим счетом 14
<р> Двумерный мета -анализ модель была использована для обобщения чувствительность, специфичность, положительное отношение правдоподобия (ГНР), отрицательное отношение правдоподобия (NLR), диагностическое отношение шансов (ДОР) и генерировать характерный (СДОК) кривой бивариантный оператор Резюме приемника [23]. Двумерный подход сохраняет двухуровневый характер исходных данных, с независимыми биномиальных распределений для истинных позитивов и негативов истинных подлежащих чувствительности и специфичности в каждом исследовании [23], [24]. Пары чувствительности и специфичности совместно анализируют, включая любую корреляцию, которая может существовать между этими двумя критериями, с использованием случайных эффектов подход. Кроме того, объясняющие переменные могут быть добавлены к двумерному модели и привести к разделить воздействие на чувствительность и специфичность, а не чистый эффект на шкале ОШ как в СДОК подходе [24]. Таким образом, двумерную модель рассматривается как более действительной статистической модели для диагностического мета-анализа [25] - [27] .while различные исследования различные выводы, это может быть результатом случайной ошибки или неоднородности, как различия в клинических или методологических характеристик исследования. Поэтому, хи-квадрат и Я
2 тест на гетерогенность были использованы для оценки гетерогенности в исследованиях. Значение P меньше 0,05 и Я
2 более 50% указали на существование значительной неоднородности [28], [29].
<Р> Уклон публикация отдельных исследований оценивали с помощью воронки участок с испытанием Begg и испытания Эггера. Для обнаружения отсечением пороговые эффекты, связь между чувствительностью и специфичностью оценивали с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Подгруппа анализ и анализ чувствительности были выполнены также при необходимости рассекать гетерогенность. Все анализы были выполнены с использованием STATA SE12.0 (Stata Corporation) и программное обеспечение Мета-диск [30].
Результаты
<р> Первоначальный поиск дал в общей сложности 298 рукописей, среди которых 134duplicated хитов и 18 обзоров были исключены. Левые 146 научных статей, подлежат оценке следующего шага. И 48 рукописей были исключены из анализа, поскольку рак не был рак желудка, в результате чего 72 исследования, доступные для дальнейшего полного текста обзора. После внимательного прочтения текста, 33 рукописи были исключены как другие микроРНК, а не микроРНК-21 были сосредоточены. Из оставшихся 65 рукописей, образцы 34 исследований были не из периферической крови, 25 исследований не были диагностические исследования и одно исследование не удалось опубликовать подробную информацию. Таким образом, мета-анализ был проведен на заключительных 5 исследований [31] - [35] (Рисунок 1)
<р> В этих приемлемых статей, все из. 251 пациентов GC был подтвержден гистологически, который является золотым стандартом для диагностики ГХ. Кроме того, пять исследований имеют четко определенный эталон для стадии классификации, которая включает в себя использование определений, установленных стадии классификации AJCC /UICC (7-е издание) [34] - [36], узел метастазирование опухолей (TNM) постановка Международного союза по борьбе с раком [32], [33] и системы IGCC /TMN постановка [31], [37]. И 184 управления индивидуумы все от здоровых добровольцев, которые никогда не были диагностированы со злокачественной опухолью. Остальные 5 исследований, в том числе 251 пациентов и 184 контрольных образцов сообщили количество MIR-21 в периферической крови. 5 исследований были опубликованы с 2010 по 2012 год в этих исследованиях, микроРНК-21 была обнаружена с помощью обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (RT-PCR). Но в исследовании Чжэн и др [32] уровни микроРНК-21 были нормализованы методом Δ CТ, а также в исследовании Ван [34] нормализовалась методом 2-ΔΔCt [38]. Эти результаты отражены в таблице 1. 5 исследований были забиты QUADAS двумя независимыми рецензентами (J.G.W и P.H). В QUADAS десятки анализа показывают, что все исследования получить балл 13, указывающего высокое качество (Таблица S2).
Анализ данных
<р> гетерогенность в чувствительности и специфичности наблюдаются у пяти исследований (I2 = 71,01% и I2 = 71,53%), что указывает на значительную неоднородность (рисунок 2). Таким образом, модель случайных эффектов был выбран в данном исследовании. Бивариантный мета-анализ показывает, объединенном чувствительность MIR-21 для диагностики ГХ 66% (95% ДИ 55% -76%) и объединенном специфичность 83% (95% ДИ 69% -91%) .
<р> В настоящем исследовании, комбинированный ППА 3,95 (95% ДИ: 2.15-7.24), который указывает на то, что пациенты с ГК имеют почти в 4 раза больше шансов быть микроРНК-21 тест-положительными по сравнению с другие без GC. Кроме того, существует постыдный гетерогенности между Plrs (I2 = 37,83). В отношении NLR, комбинированный NLR составляет 0,40 (95% ДИ: 0.30-0.54) (рис S1). Анализ показывает, что гетерогенность клапан хи-квадратов 11,63 и I 2 65,60%. СДОК кривая для включенных исследований показано на рисунке 3. АУК 0,80 (95% ДИ: 0.76-0.83), а ДОР составляет 9,8 (95% ДИ 4.6-20.8), что указывает на умеренную точность диагностики. Эта цифра также представляет точечную оценку сводке операционной чувствительности и специфичности.
Публикация Уклон
<р> Для оценки систематической ошибки в данном исследовании, воронка участков была использована в мета-анализе. Воронкообразный график демонстрирует каким-то образом асимметричную кривую, которая может быть объяснена ограниченным числом включенных исследований (рисунок 4). P-значение теста Begg и теста Egger являются 1,0 и 0,361, соответственно. Таким образом, нет никаких доказательств того, показывающие, что существует предубеждение публикации. Тем не менее, для ограниченного числа статей, существует ли предвзятость публикация в мета-анализ еще трудно сделать вывод.
пороговый эффект и гетерогенность
<р> Пороговый эффект обусловлен различия чувствительности и специфичности и коэффициента корреляции Спирмена чувствительности и специфичности хороший подход для оценки порогового эффекта [30]. В этом мета-анализ, коэффициент корреляции Спирмена чувствительности и 1-специфичность была 0,500 с P стоимостью 0,391 (р > 0,05), предполагая, что нет гетерогенность от порогового эффекта
<р> . I
2 теста гетерогенность 71,38%, что указывает на умеренную гетерогенность. Изначально, мы считаем, что метод испытаний, страна публикации, количество пациента и представление участников (этап I, II%) может способствовать гетерогенности (таблица S1). Тем не менее, мета-регрессионный анализ указывает на то, что вышеуказанные переменные не были источники гетерогенности для этого исследования. Анализ чувствительности приходит к выводу о том, что мета-анализ активно влияют, очевидно, путем самостоятельного изучения. Например, если данные Tsujiura и соавт. [31] был удален, результаты анализа существенно изменились без очевидной неоднородности между оставшимися исследований (хи-квадрат = 1,81 (р = 0,612) и I 2 = 0,0%). Объединенную ДОР гомогенности исследований 4 были 12,319.
Обсуждение
<р> Что касается пациентов с GC, низким рано диагностирована скорости и низкий уровень 5-летняя выживаемость два ключевых фактора, которые влияют на прогноз это заболевание и в значительной степени влияют на их состояние здоровья [1], [3]. Насколько нам известно, не существует эффективного диагностического биомаркером для GC с желаемой чувствительности и специфичности. Таким образом, диагностика ГК основывается на гистологическое исследование, но он работает только на поздней стадии заболевания, когда эффективность вмешательства медицинской помощи находится под угрозой. Все больше и больше внимания было уделено улучшению ранней диагностики GC [4], [39] - [43]. Недавние исследования привели взрыв новых диагностических маркеров GC включая MIR-21. Для оценки диагностической и клинической клапан MIR-21as серологического маркера, мы провели этот мета-анализ, чтобы обеспечить всеобъемлющий и актуальный анализ осуществимости и точности MIR-21 для диагностики ГХ. Насколько нам известно, это первый мета-анализ о диагностической ценности микроРНК-21for GC.
<Р> диагностический тест Плазма на основе по своей природе более привлекательным в диагностике злокачественности твердых органов. В этом мета-анализе, мы покажем, что складочный чувствительность и специфичность 0,665 (95% ДИ: 0.550-0.763) и 0,831 (95% ДИ: 0.694-0.915) соответственно. Таким образом, микроРНК-21 пользуется она имеет более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с обычной сыворотки биомаркеров, таких как CEA (чувствительность 26,8%) andCA19-9 (чувствительность 33,8%) [44], [45]. она имеет более высокую чувствительность и специфичность в эффективном диагностирования GC. Glas и др. [46] обнаружили, что диагностический отношение шансов (ДОР) сочетает в себе преимущества чувствительности и специфичности, как распространенность в зависимых показателей и имеет преимущество точности по одному показателю. Значение ДОР колеблется от 0 до бесконечности с более высокими значениями, указывающими более дискриминационный тест производительности [46]. Значение ДОР от 9.791 указывает на то, что микроРНК-21 может быть полезным биомаркером для диагностики GC пациентов. СДОК обычно используется для обобщения общей производительности тестирования и AUC рассчитывается для оценки точности выбранного индикатора. Чтобы продемонстрировать отличную точность, клапан ППК должно быть больше, чем 0,97. АУК 0,93 до 0,96 считается очень хорошим, и от 0,75 до 0,92 хорошо. Тем не менее, значение менее 0,75 может быть по-прежнему разумным, в то время как тест будет иметь очевидный недостаток в своей диагностической точности, приближается случайный тест [47], [48]. В этих исследованиях показано, что микроРНК-21 демонстрирует хорошую точность в диагностике рака желудка, с площадью под кривой ROC 0,80. В целом, хотя чувствительность скомпрометирован, микроРНК-21 имеет хорошую специфичность в диагностике GC.
<Р> гетерогенность является потенциальной проблемой при интерпретации результатов для всех мета-анализа. Одной из основных причин гетерогенности исследований проверки точности является пороговый эффект, который возникает, когда разница в чувствительности и специфичности происходят из-за различных отсекателей или порогов, используемых в различных исследований, чтобы определить положительный или отрицательный результат теста. Как использовались различные Пороговые значения среди 5 исследований, мы использовали коэффициент корреляции Спирмена для анализа пороговый эффект. Коэффициент корреляции Спирмена чувствительности и 1-специфичности является 0,500 (<ЕМ> р
= 0,391 ≪ 0,05), что указывает на то, что не существует гетерогенность от пороговых эффектов. Хотя методы обнаружения для MIR-21 все они основаны на обратной транскрипции ПЦР (RT-PCR) и в режиме реального времени количественного ПЦР (КПЦР), нет единых праймеров и нет ссылки на микроРНК для анализа КПЦР. Таким образом, различные лаборатории принимают различные меры для определения количественного значения MIR-21, которые могут внести свой вклад в источники гетерогенности. Что касается этого, мы провели мета-регрессионного анализа для оценки вклада факторов выше и не считают, что ни одна из этих переменных являются источниками неоднородности. Тем не менее, анализ чувствительности определяет, что гетерогенность из исследования Tsujiuria и др [31], когда она была удалена, не проявляет никаких гетерогенности среди остались четыре исследования (хи-квадрат = 1,81 (р = 0,612) и I 2 = 0,0 %). Таким образом, мы приходим к выводу, что разнородность по крайней мере, частично исходить от смещения области публикации.
<р> Хотя мы пытались избежать субъективности в процессе мета-анализа, были еще несколько ограничений нашего исследования. Во-первых, микроРНК-21, как новым маркером в диагностике GC только вырисовывается в последние годы, и до сих пор ограниченные исследования была проведена работа по значению диагноз MIR-21. Таким образом, размер исследования, полученные в этом мета-анализе относительно мал. Во-вторых, хотя мы старались изо всех сил, чтобы охватить все задействованные литератур от всеобъемлющего метода без ограничения языка, мы можем все еще пропустить некоторые из них в процессе экрана. В-третьих, несмотря на все наши усилия, например, путем поиска других связанных с ними ссылки, адреса электронной почты и факсимильной связи всем авторам, мы не смогли получить независимые данные пациента (IPD) из [34] исследования Ван и др для дальнейшего изучения. В-четвертых, нет никаких доказательств того, что существует систематической ошибки (р = 0,541) с помощью воронкообразных графиков, однако, эти исследования являются либо из Китая или Японии, указывающий, что смещение площадь публикации еще может существовать. Причиной этого может быть то, что микроРНК-21 является новым биомаркером рака желудка, и более перспективные исследования о диагностической ценности MIR-21 для GC необходимы в будущем. Кроме того, самые высокие показатели смертности ГК оцениваются в Восточной Азии [49], это может вдохновить больше исследователей для изучения ранней диагностики и лечения GC. В заключение, несмотря на ограничения, упомянутые выше, в настоящее время данные свидетельствуют о том, что микроРНК-21 имеет потенциальную диагностическую ценность с хорошей специфичностью и значительной умеренной чувствительностью к ГХ. Изображение большего масштаба перспективные исследования необходимы в будущем. Кроме того, как улучшить точность следует рассматривать и новые маркеры GC с более выраженной точностью еще предстоит изучить в будущем.
Поддержка Информация рис S1
.
Лесной участок ГНР и DLR от точности теста исследований MIR-21 в диагностике GC
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s001
(TIF)
Таблица S1.
Детальная информация мета-регрессии и анализа подгрупп
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s002
(TIF)
Таблица S2. .
Качество Оценка диагностической точности исследований (QUADAS)
DOI: 10.1371 /journal.pone.0073278.s003
(TIF)
Контрольный список S1.
ПРИЗМА Контрольный список
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0073278.s004
(DOC)
<р> Авторы хотели бы поблагодарить Д. Итикава, Бо -sheng Ли, Цзе Шен и Чанвэй Фэн для индивидуальной поддержки данных пациента. И благодаря анонимным рецензентам за ценные замечания и предложения по улучшению качества бумаги.
Иммунные клетки восстанавливают поврежденный кишечник у детей с ВЗК
Микробиом влагалища может влиять на эффективность профилактической терапии ВИЧ.
Правильно ли указаны уровни микробов на этикетках коммерческих кефирных продуктов?
Ультрафиолетовый свет B полезен для кишечного микробиома
Ополаскиватель для рта влияет на эффект упражнений
Антиоксиданты в рационе могут повысить риск рака кишечника.
Люди против вирусов - сможем ли мы избежать исчезновения в ближайшем будущем?
Эксперт утверждает, что антропогенные изменения окружающей среды могут привести к появлению болезнетворных микроорганизмов, не только извне, но и из нашего собственного микробиома, которые могут проло
Исследователи идентифицируют бактерии с активностью против SARS-CoV-2 in vitro:Dolosigranulum pigrum.
Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), заразил более 173,3 миллиона человек во всем мире. Из этих, значительное меньшинство были серьезными или критическими, что
Метабаркодирование ДНК может улучшить анализ рациона человека
Новое исследование показало, что метабаркодирование ДНК служит новым мощным инструментом для мониторинга потребления растений людьми. которые могут помочь исследователям лучше понять, что мы едим и ка