Antibiotikas X-206 veiksmingas prieš SARS-CoV-2 in vitro

COVID-19 pandemija ir toliau sukelia daug sunkių ir mirtinų pneumonijos ligų atvejų, dažnai baigiasi daugelio organų disfunkcija ir širdies ir kraujagyslių kolapsu. Be vakcinos ar įrodyto gydymo, atliekami klinikiniai tyrimai, siekiant rasti veiksmingą būdą kovoti su šia grėsme. Tiek esami, tiek nauji vaistai yra išbandomi visame pasaulyje, siekiant nustatyti galimus antivirusinius vaistus, veikiančius prieš sunkų ūminį kvėpavimo takų sindromą koronavirusą 2 (SARS-CoV-2).

Naujas koronaviruso SARS-CoV-2 perdavimo elektroninis mikrografas iš SARS-CoV-2 viruso dalelių, izoliuotas nuo paciento. Vaizdas užfiksuotas ir patobulintas spalvomis NIAID integruotoje tyrimų įstaigoje (IRF), esančioje Detreko forte, Merilandas. Kreditas:NIAID

Polieterio jonoforai

Vienas junginys, sukėlęs didelį susidomėjimą, yra polieterio jonoforas (PEI), junginys, apie kurį jau yra duomenų apie gyvūnus. Šioje molekulių šeimoje yra natūralių produktų, kurie turi daug skirtingų biologinių funkcijų. Šios šeimos junginiai yra geriausiai žinomi dėl savo slopinamojo poveikio prieš gramteigiamas bakterijas ir kokcidinius pirmuonis. Kaip rezultatas, kai kurie iš jų naudojami kaip antibiotikai gyvūnams.

Šie junginiai taip pat turi antivirusinį poveikį tiek RNR, tiek DNR virusams, įskaitant ŽIV, Zika, ir gripo virusai. Dar 1970 -aisiais, tyrimai parodė, kad devyni polieterio jonoforo junginiai galėjo slopinti užkrečiamąjį gastroenteritą, koronavirusinė kiaulių plonosios žarnos infekcija, o kai kuriems netgi buvo nustatytas gydomasis poveikis.

2014 m. Pakartotinis šios kategorijos vertinimas parodė du PEI, būtent, salinomicinas ir monensinas, sugebėjo užkirsti kelią citopatogeniniam MERS-CoV poveikiui, bet negalėjo slopinti SARS-CoV. Jų nebuvo imtasi, ir veikimo mechanizmas lieka nežinomas. Tačiau, manoma, remiantis ankstesniais tyrimais, kad jie blokuoja kelis replikacijos ciklo etapus.

PEI veikimo mechanizmas

Dabartinis tyrimas paskelbtas išankstinio spausdinimo serveryje bioRxiv * siekiama suprasti, kaip šie junginiai veikia SARS-CoV-2 in vitro. Danijos Orhuso universiteto mokslininkai ištyrė 11 natūralių PEI, su vienu sintetiniu analogu, jų tikrinimas dėl slopinamojo aktyvumo prieš SARS-CoV-2 užkrėstų kultivuotų ląstelių CPE, per daug ekspresuojant TMPRSS2, serino proteazė, padedanti suskaidyti viruso smaigalį.

Jie nustatė, kad visi vienuolika junginių slopino virusinį CPE, tačiau su skirtingu selektyvumu, potencija, ir ląstelių gyvybingumą. Sintetinis analogas HL-201 buvo geras antibakterinis vaistas, bet neselektyvus antivirusinis vaistas su mažu aktyvumu. Kalcio jonoforų jonomicino ir kalcimicino selektyvumas buvo nedidelis, tačiau nigericino selektyvumas buvo 50-100 kartų didesnis, indanomicinas, ir lazalocidas, su daugiau nei šimtą kartų selektyvumu, kurį rodo narasinas, salinomicinas, monensinas, ir nanchangamicinas,

X-206-kuo ypatingas?

Šiam tyrimui pasirinktas junginys buvo jonoforinis antibiotikas X-206, kuris buvo stipriai selektyvus ir stiprus, turintis beveik 600 kartų didesnį selektyvumą. Tai turi keletą neįprastų struktūrų, pavyzdžiui, trys laktolio vienetai, kurie gali tiesiogiai sąveikauti su kietojo kūno metalo jonais. Jau įrodyta, kad molekulė slopina plazmodiumo parazitus.

Šiame tyrime buvo nagrinėjamas jo slopinamasis aktyvumas prieš SARS-CoV-2 viruso dauginimąsi. Rezultatai buvo qRT-PCR ir virusinis S baltymas. Buvo įrodyta, kad jis slopina tiek viruso kopijų skaičių, tiek S baltymų susidarymą esant žemiausiai testuotai 760 pM koncentracijai. Salinomicinas taip pat buvo išbandytas ir pasirodė esąs stiprus viruso inhibitorius.

Iš kitos pusės, hidroksichlorokvinas (HCQ) parodė mažą viruso slopinamąjį poveikį kultivuotose ląstelėse, ekspresuojančiose TMPRSS2, tačiau veiksmingai slopino viruso replikaciją laukinio tipo ląstelėse. Šis skirtumas nebuvo pastebėtas naudojant X-206.

Yra žinoma, kad PEI kaupiasi lizosomose, slopina autofagiją, ir jų klasikinė savybė, leidžianti perduoti metalinius katijonus už protonus, turėtų pakeisti lizosomų pH. Tai panašu į katijoninių amfifilų, tokių kaip HCQ, mechanizmą, tai gali reikšti, kad veikia susiję mechanizmai.

Mokslininkai ėmėsi morfologinio profiliavimo, kad palygintų junginius kultivuotose ląstelėse be jokios virusinės infekcijos. Jie nustatė, kad HCQ parodė kitokį biologinio aktyvumo modelį nei PEI, ar bent jų pogrupis. Biologinis aktyvumas iš esmės atitiko koncentracijas, susijusias su antivirusiniu aktyvumu. Išvada buvo ta, kad PEI „tarpininkauja savo antivirusiniam poveikiui per mechanizmą, kuris skiriasi nuo lizosomotropinio, katijoniniai amfifilai “, tokie kaip HCQ.

Netikėtai stiprus SARS-CoV-2 slopinimas

Žmonių saugos duomenų apie PEI nėra žinoma, kai kuriems gyvūnams jie atrodo toksiški, bet jie naudojami žemės ūkio pramonėje, tai reiškia, kad jie gaminami pramoniniu mastu, su saugumu. Taigi, dabartiniame tyrime buvo nagrinėjama, ar PEI turi plataus spektro antivirusinį aktyvumą, ir ypač prieš SARS-CoV-2.

Mokslininkai nustatė, kad dažniausiai naudojami PEI, tokie kaip salinomicinas, monensinas, ir lasalocidas yra veiksmingas prieš įvairius virusus. Papildomai, jie taip pat yra veiksmingi prieš SARS-CoV-2. Visų pirma, X-206 yra stebėtinai galingas ir selektyvus kaip antivirusinis, turintis aukščiau nurodytą veikimo spektrą.

Tyrimas daro išvadą, „Mūsų ateities pastangos bus sutelktos į tikslios X-206 antivirusinio aktyvumo kilmės supratimą, kurie taip pat gali padėti išsiaiškinti tolesnio ikiklinikinio vystymosi galimybes “.

*Svarbus pastebėjimas

bioRxiv skelbia preliminarias mokslines ataskaitas, kurios nėra recenzuojamos ir todėl, neturėtų būti laikomas galutiniu, vadovauti klinikinei praktikai/su sveikata susijusiam elgesiui, arba traktuojama kaip nustatyta informacija.

• Mikrobų tamsiosios medžiagos gali paveikti cholesterolio kiekį žmonėms
• Naujos antisense narkotikų parodos žada pagerinti žmonių, sergančių NAFLD, sveikatą