PLoS ONE: Kiekybinis matavimas organinės rūgštys audiniuose iš skrandžio vėžio pacientais parodė, Padidėjęs gliukozės metabolizmui skrandžio Cancer

Anotacija

organinių rūgščių, atstovaujančių metabolizmo būdas galutinius produktus lygiai yra svarbūs rodikliai fiziologinę būklę ir gali būti susijęs su medžiagų apykaitos pokyčių vėžio. Šio tyrimo tikslas yra ištirti organinių rūgščių kiekį vėžinių ir sveikų audinių iš skrandžio vėžiu sergantiems pacientams ir patvirtinti metabolinių pokyčių vaidmenį skrandžio kancerogenezėje. Organinės rūgštys normalių ir vėžinių audinių iš keturiasdešimt penkių pacientų, sergančių skrandžio adenokarcinoma buvo ištirtas dujų chromatografijos-masių spektrometrijos į pasirinktų jonų stebėseną režimu kaip methoxime / tret
butildimetilsilil dariniai. Mes išanalizavome reikšmingų skirtumų organinių rūgščių lygius normaliose ir vėžio audiniuose ir ištirti šių lygių tarpusavio ryšį vėžiu audinių, klinikos funkcijų. Iš Krebs ciklo komponentų, įskaitant α
-ketoglutaric rūgšties, gintaro rūgšties, fumaro rūgšties, obuolių rūgšties ir oksalato rūgšties, lygiai buvo žymiai didesnis vėžiu audinių, palyginti su įprastais audiniuose. Be to, glikolizinių produktų, įskaitant piruvo rūgšties ir pieno rūgšties koncentracijas, taip pat kaip ketoninio organų lygiai, įskaitant 3-hidroksisviesto rūgšties, taip pat buvo žymiai padidintas į vėžio audiniuose, palyginti su įprastais audiniuose. Ketoninių organų vėžio audiniuose su diferencijuotu histologiją ir žarnyno tipo vėžio audiniuose lygis žymiai pakilo. Organinė rūgštis profiliavimo čia aprašyta analizė gali būti visuotinai naudinga klinikinė priemonė suprasti metabolinių įvykių skrandžio adenokarcinoma sudėtingumą ir organinės rūgštys gali turėti potencialą, medžiagų apykaitos žymenų būsimai atradimas diagnostikos ir gydymo būdų.

citavimo: Huras H Paik MJ Xuan Y Nguyenas DT, Kumpis IH Yun J et al., (2014) Kiekybiniai matavimai organinės rūgštys audiniuose nuo skrandžio vėžio pacientais parodė, Padidėjęs gliukozės metabolizmui per skrandžio vėžio. PLoS ONE 9 (6): e98581. Doi: 10,1371 /journal.pone.0098581

redaktorius: Javier S. Castresana, Navaros universitetas, Ispanija

Įstojo: Vasario 13, 2014 m Priėmė: Gegužės 5, 2014 m Paskelbta: Birželis 9, 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Huras et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė pagrindinių mokslo tyrimų programos nacionalinio mokslinių tyrimų fondo Korėjos (NRF), kuris yra finansuojamas iš švietimo, mokslo ir technologijų (2012R1A1A1012602) ministerijos, ir prioritetines mokslinių tyrimų centrai programa, per Nacionalinės mokslinių tyrimų fondo Korėjos (NRF ), kuris yra finansuojamas iš švietimo, mokslo ir technologijų ministerija (2009-0093826). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Nors skrandžio vėžys susijusių mirtingumas sumažėjo, ji vis dar yra antras dažniausias priežastis, dėl vėžio susijusių mirties [1]. Daugelis pacientų, kurių skrandžio vėžio diagnozuojama vėlyvos stadijos, ir jie turi didelį procentą pasikartojimo po radikalių rezekcija ir prastą atsaką į gydymą [2], [3]. Siekiant pagerinti išgyvenamumas skrandžio vėžio, pastangos orientuota į pacientų identifikavimo prastos prognozės ir naujų terapinių būdų remiantis molekuliniais mechanizmais [4]. Iki šiol, Genomo, epigenetinius ir proteominius tyrimus buvo naudojami išsiaiškinti molekulinį mechanizmą skrandžio vėžio, ir nustatyti biologinius žymenis, susijusius su prastos prognozės ir prastos atsako į gydymą [4], [5]. Šie biologiniai žymenys gali tapti taikiniu pacientų, sergančių išplitusiu skrandžio vėžiu, [6]. Tačiau gydymo jais rezultatai vis dar nepatenkinami. Tai gali būti viena iš priežasčių, kad kancerogeninės procesas skrandžio vėžio komplikuoja daugelio genetinių variantų ir įvairių išorinių veiksnių, pavyzdžiui, egzistencijos, Helicobacter pylori
infekcija ir druska nurijus [7]. Taigi, skirtingų medžiagų apykaitos piktybinių navikų produktus, kurie atitiktų sudėtingų genetinių ir aplinkos pokyčių gali būti lemiamas biologiniai žymenys prognozuoti prognozė ir pasiūlyti gydomąjį tikslą skrandžio vėžio.

svarbų vaidmenį gliukozės metabolizmui vėžio ląstelės yra gerai žinomi, ir vėžinės ląstelės parodų padidėjo glikolizės net ne hipoksinės sąlygomis, palyginti su normaliomis ląstelėmis [8]. Remiantis šio vėžinių ląstelių, 2-fluor-2-deoksi-D-gliukozė pozitronų emisijos tomografijos (FDG PET), gali būti naudojami diagnozuoti piktybinius navikus ir prognozuoti chemoterapijos efektyvumą objekto [9], [10]. Tačiau nukrypusiu nuo normos gliukozės metabolizmui mechanizmai kancerogenezėje metu nėra iki galo suprastas, apsunkina nariai šį eliminacijos kaip diagnostikos įrankių ir terapinių tikslų naudojimą. Kiekybinė matavimas organinių rūgščių (OAS), kurie yra galutiniai produktai metaboliniams procesams ir gali atspindėti vėžio fenotipų, visų vėžinių ir ne vėžinių audinių vėžiu sergantiems pacientams gali pagerinti mūsų supratimą apie medžiagų apykaitos pokyčių, kurie vyksta vėžiu. Organinės rūgštys taip pat gali būti naudojami kaip nauji biologiniai žymenys prognozuoti ligos progresavimą, atsako į gydymą ir prognozę. Tačiau buvo paskelbti tik keli pranešimai apie medžiagų apykaitos profiliavimo skrandžio vėžio audinyje, ir šie pranešimai apėmė kelis pacientus [11], [12]. Nors buvo sukurta keletas metodų, tokių kaip branduolinio magnetinio rezonanso (BMR) spektroskopija ir masių spektrometrija (MS), už kiekybinio matavimo metabolitų, dujų chromatografija (GC) kartu su masių spektrometrija (MS) tapo aukso standartas analizės mažos molekulinės masės metabolitus dėl savo didelio jautrumo ir atkuriamumo [13].

Taigi, mes Spėjama, kad metabolinis profiliavimas analizė naudojant GC-MS naviko ir ne vėžinių skrandžio audinių gali būti naudingas vertinant medžiagų apykaitos pokyčius, skrandžio vėžys. Į skirtumo tarp sveikų ir vėžio audinio metabolitų lygių skirtumai rodo, vaidmenį, kad šie keliai žaisti skrandžio kancerogenezėje. Be to, pacientams, sergantiems vėžiu įvairaus pažangos ir histologinių funkcijų, mes bandėme klasifikuoti medžiagų apykaitos funkcijas pagal klinikos ypatybių skrandžio vėžio.

Medžiagos ir metodai

Pacientai ir audinių pavyzdžiai

tyrimo protokolas buvo patvirtintas pagal institucinius peržiūros valdybos Ajou universiteto ligoninės Santariškių klinikų (Suwon, Pietų Korėjoje AJIRB-MED-KSP-11-212), ir raštu informuoti sutikimas buvo gautas iš visų dalyvaujančių pacientų. Nuo balandžio iki 2010 metų birželio, 45 pacientai, kurie sirgo skrandžio adenokarcinoma iki gastroscopic biopsijos buvo įtraukti. Kompiuterinė tomografija vaizdai pilvo ir dubens be krūtinės rentgenografijos ir naviko žymenų buvo įvertintas klinikinių sustojimo prieš operaciją. Dauguma pacientų buvo atlikta skrandžio vėžio operacija su gydomuoju ketinimų, bet šeši pacientai gavo paliatyviosios rezekcija dėl kraujavimo ir obstrukcija. Iš viso ar dalinė skrandžio pašalinimas tinkamai limfmazgių skrodimo buvo atliktas, po rekonstrukcijos pagal gydymo gairių Japonijos skrandžio vėžio asociacijos [14]. Iš karto po to, kai chirurginės rezekcija, naviko audinio ir gretimuose normaliuose audiniuose buvo gauti iš 45 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams. Gauti audiniai buvo nedelsiant įšaldyti skystu azotu ir saugomi -80 ° C iki naudojimo.

Chemija ir reagentai

Šios O. standartai, naudojami šiame tyrime buvo įsigytos iš Sigma-Aldrich (Sankt . Louis, MO, JAV): 3,4-dimethoxybenzoic rūgštis kaip vidinis standartas (IS), 3-hidroksisviesto rūgštis, piruvo rūgšties, pieno rūgšties, gintaro rūgšties, fumaro rūgšties, oksaloacetinė rūgštis, α
-ketoglutaric rūgštis, obuolių rūgštis, CIS
-aconitic rūgštis, citrinų rūgštis ir izocitrinų rūgšties. Acetoacto rūgštis buvo įsigytas iš Tokijo Chemijos pramonė (Tokijas, Japonija). Methoxyamine hidrochloridas taip pat buvo gauta iš Sigma-Aldrich. N-metil-N - (, tret
butildimetilsilil) trifluoracetamidą (MTBSTFA) + 1%, tret
-butyldimethylchlorosilane buvo gauta iš Thermo Scientific (Bellefonte, PA, USA). Toluenas, dietilo eteris, etilo acetatas ir dichlormetano (pesticidų laipsnio) buvo nupirkta iš Kanto Chemijos (Chuo-ku, Tokijas, Japonija). Natrio hidroksidas buvo tiekiama Duksan (Ansan, Pietų Korėja), o sieros rūgštis buvo įsigytas iš Samchun Pure cheminis (Pyeongtaek, Pietų Korėja). Visi kiti chemikalai

Kiekybinis vertinimas metabolitų Naudojant GC-MS metodu

derivatiniai mėginiai buvo analizuojami tiek nuskaitymo ir pasirinktų jonų stebėseną (SIM) režimas su 6890N dujų buvo analitinio grynumo. chromatografas (Agilent Technologies, Santa Clara, Kalifornija, JAV), susieti su 5975B masinės selektyvus detektorius (70 eV, elektronų jonizacijos šaltinio; Agilent Technologies) kaip pranešta anksčiau [15]. Trumpai tariant, masių spektrai buvo nuskaitomi iš 50-650 U diapazone esant 0,99 nuskaito /s greičiu. Atsižvelgiama į purškiklio, sąsajos ir jonų šaltiniu, temperatūra buvo 260, 300 ir 230 ° C, atitinkamai. HP Ultra-2 (Agilent Technologies, Santa Clara, Kalifornija, JAV), susiūtas kapiliarinė kolonėlė padengtas 5% fenilo /95% methylpolysiloxane surištos fazės (25 m × 0,20 mm ID, 0,11 mkm sluoksnio storis) buvo naudojamas visiems analizuoja. Helis buvo naudojamas kaip nešančiųjų dujų, srauto greičiui esant 0,5 ml /min nuolatinio srauto režimu. Pavyzdžiai (1 pl) buvo įvestas split injekcijos režimu (10:1). Krosnies temperatūrą iš pradžių buvo nustatyti esant 100 ° C (2 min), padidinama iki 250 ° C, esant 5 ° C /min greičiu ir pagaliau užprogramuotas iki 300 ° C, esant 20 ° C /min (5 min) greičiu. SIM režimu, trys charakteringi jonai kiekvieno junginio buvo naudojami piko patvirtinimo, ir vienas tikslas jonų buvo pasirinktas kiekybinio.

Mėginių paruošimas profiliavimo analizė OA skrandžio audinių

Distiliuotas vanduo buvo įtraukta į skrandžio audinių ir audiniai buvo smulkiai homogenizuoti ledo vandens vonelę su T10 pagrindinė Ultra Turrax® dalytuvas (IKA-Werke GmbH & Co.KG, STAUFEN, Vokietija). Distiliuotas vanduo (500 pL), acetonitrilas (500 pL) ir yra (0,2 mikrogramų) buvo pridėta į homogenato alikvoto (atitinka 10 mg skrandžio audinio), ir mišinys buvo keletą kartų pavartomas (2 minutės) ir centrifuguojamas (14000 rpm 10 min), kad susidarytų nuosėdos baltymus. Paviršinio sluoksnio iki pH > 12 su 5,0 M NaOH. Karbonilo grupės buvo konvertuotos į methoxime (MO) dariniai pagal reakciją su methoxyamine hidrochlorido (1,0 mg) esant 60 ° C temperatūroje 30 min. po to reakcijos mišinys buvo parūgštinamas iki pH 1-2 su 10% sieros rūgšties tirpalu, prisotintu natrio chlorido ir ekstrahuojamas su dietilo eteriu (3 ml), po to etilo acetato (2 ml). Po to, kai to trietilamino (5 pL), sujungti ekstraktai, sausai išgarintos srovėje azoto (40 ° C). Toluenas (20 pL) kaip tirpiklyje ir MTBSTFA (20 pL) kaip sililinimą reagentu buvo pridėta liekanoms, po to kaitinant 60 ° C temperatūroje 30 min, kad susidarytų methoxime / tret
butildimetilsilil darinius, tiesioginis GC-SIM MS analizė.

Star Akcija braižymas

12 koncentracijų AVO rasta skrandžio vėžio audiniuose buvo normalizuotas į atitinkamas priemonėmis normalios grupės, ir kiekvienas normalizuotas vertė buvo brėžiamas linija aktyvieji iš bendro centrinio taško. Tolimųjų galai linijų buvo sujungtos gaminti dodecagonal žvaigždučių modelius su "Microsoft Excel", kaip aprašyta kitur [16], [17].

Statistinė analizė

Visi statistinės analizės buvo atlikta su SPSS versija 13.0 Windows (IBM, Chicago, IL, USA). Metabolitų koncentracija buvo palyginti tarp vėžinių audinių ir sveikų audinių Iki Vilkoksono atitiko poros testą. Nauji kintamieji, pavyzdžiui, visų glikolizinių produktai, bendras Krebso ciklo produktų ir viso ketoninių kūnų, buvo sukurta iš metabolitų, kurie yra tarpinių arba galutinių produktų kiekvieno kelio ir šių kintamųjų skirtumus normalių ir vėžinių audinių suma buvo taip pat įvertino Vilkoksono suderinta porų tyrimas. Į naujųjų kintamųjų kaip klinikos ypatybes funkcija lygių skirtumai buvo analizuojami pagal Mann-Whitney testą. p < 0,05 buvo laikomas statistiškai reikšmingas

Rezultatai

klinikos Charakteristikos ir matavimas O. lygiai

vidutinis amžius 45 atrinktų pacientų buvo 61,8 metų, o 71,1%. pacientai buvo vyrai. Pacientų, sergančių išplitusiu skrandžio vėžiu dalis buvo didesnė nei pacientams su ankstyvos skrandžio vėžiu (55,6%). Kiti klinikos koeficientai yra išvardyti 1 lentelėje atstovas SIM chromatogramos su piruvato, pieno, 3-hidroksibutirinė ir α
-ketoglutaric rūgštys įprastinėmis ir vėžio audiniuose yra parodyta pav. 1.

palyginimas O. lygių Normalus ir vėžio audinių

vidutinės vertės 12 OAs normalioje ir vėžio audiniuose yra parodyta 2 lentelėje nustatytų normalių ir vėžinių audinių, pieno rūgštis buvo gausiausias, po obuolių ir piruvato rūgštys. Tačiau, normalizuoti vidutinę vertę OAs vėžio audinio to normalaus audinio atskleidė, kad piruvato rūgšties reikšmingai padidėjo 2 kartus vėžio audinyje. Be to, pieno ir obuolių rūgštis taip pat rodomas maždaug 60 ir 40% padidėjimą, atitinkamai, į vėžio audinio, lyginant su normalaus audinio. Į α
-ketoglutaric, gintaro, skruzdžių, oksalato ir 3-hidroksibutirinė rūgštys taip pat buvo gerokai padidėjo vėžio audiniuose, palyginti su sveikų audinių, o jokių skirtumų nepastebėta citrinos lygius, izocitrinų, NVS
-aconitic ir acetoacto rūgštys įprastinėmis ir vėžio audiniuose. Kai normalizuotos lygiai buvo naudojami statyti žvaigždučių grafikus, sudarytas iš 12 spindulių, tarp vėžio ir normaliuose audiniuose skirtumai buvo daugiau aišku, (2 pav.). buvo iškreiptas žvaigždė modelis vėžio audinio, todėl ji turi būti lengvai atskiriama nuo dodecagonal formos normalaus audinio.

analizė vertės glikolizinių Produktai, TBS tarpinių ir ketoninių kūnų

Bendras lygiai glikolizinių produktų buvo apskaičiuoti iš iš piruvo ir pieno rūgščių lygmeniu kiekvienu audinio (3 lentelė) suma. Be to, bendras lygis iš Krebs ciklo produktų buvo apskaičiuoti iš vartojant padidintus metabolitų lygių, susijusių su Krebso ciklo sumos, ir bendras lygis ketoninio organų buvo apskaičiuoti iš ne daugiau kaip 3-hidroksisviesto ir acetoacto rūgščių lygių sumą, kiekviena audinių. Vidutiniai lygiai tris apskaičiuotos kintamųjų buvo žymiai didesnis vėžio audiniuose nei normalių audinių (p < 0,001 viso glikolizinių produktus; p < 0,001 viso Krebs produktus; ir p = 0,001 viso ketoninių kūnų).

Be to, mes analizavo kiekvieno kintamojo kiekį vėžio audiniuose pagal klinikos veiksnių dalyvių, įskaitant amžių, lytį, invazijos gylis, limfmazgių metastazių, dydis, Lauren klasifikavimo ir diferenciacijos (4 lentelė). Šių trijų kintamųjų lygiai buvo palyginti didesnis vėžio audiniuose su diferencijuotų navikų negu tie, nediferencijuotose navikų. Tačiau, tik į ketoninių kūnų skirtumas buvo žymiai skiriasi (p = 0,009). Be to, į ketoninių kūnų tarp trijų tipų Lauren klasifikavimo lygių skirtumas taip pat buvo reikšmingas (p = 0,017).

Diskusijos

Kiek mums žinoma, tai yra pirmasis demonstravimas pakeista O. lygių suporuotas vėžio ir normalių audinių pavyzdžiais, gautais iš 45 pacientų, sergančių skrandžio adenokarcinoma. Nors surinktų duomenų yra sudėtingas, OA lygių skirtumus tarp įprastų ir vėžio audiniuose susijęs su metabolitais lygiais, įskaitant glikolizinių produktus. Padidėjęs ketoninių kūnų vėžiu audiniuose buvo labai susijęs su histologinių požymių skrandžio vėžio.

Aerobinis glikolizės į piktybinių navikų buvo gerai aprašyta daugiau nei prieš 60 metų Warburg ir yra žinomas kaip "Warburg poveikio "[8]. Pakeista glikolitinės kelias į piktybinių navikų įjungiama kelių fermentų, pavyzdžiui, gliukozės tranporter-1 (GLUT-1) ir heksokinazės-2 ląstelę. Skrandžio vėžio, teigiama imunohistocheminis dažymas GLUT-1 buvo susijęs su naviko invazija ir limfmazgių metastazių [18], [19]. Tačiau, aptikimas, medžiagų apykaitos tuo pačiu būdu, susijusių molekulių išraiškos nesukėlė į naujų diagnostikos arba terapinių priemonių kūrimą. Kiekybiniam įvertinimui medžiagų apykaitos produktų iš glikolizinių būdo gali duoti daugiau jautrių žymekliai nei fermentų ekspresiją skrandžio vėžio. Ankstesnės ataskaitos parodė, kad metabolitų matavimas gali būti vienas iš būdų įvertinti metabolinio jungiklį, pavyzdžiui, aerobikos glikolizės į ne mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo, į piktybinio auglio [13], [20]. Šiame tyrime, iš piruvo ir pieno rūgšties lygis, kuris yra metabolitai, susiję su glikolizinių keliu, buvo žymiai padidėja vėžio audiniuose, palyginti su įprastais audiniuose. Be to, "Star simbolis sklypai, kurie buvo grindžiami 12 OAs lygius po normalizacijos į atitinkamas normalus audinių mėginių buvo nustatyta, kad būti veiksmingos vizualinio identifikavimo vėžio audinių mėginių dėl jų iškreiptas dodecagonal modelius. Nors buvo rasti normalių audinių mėginiai turi būti adekvatūs, kaip valdymo modelį vėžio audinių pavyzdžių, yra skubiai reikia didelio masto tyrimų OAs paaiškinti iš OA lygio pokyčius vėžio audiniuose iš pacientų, sergančių skrandžio adenokarcinoma reikšmę. Daugelio OAs, kuris gali atsirasti dėl aerobinio glikolizės kaskados pakilimas, rodo pakitusi medžiagų apykaita skrandžio vėžio audiniuose.

metabolitų koncentracijas, kurios mažos molekulės, esančios žmogaus audiniuose ar skysčiuose gali būti matuojamas įvertinti biologinių anomalijų nuo vėžio audinyje. Analizė piktybiniais navikais, lyginant su sveikų audinių tapo jautri priemonė vėžio tyrimus dėl metabolomic technologijų plėtra, kuri leidžia kiekybiškai ir identifikavimą metabolomes [13]. Keli ataskaitos parodė, kad produktai medžiagų apykaitos, pavyzdžiui, fosfocholino ir glycerophosphocholine, yra padidėjusi krūties vėžio audiniuose, palyginti su gerybinių arba sveikuose audiniuose [21] - [23]. Kiti tyrimai prostatos ir smegenų vėžio taip pat pranešė padidėjo glikolizinių produktus navikų audiniuose, bet visi kiti tyrimai taikomi BMR metodus matuoti metabolitų žmogaus audinių lygį. Čia mes naudojamas jautresnis ir selektyvus metodą, GC-MS, matuoti metabolitų kiekį suporuotas normaliomis ir vėžinių skrandžio audinius. GC-MS gali nustatyti daugiau nei 100 junginių iš nedideliu kiekiu žmogaus audinių, ir Chan et al. anksčiau pranešė apie GC-MS naudotis matuoti medžiagų apykaitos produktus biopsiją tiesiosios žarnos vėžiu ir sveikų audinių [24]. Šiame tyrime, mes atliktas O. profiliavimo analizę su maždaug 10 mg audinio. Nors mes matuojamas O. lygius naudojant audinius, gautus per chirurginės rezekcijos, Ikioperacinė matavimas gali būti kliniškai prasmingiau nustatyti gydymo metodas. Nes audiniai, kurių masė didesnė nei 5 mg gali būti gaunamas gastroscopic biopsijos, ji yra įmanoma taikyti mūsų techniką ant biopsiją ir pavyzdžių. Be to, mes nuolat intervalo laiką tarp rezekcija ir užšalimo operacijos kambaryje trumpas, kaip galima sumažinti paklaidą nuo medžiagų apykaitos iškraipymo šią audinių išemijos metu chirurginės rezekcijos. Todėl, GC-MS remiantis profiliavimo metabolitų susijusi su gliukozės metabolizmo rezekcijos ar biopsiją audiniuose gali atstovauti jautrią techniką stebėti gliukozės metabolizmui vėžio audinio pokyčius.

Jei išlaikyti homeostazę normaliomis ląstelėmis, tarpiniai metabolitai, pavyzdžiui, citrinos rūgšties, oksalato rūgšties ir α
-ketoglutaric rūgštis, kurios dalyvauja Krebso ciklą, yra naudojami riebalų rūgščių, nukleino rūgščių ir amino rūgščių sintezei. Tuo tarpu, medžiagų apykaitos pokyčiai vėžinių ląstelių sumažinti acetil KoA gamybą iš piruvato, galutinis produktas glikolizės, dėl piruvato dehidrogenazės disfunkcija, kuris gali sukelti nepakankamas acetil KoA kaip už Krebso ciklą [25] pirmtakas. Tiekti anaboliniai pirmtakai naviko augimas, kartu vartojamus mechanizmų, tokių kaip glutaminolysis, greičiausiai aktyvuota, todėl pokyčių Krebso ciklą [26]. Tokiu būdu, buvo numatyta, kad tarpinių metabolitų iš Krebso ciklo lygiai gali būti kitoks vėžio audinių ir normaliuose audiniuose (2 lentelė). Tarp gliukozės metabolizmo būdas, pieno rūgšties kiekis yra padidėjęs, kuris yra galutinis galutinis produktas glikolizės tarpinių produktų, buvo didžiausias abiejų vėžio audinių ir normaliuose audiniuose. Per pirmuosius tris etapus Krebso ciklo, citrinų CIS
-aconitic rūgštis ir izocitrinų rūgštis yra gaunami iš acetil KoA, kuris yra oksidacinio fosforilinimo metu mitochondrijose šaltinis. Šių metabolitų koncentracija nebuvo pastebimai skiriasi normalus ir vėžio audiniuose. Krebso ciklas gali veikti naudojant kitą įvestimi kaip Glutamino šaltinis, ir α
-ketoglutaric rūgštis yra pirmasis produktas glutaminolysis. Iš produktų, susidarančių po lygiai, α
-ketoglutaric rūgštis, įskaitant gintaro, skruzdžių, obuolių ir oksalato rūgščių, buvo gerokai didesnis vėžio audinio nei normalaus audinio.

paveikimo ketoniniai kūnai vėžinių ląstelių buvo pastebėta, reaguojant į hipoksinių sąlygų galvos ir kaklo vėžio [27]. Plačiau naudojamos ketoninių kūnų gali prisidėti prie energijos gamybos piktybinio naviko, nors tai galėtų sudaro nedidelę frakcija energijos gamybos, palyginti su gliukozės patekimą. An vivo
tyrimas parodė, kad pokyčiai 3-hydroxybutylic rūgšties /Acetoacetatas santykis gali būti jautrūs žymeklis naviko progresavimo [28]. Padidėjo net ketono į naviko galėtų sustiprinti kelis genus, kurie buvo susiję su pacientų, sergančių krūties vėžio prognozei. [29] Šie ankstesni rezultatai rodo, kad ketonų matavimo galimybę kaip biologinis žymuo prognozuoti pacientų, sergančių piktybiniais navikais išlikimą. Be šio tyrimo, nes keli tarpiniai gliukozės metabolizmui buvo padidintos vėžio audinio, 3-hidroksisviesto rūgšties, iš ketonas kūno natūra, buvo taip pat žymiai padidėjo navikų audiniuose, palyginti su įprastais skrandžio audinius. Schematiškai pristatymai OA lygiais, įskaitant glikolizinių intermittents ir ketoninių kūnų pagal metabolizmo kelias yra parodyta pav. 3.

Šios studijos, bendras ketoninių kūnų tik navikų audiniuose lygis buvo žymiai padidėjęs skrandžio vėžio diferencijuotai histologiją ir žarnyno tipo. Skrandžio vėžio karcinogeneze skiriasi pagal histologinis tipas. Žarnų skrandžio vėžį sukelia infekcijos Helicobacter pylori pervežimas, vėliau gastritas ir audinių regeneracijos [30]. Nors metabolinio kinta priklausomai nuo histologinis tipas fenotipai nebuvo visiškai būdinga, kad FDG-PET tikslumas remiasi gliukozės metabolizmo sutrikimo priklauso nuo diferenciacijos skrandžio vėžio [31]. Taigi, diagnostikos ir gydymo metodus, paremtus metabolito matavimai gali būti taikomas konkretiems histologinių tipų skrandžio vėžio. Prieš klinikinėje praktikoje, papildomi tyrimai yra reikalingi dėl ryšio tarp metabolito lygių ir klinikinių rezultatų, pavyzdžiui, išgyvenamumas koreliacija. Tačiau naujausi tyrimai buvo trukdo keletas apribojimų, įskaitant mažas pacientų skaičių ir tolesnių veiksmų trukmę. Daugiau klinikiniai tyrimai turėtų būti atliekami siekiant patvirtinti O. profiliavimo vaidmenį kaip diagnostikos modalumo ar medžiagų apykaitos biologinių žymenų naudojimo prognozuoti ligos prognozę.

Taigi, mes parodė, kad O. lygiai suporuotas vėžio ir normalių audinių mėginių gauti pacientų, sergančių skrandžio adenokarcinoma eksponuoti didelių apykaitos skirtumų. Šie rezultatai gali būti svarbu suprasti, kaip O. pakeitimai yra susiję su gliukozės metabolizmą. OA profiliavimo analizė Šiame tyrime gali būti visuotinai naudinga klinikinė priemonė suprasti metabolinių įvykių skrandžio adenokarcinoma sudėtingumą. Be to, šis metodas gali būti naudingas būdas ateityje atradimas skrandžio vėžio konkrečių biologinių žymenų diagnostikos ir gydymo strategijas.

Padėka

Autoriai dėkoja ponia Geetika Phukan už savo sekretoriato pagalbos rankraščio parengimas.

• PLoS ONE: reglamentavimas RKIP funkciją Helicobacter pylori skrandžio vėžio
• PLoS ONE: identifikavimas ir apibūdinimas CDH1 gemalo variantai Atsitiktinis skrandžio vėžiu sergantiems pacientams ir asmenims, kuriems gresia skrandžio vėžio