PLoS One: azonosítása és jellemzése Cdh1 Csíravonaí Változatok sporadikus gyomorrákos betegek és a veszélyeztetett egyének gyomorrák

absztrakt katalógusa

Cél katalógusa

szűrésére és jellemezze csíravonal változatokat E-cadherin (Cdh1) hotelben a nem örökletes gyomorrák (GC) a betegek és a tantárgyak kockázata GC. katalógusa

módszerek katalógusa

59 GC, 59 első fokú rokonok (FDRs) GC 20 autoimmun metaplasticus atrophiás gastritis (AMAGs) és 52 véradók (BD) elemezték Cdh1 katalógusa direkt szekvenálás szerkezeti modellezés és a bioinformatika. Funkcionális hatása a splicing értékelték intronic mutációk. E-cadherin /β-catenin immunhisztokémiai festéssel és E-cadherin mRNS mennyiségi meghatározása RT-PCR végeztünk. Katalógusa

Eredmények katalógusa

A GC 4 missense változatok (p.G274S; p.A298T; p.T470I; p.A592T), 1 mutáció a 5'UTR (-71C > G) és 1 mutáció a intronikus IVS12 (c.1937-13T > C) régióban találtak. Első patogén hatás p.A298T mutáció által megjósolt fehérje 3D modellezés. Az új p.G274S mutáció mutatott egyértelmű funkcionális jelentősége. Sőt, az első, intronic IVS12 (c.1937-13T > C) mutációt kimutatták, hogy vezet egy rendellenes Cdh1 katalógusa átirat exon 11 törlés. Ez a mutáció találták 2 GC és 1 Bd. A FDRs azonosítottunk 4 variánsok: a polimorf (p.A592T) és 3 mutációk nem transzlálódó régiók azonosítatlan funkcionális szerepe, kivéve a 5'UTR (-54G > C), amely esetében megállapították, hogy csökkenti Cdh1 katalógusa átírás. Ebben AMAGs azt észleltük, 2 módosításokkal: 1 téves (p.A592T) és 1 új változatot (IVS1 (c.48 + 7C > T)) hatás nélkül Cdh1 katalógusa splicing. Több csendes és polimorf helyettesítések találtak minden vizsgált csoport. Katalógusa

Következtetések katalógusa

Összességében a tanulmány javít a jelenlegi jellemzése Cdh1 katalógusa mutációk és funkcionális szerepe GC és egyének veszélyeztetett GC. A mutációk megtalálhatók transzlálódó régiók és adatok splicing hatások érdemelnek különös figyelmet, mint társított csökkentett E-cadherin összeget. A segédprogram a Cdh1 katalógusa szűrés, amellett, hogy az azonosító az egyéb kockázati tényezők, hasznos lehet a korai felismerés a GC hajlamos alanyok (azaz FDRs és AMAGs), és garantálja a további vizsgálat. Katalógusa

bevezető hivatkozás: Garziera M, Canzonieri V. Cannizzaro R, Geremia S, Caggiari L, De Zorzi M, et al. (2013) azonosítása és jellemzése Cdh1 katalógusa Csíravonaí változatok sporadikus gyomorrákos betegek és a veszélyeztetett egyének gyomorrák. PLoS ONE 8 (10): e77035. doi: 10,1371 /journal.pone.0077035 katalógusa

Szerkesztő: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Amerikai Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: április 29, 2013; Elfogadva: szeptember 5, 2013; Megjelent: október 29, 2013 katalógusa

Copyright: © 2013 Garziera et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC De Re N. 10266 és AIRC Cannizzaro Különprogramjának Molekuláris Clinical Oncology 5x1000 N. 12214), és Direzione Centrale del Lavoro, Formazione, Università e Ricerca Della Regione Autonoma Friuli Venezia Giulia, adóazonosító Progetto 200502027001. A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. katalógusa

Érdekütközés: Dr. Valli De Re kijelenti, hogy ő egy társszerzője és szerkesztőbizottsági tagja a PLOS EGY. Ez nem változtat a szerzők betartása minden PLoS One politikák adatok megosztása és anyagok. Katalógusa

Bevezető katalógusa

A gyomorrák (GC) továbbra is a negyedik leggyakoribb rosszindulatú daganat világszerte, annak ellenére, hogy előfordulási és a kapcsolódó halálozási arány csökkent az elmúlt évtizedekben. GC prognózis szorosan kapcsolódik a betegség stádiumától a diagnózis idején [1]. A korai kezdetű gyomorrák (EOGC) definíció szerint GC bemutató évesen 45 vagy annál fiatalabb [2], és egy általában gyenge túléléssel [3], [4]. A legtöbb GC szórványos és gyakran alakul ki a következő Helicobacter pylori katalógusa (HP) -asszociált gyomorhurut [5], [6]. Azonban családi halmozódás vizsgálatok azt is hangsúlyozzák a genetikai hajlam, a szórványos fejlődését GC. Gyakorisága familiáris gyomorrák összesítés körülbelül 10%. Katalógusa

A legszélesebb körben elfogadott GC kórszövettani osztályozás (Lauren besorolás) [7] két típusát különbözteti meg GC: bél típusa és a diffúz típusú. Diffúz GC azt mutatja, nagyobb örökletes alapon, és egy általában rosszabb prognózisú mint a bél altípus [8].

Cdh1
kódoló gént az E-cadherin azonosították, hogy egy oki szerepet mintegy 30% -50% -a örökletes diffúz GC (HDGC), autoszomális domináns GC és lobularis emlőrák érzékenység szindróma alkotó 1-3% családi halmozódást mutató GC [9], [10] és diffúz GC altípus [11] . Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció (egy ilyen mutáció öröklődik minden sejt az utód test) kifejezetten kapcsolódó HDGC (körülbelül 30% -40% -ában); nagy Cdh1 katalógusa törléseket találtak mintegy 6,5% -ában [12]. Familiáris bél gyomorrák (FIGC) a pozitív családi anamnézis is leírták, de eddig nem csíravonal Cdh1 katalógusa hibákat nem társult FIGC vagy a bél GC. Ez a vonatkozó bizonyítékok hiánya Cdh1
mutációk a bélben altípus vezetett a hipotézist, hogy a családi halmozódás ezekben az esetekben határozza meg a megosztott környezeti tényezők, szemben egy öröklött genetikai hajlam. Azonban a legújabb adatok azt mutatják, hogy a Cdh1 katalógusa szomatikus elváltozások (pl változtatások felhalmozódnak a rákos sejtek a szervezetben, mint egy ember élettartamát) ugyanolyan gyakoriak a bél mint diffúz GC [13], ami arra utal, fontos szerepe Cdh1 katalógusa mindkét histotypes. Ennek ellenére, a pontos prevalenciája Cdh1 katalógusa csírasejt változások bél GC még nem ismert. Cdh1 katalógusa promoter hipermetilációt a leggyakoribb második genetikai találatot a GC rákkeltő folyamat [14], [15]. Cdh1 katalógusa mutációkat is jár fokozott érzékenységet invazív és metasztatikus [16], [17] a vastagbél, hólyag, prosztata, mell és nőgyógyászati ​​daganatok [18] - [20]. E-cadherin egy transzmembrán glikoprotein, amely szerepet játszik a fenntartása hámszövet építészet bevonásával Ca ^{2+ függő sejt-sejt kölcsönhatások, [21] [22]. E-cadherin tartalmaz egy citoplazmatikus domén, egy rövid transzmembrán domént és öt extracelluláris ismétlés cadherin-szerű domént (EC1-5), hogy befogják exon 4-13 és tartalmaznak erősen konzervált kalcium-kötő régiók [23], [24] és a konzervált cisztein valószínűleg alkotnak diszulfidhidak [25].}

Ebben a vizsgálatban elemeztük Cdh1
csíravonal mutációt egy sor egymást követő random GC esetekben és az egyének által veszélyeztetett GC; főleg az első fokú GC-Rokonok (FDRs) és autoimmun metaplasticus atrophiás gastritis (AMAG) beteg irányítva intézetünkben gasztrointesztinális tünetek és endoszkópos értékelést. Hogy vizsgálja meg a szerepét E-cadherin, strukturális, funkcionális és immunhisztokémiai elemzéseket végeztünk a minták egy Cdh1 katalógusa mutációi. A célja az volt, hogy megvizsgáljuk a gyakorisága és jellemezze Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció egy sor egymást követő szórványos GC betegeknél, akiknek nincs kritériumainak HDGC besorolását, valamint a kiválasztott fenyegetett népesség GC fejlesztése, tesztelése hasznosnak marker elején javul daganat kimutatására. A kapott adatokat fel lehet használni, hogy dolgozzon ki egy olyan eszköz, amely gyorsan és olcsón észleli Cdh1 katalógusa mutáció elsősorban jelen a népesség. Katalógusa

Eredmények katalógusa

A betegek jellemzése és Cdh1
csíravonal genetikai szűrés katalógusa

a klinikai és szövettani jellemzői GC, FDR és AMAG tárgyak táblázat foglalja össze az 1. és 2. között a 59. GC beteg, 2 (3,4%) a családban a GC (S15 a testvére S16) nem felel meg a kritériumoknak örökletes diffúz GC által meghatározott nemzetközi gyomorkarcinóma rudazat Consortium (IGCLC) idején történt a mintavétel. A mi GC sorozat, 5 sporadikus korai GC beteg (≤45 év) volt jelen, de nem Cdh1 katalógusa elváltozásokat találtak ezekben a betegekben. A medián életkora 49 év volt FDRs (tartomány 28-78 év) és AMAGs 56 év (tartomány: 31-72 év). Között 59 GC betegek 16 alany volt az első fokú rokon vett részt a vizsgálatban (16/59 FDRs). FDRs és AMAGs jött Intézményünk gasztroenterológiai látogatás és gasztroszkópia vizsga, úgy nyilvánul meg a különböző tüneteket, de nem rákos, és nem is intestinalis metaplasia /dysplasia volt jelen ezeken a területeken. Katalógusa

Cdh1 katalógusa genetikai szűrés eredménye táblázatban felsorolt ​​3 újdonságokat mutációk: 1 intronic (ID 5), 1 téves (ID 10), és csendben 2 (ID 13 és ID18). Összességében úgy találtuk 4 variánsok, amely kódot egy aminosav (AA) helyettesítés (1 újszerű (ID10) és 3 korábban jelentett más populációkban (ID 11, ID 12, ID 15), 1 A 5'near gén régió és a 2. mutáció a le nem fordított (UTR) szabályozó elem (ID 1, ID 3, már beszámoltunk), és 6 helyettesítések intronikus régiókban (három mutáció: ID 5. azonosító 9, ID 17, három intronic polimorf változatait: ID 4, azonosító 6, ID 8, valószínűleg nincs hatása a GC cancerogenesis). nem deléció vagy inszerció találtak a exon határokat. katalógusa

További változtatások eredményeként közös polimorfizmusok (frekvencia legalább 1% a lakosság) vagy néma mutáció, amely kódot ugyanaz az aminosav, mint az eredeti szál. Semmi Statistical Association volt megfigyelhető között a négy csoportban a betegek teszteltük ID 4, ID 6. vagy ID 19 variánsok.

RefSNP (RS) számok azonosítására genetikai variánsok korábban közzétett valamint ezek jelentették frekvenciák (NIEHS Környezetvédelmi Genome Project, Seattle, WA (URL: http://evs.gs.washington.edu/niehsExome/Accessed augusztus 2013); ftp://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/phase1/analysis_results/paper/Hozzáfért december 2012) a 3. táblázatban katalógusa

Minden Cdh1 katalógusa változatok voltak heterozigóta állapotban, kivéve az ID 4 és ID 19 amelyben a homozigóta állapotban is kimutatható volt. katalógusa

gyakorisága mutációk és változatai kerültek kiszámításra alanyok nélkül GC vagy AMAG betegség (52BDs + 59FDRs, n = 111). Tizenhat FDRs volt az első fokú rokonok a mi GC sorozat; amikor az egyik variáns volt jelen a GC és a hozzá kapcsolódó FDR esetben kizártuk az FDR egyént a frekvencia számítása. ID4 például jelen volt 5 FDRs kapcsolódó GC Sorozatunk; Ezért a kontroll populáció frekvencia változott összesen 111-106 egyének (7FDRs + 8BDs /106; 14,5%). Az 1. ábra szekvenálása kromatogramok az új mutációt találtunk. Korábban már beszámoltunk az azonosító 10 kromatogram másik papír [26]. Katalógusa

Bioinformatikai prediktív szerepét és szerkezeti modellezés eredményeit Misszensz változatok talált katalógusa

A missense mutációt maradékok találtunk mind lokalizálták E -cadherin extracelluláris domén. A kodon helyzetét az éretlen és érett (miután az N-terminális hasítás) fehérjék és az adatokat a PolyPhen-2 és szitál in silico
elemzések táblázatban adjuk 4. Mind a négy missense variánsok potenciálisan káros által PolyPhen -2, de csak az p.A298T (ID 11) és p.A592T (ID 15) szubsztitúciók befolyásolhatja a fehérje funkcióját által SZITÁL analízis (4. táblázat). A p.G274S (ID 10), amely a közelmúltban leírt [26], azonban nem zavarja a helyi környezet, de bevezet egy potenciális maradékot foszforiláció és glikozilezés, amelyeknek lehetséges hatásai a stabilitása és integritása E-cadherin ahogy feltételeztük, [26]. Patogenetikai hatása ID 11 helyettesítés korábban megállapított [27], de itt mutatta be elsőként a strukturális elemzés. Amint a 2A ábra, az AA-változás 7. exon az p.A298T (ID 11) közelében van elhelyezve interaktív közötti régió protomer EC1 és EC2. Így a alanin-treonin poláros aminosav helyettesítés vezethet H-kötés képződés révén oxydrilic csoport, és ez zavarhatja a helyi szerkezet a fehérje egy olyan régióban, amely alapvető a Ca ^{2+ kölcsönhatások. Treonin pozícióban 144 térbelileg bizonyította zavaró, mert kölcsönhatásba lép a két aszparaginsav (Asp136 és Asp 138), amelyek közvetlenül részt vesznek a Ca 2+ kötelező. Sőt, kötéstávolságainak különösen hangsúlyozta, hogy kevesebb, mint 3 Á (2B). Katalógusa}

Ami a fennmaradó két missense mutáció, van egy kevésbé egyértelmű funkcionális hatású is beszámolt, a 4. táblázat p. T470I (ID 12) helyettesítés [28] megváltoztatja az AA felülete extradomain EC3 az érett fehérje (2C ábra). Mind a rágcsáló E-kadherin és az N-kadherin szekvencia (PDB-kód: 3Q2W) treonin általában megtalálható O
-glycosylated ami arra utal, fontos szerepet ezt a maradékot a szerkezet a fehérje. Azonban, mint azt mutatta, a 2.d ábra a változás, hogy az izoleucin, a nem-poláros AA hidrofób oldallánc, amely nem mennek keresztül poszttranszlációs módosítást, azt sugallja, nincs különösebb intermolekuláris feszültséget. Feltételezzük, hogy az extracelluláris közegben, a jelenléte izoleucin-maradék ugyanabban a helyzetben van, mint a treonin kedvezhet fehérje-fehérje kölcsönhatások, és ez a mutáció így feltételezzük, egy védő jelentősége. Az utolsó mutáció jelentett, p.A592T (ID 15), találtak valamennyi vizsgált csoportok (lásd 3. táblázat), ami arra utal, hogy valószínűtlen hatással GC patogenezisében. Ebben az esetben, alanin a extradomain EC4 az érett E-kadherin (ábra 2E) rendelkezik konformációs szabadságát, akkor is, ha annak közelében a Ca ^{2+ kötőhelyek. A treonin helyettesítése itt korlátozott hatással van a helyi struktúra és torziós szögek a fehérje. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a oxydrilic oldalsó lánc lehet poszt-transzlációs módosítás különösen helyzet, és így befolyásolhatja a szerkezet és a funkció a Cdh1 katalógusa (ábra 2F). Katalógusa}

Transcript elemzése intronic csírasejt-mutáció katalógusa

hogy vizsgálja ha intronic mutáció kimutatható a GC sorozat (3. táblázat) potenciálisan hatást vált ki a splicing végeztünk Cdh1 katalógusa transzkripciós elemzést. Polimorf és néma változatok kizárták ezt az elemzést, mivel valószínűleg nem patogén szerepet. cDNS előállított perifériás vér a kiválasztott GC egyének megtelepedését intronikus ID 5, ID 9. vagy ID 17 mutációk (3. táblázat) hasonlítottuk össze, hogy a két egészséges véradók, az egyik csak az azonos ID 17 mutációt GC beteg (BD kód S190 ), míg a másik (BD-kód S189) nélkül Cdh1 katalógusa mutáció.

az ID 5. és 7. azonosító intronikus mutációk, mi erősítette a régióban, amely része az 1. exon egy részének exon 5, az ID 17 mutáció, exon 10-13 (3. ábra). Az RT-PCR-exon 1-5 fragmentumok nem mutatott különbséget futtatva 4% -os agaróz gélen (3A ábra), sem után kétirányú szekvenálással (az adatokat nem mutatták,); ellenkezőre ID 17 intronic variáns befolyásolhatja splicing vezető rendellenes kisebb Cdh1 katalógusa átirat (3B). Upon izolálása és szekvenálása, azt találtuk, hogy a kisebb sávot eredményezett átugrott átirat hiányzik exon 11, exon 10 közvetlenül csatlakozott exon 12. Ez az aberráns transzkriptum is kimutatható volt a BD S190 hordozó ugyanazt a csíravonal szubsztitúció (3B ábra).

Elemzés Cdh1 katalógusa fehérje bőség és mRNS expressziós szintet mutató alanyok Cdh1 katalógusa intronic mutációk katalógusa

a összehasonlítását E-cadherin mRNS expressziós szintet elvégezhető EBV halhatatlanná nyert limfociták perifériás véréből S10 és S190 (mutáció ID 17), S97 (ID 9) és S189 (nincs Cdh1 katalógusa mutációk) tárgyak. Tárgy S10 befolyásolta a gyomorrák, figyelemmel S97 az első fokú rokona beteg a gyomorrák (FDR), míg S189 és S190 mindketten véradók. Megfigyeltük a vezérlő véradó (S189), amelyeknek nincs Cdh1 katalógusa mutáció és a betegek, a relatív erős csökkenése E-cadherin (körülbelül 60%, 4. ábra) a beteg S10, mindkét ID 17 mutáció és a GC, míg csak mintegy 2% -kal csökkenti a vér donor S190, amelynek azonos ID 17 mutáció ( p
< 0,05, tekintettel a GC S10). Mert S97 (mutáció ID 9, FDR témában), azt tapasztaltuk, hogy hasonló E-cadherin, mint a kontroll S189. Katalógusa

Az immunhisztokémiai analízis a tumor gyomor szövetét intronic ID 17 eset (beteg kód S10, ábra 5E) mutatott csökkentett expresszióját membránhoz kötött E-cadherin az pecsétgyűrűje tumorsejtek (fekete nyilak), miközben mind a membrán és citoplazmatikus festődés volt jelen a normál epithelium. Ugyanazon beteg mutatott csökkentett β-catenin festéssel a pecsétgyűrűje sejtek összehasonlítva az erős e protein expressziójának a normál szomszédos cellák (ábra 5H). A veszteség mind az E-cadherin és β-catenin festődés is megfigyelhető volt a második beteg (S46), amelynek azonos intronikus ID 17 mutáció és befolyásolja GC túl (ábra 5F és 5I, illetőleg az E-cadherin és β-catenin) .

Vita katalógusa

GC betegek általában rossz prognózist jelent [29]. Azonosítása betegek fokozott kialakulásának kockázata GC és a korai kimutatására GC ígéretes megközelítéseket, hogy csökkentsék a morbiditás és mortalitás a GC. FDR GC betegek ismert, hogy 2-3-szoros fokozott a GC, valószínűleg miatt kitett azonos környezeti kockázati tényezők és /vagy öröklött hajlamot rák [30].

a parietális sejtekben pusztítás talált AMAG együtt fontos szerepe E-cadherin epithel polaritás és a gyomor mirigyes építészet, azt sugallja, hogy csíravonalbeli elváltozások Cdh1 katalógusa lehet egy további kockázati tényező a GC fejlődés AMAG beteg [31].

1998-ban, Guilford és munkatársai leírtak először csírasejt-mutáció a Cdh1 katalógusa gén [28]. Ezt követően, különböző típusú mutációk számoltak családokban különböző etnikumok diffúz GC [32], [33]. Az első Cdh1 katalógusa mutációi írták le egy olasz család 2006-ban a beteg, aki találkozott a IGCLC kritériumainak HDGC [34]. Azonban nagyon kevés tanulmány számol Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció szórványos GC nélküli esetekben családi halmozódás vagy tárgyak kialakulásának veszélye áll fenn GC [35], [36]. Ráadásul ezekben a vizsgálatokban a funkcionális hatásait Cdh1 katalógusa variánsok gyakran nem vizsgálták. Katalógusa

Az erőssége, a tanulmány a gyűjtemény 59 kaukázusi betegek szórványos GC 59 FDRs és 20 AMAGs akik részt vettek a gasztroenterológia szolgáltatást az elmúlt években gyomor tünetek és diagnózis, vagy kizárása a GC után endoszkópos és szövettani értékelés. katalógusa

Mivel a 3. táblázatban összefoglaltuk, különböző csíravonal Cdh1 katalógusa változatok észlelt. A 59 GC sorozat, kivéve a polimorf és csendes változások valószínűleg nem patogén szerepet, azt találtuk, 6 különböző helyettesítéseket 9 betegnél (9/59 GC = 15,2%): 4. missense típusú (ID 10, ID 11, ID 12, ID 15) 4 különböző betegnél (6,8%) és 2 nem missense típusú (ID 2 és ID 17) 5 különböző GC (3,4%). katalógusa

Az azonosító 10 (p.G274S) egy új missense mutációt találtunk egy régi férfi egy GC vegyes Szövettípus. Ez a változat nem volt kimutatható 187 szabad rákos egyének (108BDs + 59FDRs + 20AMAGs) kizárva ezzel a polimorfizmus. A patogén hatás ID 10 mutáció nem támasztja után funkcionális (aggregáció és invázió) in vitro vizsgálatokban katalógusa ahogy azt nemrégiben bejelentett [26], azonban az adatokat in silico katalógusa jellemzése mutáció és csökkentését β-catenin expresszió talált a tumorszövetben nem tudja teljes mértékben kizárni a jelentősége ennek mutáció GC fejlődését. Így a mai ID 10 marad újszerű Cdh1 katalógusa mutáció egy patogenezisében meghatározatlan jelentőségű. Katalógusa

Az azonosító 11 (p.A298T) helyettesítés 7. exon az Cdh1
már leírt egy 36 éves fiatal kaukázusi férfi egy HDGC család [27]. A mi sorozat, ez a változat volt kimutatható csak 1 hím (S47) 74 éves vegyes Szövettípus. A lehetséges kórokozó Ezen mutáció hatása bebizonyosodott keresztül in vitro katalógusa funkcionális vizsgálatok különböző laboratóriumokban [27], [37], [38]. Itt először a modellezés eredményeit (2A-B) elemzésével 3D fehérje-ligand kötési kölcsönhatások, határozottan támogatja a potenciális megváltozott fehérje funkcióját, és vezet a lehetséges molekuláris mechanizmust, amely fenntartja ezt a folyamatot. A potenciális megváltozott fehérje funkciója támogatott szintén SZITÁL elemzés (4. táblázat) egy jó pont. Sőt, egy friss tanulmány, a in silico katalógusa fehérje tervezési FoldX algoritmikus megközelítés [39], megerősíti a kórokozó szerepe ID 11 (p.A298T) helyettesítés alapuló számítás natív állapot stabilitása változások (AAG > 0,08 kcal /mol) [40]. Szerzők jellemzi hordozó betegeknél ez helytelen irányú mutációt, mint amelyek a fiatalabb életkor a diagnózis és a diffúz Szövettípus. Esetünkben kiemelte, hogy az ID 11 is kimutatható egy régi beteg vegyes GC. Katalógusa

Az azonosító 12 (p.T470I) találtak egy 57 éves férfi (S39) a diagnózis GC . Ez a változás elsőként a család maori nemzetiségû EOGC, de a téma mutatja ez a mutáció nem befolyásolta GC idején tanulmány [28]. Itt azt találtuk, hogy a p.T470I AA a változás által tolerált SZITÁL valamint modellezéssel elemzést. Sajnos, a tumor biopsziás szövetminta volt elegendő, hogy végre az E-cadherin IHC-festéssel. Katalógusa

Az azonosító 15 helyettesítés (p.A592T) volt kimutatható az egyes klinikai csoport tesztelte, ami arra utal, valószínű polimorf diffúzió. Ennek ellenére ez a variáns már korábban is beszámoltak társított pajzsmirigy daganatok és lobularis emlőrákok [41] - [43]. A strukturális elemzés és in vitro katalógusa [35], és in silico katalógusa tanulmányok [38], [40] nem támogatják a patogén szerepét ezen variánsának GC. Katalógusa

Amint azt a közelmúltban a klinikai kezelési irányelvek [44], az endoszkópia ellenőrzést kell végrehajtani évente azok egyének mutációi nem meghatározott jelentőségű (pl missense). Véleményünk alanyok rejtegetése ID 15 és ID 10, követni kell, akár 10 évig, mielőtt kivéve szerepet, bár gyenge ez a változás patogenezisében GC. Katalógusa

Az ID 2 azonosítottunk egy C to-G változás előtt a start kodon (-71C > G, Cdh1 katalógusa 5'UTR régió), hogy képviseli a leggyakoribb változat kapcsolódó GC sorozatunkban előforduló háromban 59 GC beteg ( 5,1%). Ez a változat is beszámoltak egy finn tanulmány [45] 1 13 (7,7%) GC betegek és 2 51 kontroll (3,9%), valamint a két EOGC betegek Észak-amerikai eredetű (3,4%) [46] . Összességében ezen vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy az ID 2 egy elég gyakori mutációt, de a szerzők nem jelentett adatokat ID 2 variáns kapcsolatban az E-cadherin állapotát. ID 2-ben megtalálható a sorozat egyik bél, egy vegyes, és egy diffúz GC histotypes. Minden ezek a betegek több mint 50 éven át diagnózis és negatívak voltak HP fertőzés. Egyik kontroll (n = 111) teszteltük nélkül GC, azt mutatta, ez a mutáció (3. táblázat). in situ katalógusa értékelés vagy egy korreláció ID 2 és E-cadherin képtelen volt elvégezhető hiánya miatt a tumor anyag. A potenciális patogén hatása ennek promoter variáns az E-cadherin expressziós szintje érdemel további vizsgálatokra.

Intronic ID 17 variáns (IVS12 c.1937-13T > C) találtak 2 nő a GC (2/59 GC = 3,4%), mind a pozitív HP fertőzés, és úgy találták, szintén az 1-BD (1/52 = 1,9%, 3. táblázat). Ugyanaz változás korábban beszámoltak lobularis emlőrák nagyfrekvenciás (12/53 = 23%) [47], a HDGC család (2/27 = 7,4%) [48] és a EOGC betegeknél (7/79 = 8,9% ) [46], hanem egy relatív kontroll populációban [46]. Megemlítjük, bemutatjuk az első alkalom, hogy ez a helyettesítés vezet kóros Cdh1 katalógusa átirat bűnpártolást törlése Cdh1 katalógusa exon 11. Exon 11 együtt részleges szekvenciáját határoló exon , kodifikálja a EC4 domén az érett fehérje [25]; ID 17 egy out-of-frame deléció és képződéséhez vezet egy korai stopkodont pozíciójában 384 EC4 promóter. Következésképpen a lefordított fehérje Cdh1
ID 17 szál is hiányzik a transzmembrán domén és a citoplazmatikus farok, amely részt vesz β-catenin kötelező érvényű. Mind a S10 és S46 GC betegek, amelyek az ID-17 mutáció, csökkenést mutatott a kifejezés az E-cadherin és β-catenin IHC analízis (5. ábra); A GC S10 beteg, egy pecsétgyűrű sejtes karcinóma, diagnosztizáltak az életkora 61 év, és a GC S46 beteg diffúz adenocarcinoma, diagnosztizáltak az életkora 58 év. Ezen túlmenően, az értékelés az E-cadherin expresszió az EBV immortalizált B-limfociták mutatott erős csökkenését (60%) GC S10 hordozó ID 17 mutáció, összehasonlítva a BD kontroll (S189), anélkül, Cdh1
elváltozások, de is, mint egyetlen vér donor (S190) hordozó azonos ID 17 variáns. Mivel minden alanyok hordozó ID 17 mutáció heterozigóták az Cdh1
gén, adataink azt mutatták, hogy az S190 egyedi, de nem a tumor sejtek S10 és S46 betegeknél lehet kihasználni néhány kompenzációs mechanizmus, amely ellensúlyozza az E-cadherin leszabályozza. A tumorok, E-cadherin alatti expressziója összefügg a fokozott β-catenin transzkripciós aktivitását, a fő effektor a Wnt útvonal [49]. A kifejezés egy nagyszámú gén kapcsolatos tumor progresszióját, beleértve a cyclin D1, C- myc katalógusa, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, és a survivin vezérlése az Wnt /β-catenin útvonal [50]. E-cadherin kötődését a béta-catenin megakadályozza annak transzlokációját a sejtmagba; Ennek megfelelően a csökkentését E-cadherin kedvezhet GC patogenezisében keresztül fokozott nukleáris β-catenin felhalmozódása. Mivel a betegek S10 és S46 az ID17 változatra nők mutató helicobacter pylori (HP) fertőzés, azt feltételezzük, hogy ID 17 is társul egy szex-specifikus prognosztikus faktor (köztudott, hogy az előfordulási GC magasabb a férfiak, mint a a nők esetében) és /vagy egy HP fertőzés. Egy törlés az exon 11 a Cdh1
gént is leírt egy HDGC beteg, de ebben az utóbbi esetben az aberráns splicing társult egy másik intronikus mutáció (IVS11 c.1711 + 5G > A) [27] . Érdekes módon egy alternatív összekapcsolódás, nem funkcionális E-cadherin átirat, amely nélkülözi exon-11-A gén szintén beszámoltak néhány fej és a nyak rákos sejtek [51] és a krónikus limfocitás leukémia esetben (CLL), és bár alacsonyabb szinten, mint a CLL, szintén a normál B-sejtekben [52]. Ezekben az esetekben nem genetikai változások az exon 11 vagy a szegélyező intron régiók megfigyelték; A nem funkcionális transzkriptum egy korai terminációs kodon és lebontja a nonszensz-mediált RNS-lebomlás [52]. Splicing faktorok, kötelező a régióban exon 11 Cdh1 katalógusa, lehet megváltozott expresszió szintje vagy állapotait aktiválás CLL sejtekben, összehasonlítva a hagyományos B-sejtek, mint a közelmúltban kimutatták [53]. Katalógusa

az FDR tárgycsoportot kizárásával polimorf és csendes Cdh1 katalógusa mutációk megfigyeltük, 3 csere (ID 1, ID3 és ID 9), amelyek nem találhatók meg a GC. katalógusa

a ID 1 (5'near gén-176C > T) variáns volt kimutatható egy 32 éves nő és egy ismeretlen HP fertőzöttségi állapot. Ez a változat már benyújtott népszerű adatbázist, de jelentősége nem ismert. Katalógusa

Az azonosító 3 (5'UTR-54G > C) változat találtak egy 72 éves férfi pozitív HP fertőzés. Érdekes, ez a mutáció már kimutatható egy egészséges 41 éves japán tárgy, és nincs klinikailag kimutatható tumor idején a belépési, és le, mint egy ritka variáns képes csökkenteni a transzkripciós aktivitását Cdh1
[54]. Feltételezésünk szerint ez a mutáció bevezetésével CpG sziget a Cdh1 katalógusa promoter régióban nagyobb az esélye az Cdh1 katalógusa hipermetilációt jól ismert esemény előnyben transzkripciós inaktiválása egy korai esemény HP gyomorhurut [ ,,,0],55], és a legfontosabb kockázati tényező a GC fejlődését. katalógusa

Az azonosító 9 (intronic IVS4 c.532-18C > T) találtak egy 41 éves férfi tárgyát negatív HP fertőzés. ID9 először számoltak be két EOGC betegek Anglia és Portugália, illetve [56], a két HDGC német betegeknél és 1 kontroll alá vontak be Ugyanebben a vizsgálatban [35]. Nemrégiben egy nem patogén szerepet ezen variánsának javasolták [2]. Nem vettük észre semmilyen befolyást Cdh1 katalógusa splicing.

AMAG betegek egy 3-szor magasabb kialakulásának relatív kockázata GC és már soha nem vizsgálták Cdh1 katalógusa csírasejt-mutáció mostanáig. A AMAG sorozat találtunk egyetlen polimorf változatok, kivéve az azonosító 5, egy új intronikus mutáció közel 1. exon (IVS1 c.48 + 7C > T). ID 5 találtak egy női 51-éves a hipergasztrinémia. Nem találtunk semmilyen csonkolásait vagy frameshifts a termelés a fehérje részt vesz e mutációt. Bár a sorozat korlátozott (n = 20), ezeket az adatokat úgy tűnik, hogy nem támogatja a megfelelő szerepe Cdh1 katalógusa genetikai eltérések társított AMAG betegség. Katalógusa

Összefoglalva, eredményeink azt mutatják, hogy a jól ismert patogén ID 11 mutáció (p.A298T) is kimutatható sporadikus GC betegek teljesítése nélkül szigorú kritériumok HDGC. Továbbá, azt mutatták, hogy káros hatása ID 17 variáns (IVS12 c.1937-13T > C) Cdh1 katalógusa splicing és kapcsolódó csökkenése E-cadherin is β-catenin. Ugyanez ID 17 mutáció és splicing hatást találtak 1 véradó, de korlátozott hatással E-cadherin mRNS szinten is érdekes és érdemes további vizsgálatokat. Figyelembe véve a korreláció között konkrét Cdh1
csíravonal módosításokat, és a tumor Szövettípus, azt találtuk, hogy 8,3% (1 12 GC-k) a vegyes (ID11) és 7,7% (2 26 GC-k) a diffúz (ID17) altípusok végrehajtott potenciális patogén mutációt. katalógusa

Végül egy FDR egyes veszélyeztetett GC, megtaláltuk a ID 3 variáns (5'UTR-54G > C) a potenciális hatása növeli a hiperme állapotát Cdh1 katalógusa, a jól ismert kockázati esemény kapcsolódó GC kialakulásában és progressziójában. katalógusa

Észak-kelet Olaszországban bemutatja magas GC előfordulási és halálozási arányok, bár alacsonyabb tekintetében a központi régióban, mint Toszkána és Marche [57] . Eredményeink azt mutatják, prevalenciája missense Cdh1 katalógusa helyettesítés, illetve nem missense változtatások, mivel beszámoltak egy friss metanalysis a közép-magas GC kockázatú területeken, mint a Közép-Olaszországban [58].

• PLoS One: kvantitatív mérési szerves sav származó szöveteket gyomorrákos betegek növekedését jelzi glükózanyagcserét Gyomor Cancer
• PLoS One: védő szerepe a Helicobacter pylori fertőzés gyomorrák prognózisa: Evidence from 2454 betegek Gyomor Cancer