PLoS ONE: Frequentie-Risk en duur-Risk Relaties tussen het gebruik van aspirine en maagkanker: een systematische review en meta-Analysis

De abstracte

Achtergrond

Hoewel eerdere meta-analyses hebben gesuggereerd een associatie tussen gebruik van aspirine en het risico van maagkanker, de huidige gegevens is inconsistent. Daarnaast blijft het onduidelijk of er frequentie-risico's en de duur risicovolle relaties en als een drempel van effect bestaat.

Methods

We identificeerden studies door te zoeken MEDLINE en PUBMED databases en beoordelen van relevante artikelen . We afgeleid van de samenvatting risicoschattingen met behulp van vaste-effecten of random-effects model op basis van homogeniteit analyse. De dosis-respons meta-analyse werd uitgevoerd door lineaire regressie trend en beperkte kubische spline regressie. Potentiële heterogeniteit werd getest met behulp van de Q
statistiek en gekwantificeerd met de I
^{2 statistiek. Subgroep analyses en Galbraith percelen werden gebruikt om de potentiële heterogeniteit verkennen. Publicatie vooringenomenheid werd geëvalueerd met trechter percelen en gekwantificeerd door testen van de Begg en Egger's.}

Resultaten

Vijftien studies werden in deze meta-analyse omvatte. Er was een algemeen 29% minder risico op maagkanker overeenkomt met gebruik van aspirine (RR = 0,71, 95% CI 0,60-0,82). We vonden er zijn niet-lineaire frequentie-risico's en lineaire relaties duur-risico's tussen het gebruik van aspirine en maagkanker. Een monotoon dalende verhouding werd alleen waargenomen voor laagfrequente (≤4.5 maal /week) aspirine inname (10% verminderd risico voor een keer /week, 19% voor twee keer /week en 29% voor 4,5 maal /week), en de frequentie drempel van aspirine gebruik 4,5 keer per week. Betreffende deze met de duur van aspirine, was er een tendens naar grotere risicoreductie van maagkanker langer gebruik aspirine (10% verminderd risico voor 4 jaar, 19% in 8 jaar en 28% voor 12 jaar) en geen tijdsdrempel was waargenomen.

Conclusie

Onze resultaten suggereren dat langdurig (≥4 jaar) en laagfrequente (1-4,5 maal per week) aspirine wordt geassocieerd met een statistisch significante dosis afhankelijke vermindering van het risico op maagkanker

Visum:. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frequentie-Risk en duur-Risk Relaties tussen gebruik van aspirine en Gastric kanker: een systematische review en meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10.1371 /journal.pone.0071522

Editor: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 19 maart 2013; Aanvaard: 28 juni 2013; Gepubliceerd: 30 juli 2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door fondsen van de internationale samenwerkingsproject van de Guangzhou Science and Technology Bureau (No. 2011J5200017). De financier had geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Tot het midden van de jaren 1990, maagkanker is de meest voorkomende oorzaak van kanker doden wereldwijd geweest [1]. Hoewel de prijzen zijn geleidelijk dalen in de afgelopen decennia en maagkanker is uitgegroeid tot een relatief zeldzame vorm van kanker in Noord-Amerika en de meeste delen van Afrika [2], het blijft overwegend in Oost-Azië, Oost-Europa en Zuid-Amerika. Daarom blijft maagkanker de vierde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede meest voorkomende oorzaak van kanker sterfgevallen wereldwijd, met ingang van 2008 [2], [3]. Het is bekend dat vroegere diagnose van maagkanker effectief prognose kan verbeteren, maar de ziekte is vaak subklinisch in een vroeg stadium en in de meeste landen hebben patiënten gevorderd stadium bij diagnose [4]. Bovendien, de all-fase 5-jaars overleving is slechts 26% in blanke Amerikanen en 27% in Afro-Amerikanen [5]. Derhalve primaire preventie van maagkanker is uiterst belangrijk voor de volksgezondheid.

maag carcinogenese een meerstaps en multifactorieel proces, hoewel de etiologie is niet geheel duidelijk. Verschillende studies [6] - [11] hebben aangetoond dat aspirine en andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) zijn geassocieerd met een verlaagd risico op maagkanker. Het chemopreventieve effect van NSAID's is toegeschreven aan de remming van cyclooxygenase (COX) -2, de enzymen verantwoordelijk voor de synthese van prostaglandinen. COX-2 is gerapporteerd dat overexpressie in verschillende gastrointestinale tumoren, waaronder maagkanker en participeert in een aantal belangrijke cellulaire activiteiten, zoals celproliferatie, apoptose en angiogenese [12], [13]. Sommige studies suggereren het bestaan ​​van andere anti-carcinogene mechanismen van NSAID's, zoals de inductie van apoptose door middel van COX-onafhankelijke routes en up-regulatie van tumor suppressor genen [14] -. [16]

Enkele kwantitatieve beoordelingen epidemiologische studies een omgekeerd verband tussen het gebruik van aspirine en maagkanker [6] - [10], terwijl een andere meta-analyse bleek geen significante associatie met aspirine [11]. De tegenstrijdigheden van de verslagen kan worden toegeschreven aan verschillende factoren, zoals leeftijd, geslacht, ras, sociaal-economische status, studie ontwerp, plaatsen van kanker, sample bronnen, en geografische regio's. Daarom is het noodzakelijk om te corrigeren voor deze verstorende factoren beoordeling van het risico ratio (RR) of de odds ratio (OR) voor aspirine en maagkanker. Bovendien, geen van deze kwantitatieve beoordelingen gericht op de frequentie-risico en duur risicovolle relaties tussen het gebruik van aspirine en maag kankerrisico. In deze studie hebben we systematisch geïdentificeerd case-control en cohort studies over het onderwerp gepubliceerd tot februari 2013. Wij dan een dosis-respons meta-analyse om de drempeleffect tussen aspirine inname en het risico op maagkanker, teneinde evaluatie verricht rationeel gebruik van aspirine te begeleiden als chemopreventive middel tegen maagkanker.

Methods

zoekstrategie

de meta-analyse werd uitgevoerd volgens de richtlijnen PRISMA en de PRISMA checklist was weergegeven in Tabel S1 [17]. We zochten MEDLINE PubMed, van januari 1980 tot februari 2013, met de volgende zoeken termen: [aspirine of NSAID of 'niet-steroïde anti-inflammatoire drugs'] en [ 'maagkanker' OR 'maagkanker' OR 'gastric gezwellen' OR ' maag neoplasma 'OR'gastric carcinoma' OR 'buik carcinoom']. Daarnaast werden referentielijsten van alle opgehaalde voorwerpen en eerdere systematische reviews gecontroleerd op verdere subsidiabele uitgaven. We beperken onze zoektocht naar studies die zijn uitgevoerd in menselijke studies en gepubliceerd in het Engels.

in- en uitsluiting Criteria

Twee reviewers (XH Ye en JJ Fu) onafhankelijk geïdentificeerd artikelen in aanmerking voor grondig onderzoek met behulp van de volgende in- en uitsluiting criteria. De criteria voor opname benodigde studies naar: (i) een case-control, cohort of randomized controlled trial (RCT) studie design; (Ii) informatie te verstrekken over gebruik van aspirine in relatie tot maagkanker gescheiden van andere NSAID's beschouwd; en (iii) vermelden een schatting van vereniging als RR en hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI), en voldoende informatie om te berekenen. Studies werden uitgesloten indien: (i) studies waren cross-sectionele surveys, case reports, review artikelen, editorials en klinische richtlijnen; (Ii) zij zijn gedaan in populaties met specifieke precancerous ziekten (bijvoorbeeld adenomen) en reumatoïde artritis. Wanneer meerdere artikelen meldde dezelfde studie bevolking, inclusief we alleen de meest recente en informatieve publicatie die voldeden aan de inclusiecriteria. Eventuele afwijkingen op de artikelen verdienen van integratie tussen reviewers werden opgelost door een consensus bijeenkomst van de drie auteurs (XH Ye, JJ Fu, en SD Chen).

Data Extraction

Twee onderzoekers (XH Ye en JJ Fu) beoordeeld en geëxtraheerd data zelfstandig met behulp van een gestandaardiseerde vorm, en dan samen cross-controleerde de gegevens. Meningsverschillen werden opgelost door consensus. Voor elk onderzoek, gewonnen we informatie over de naam van de eerste auteur, studie locatie, jaar van uitgave, onderzoeksopzet, steekproef bronnen, aantal proefpersonen, site van kanker, gecorrigeerd factoren, de definitie van aspirine gebruiken, frequentie en duur van het gebruik van aspirine, de diagnose methode , RR (benaderd door of voor case-control studies) en de bijbehorende 95% CI voor regelmatig gebruik van aspirine of als alternatief het gebruik. In deze paper wordt RR gebruikt om te verwijzen naar alle risico-inschattingen waaronder UPR's en HRs.

Statistische analyse

heterogeniteit tussen studies werd getest met behulp van de Cochrane Q statistiek (significant bij P
< 0,1) en gekwantificeerd met de I
2 statistiek, die de variatie van invloed die te wijten is aan heterogeniteit tussen de studies [18] beschrijft, [19]. Subgroep analyses werden uitgevoerd volgens de opzet van de studie (case-control, cohort of RCT), websites van kanker (cardia of noncardia), steekproef bronnen (populatie-gebaseerde of ziekenhuis-based), geografische regio (de VS, Europa en Azië), helicobacter pylori
( H. pylori
) infectie (ja of nee) en aanpassingen voor covariaten, om zo de bron van heterogeniteit te verkennen. Galbraith percelen werden gebruikt om het effect van de afzonderlijke studies op de totale homogeniteit [18] visualiseren. Bij het ontbreken van individuele heterogeniteit, kunnen we verwachten dat alle punten binnen het vertrouwen grenzen liggen.

De aanwezigheid en het effect van publicatie vertekening werden beoordeeld door visuele inspectie van Begg's trechter plot en getest door de test en de Begg's Egger's -test (significant bij P Restaurant < 0,1) [19], [20]. Daarnaast werd de trim-en-fill methode gebruikt om de risico-inschattingen te passen wanneer het testen voor publicatie vooringenomenheid waren statistisch significant [21].

Alle relatieve risico's werden samengevoegd door ofwel vaste effecten model of random-effecten model, afhankelijk van de totale heterogeniteit tussen studies (vaste als P Restaurant > 0,1, willekeurig als P
≤0.1). Om de frequentie-risico en duur risicovolle relaties tussen het gebruik van aspirine en maagkanker te leiden, voerden we gestratificeerde analyses en de dosis-respons-analyse van de frequentie en duur van het gebruik van aspirine. De dosis-respons meta-analyses werden uitgevoerd met behulp van lineaire regressie trend en beperkte kubische spline regressie, het kiezen van de best passende model [22], [23]. Deze analyse gebruikte gegevens met inbegrip van de RR en de bijbehorende 95% CI, aantal gevallen en non-cases, en de mediaan van aspirine verbruik per vergelijkingsgroep. Bij tussenpozen van aspirine categorieën gemeld werd halverwege het interval gekozen. Voor de open-ended bovenste interval, gebruikten we 1,2 maal de ondergrens [24].

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp Stata statistische software versie 10.0. De Metan, metabias, metafunnel, metatrim en galbr commando's werden gebruikt voor meta-analytische procedures (Command S1). Daarnaast werd de rc_spline commando gebruikt om spline covariaten maken en GLST commando werd gebruikt om de lineaire of niet-lineaire dosis-respons modellen (Command S1) passen.

Resultaten

Kenmerken van Studies

Het literatuuronderzoek en studie selectieproces worden weergegeven in figuur 1. We aanvankelijk geïdentificeerd 830 potentieel relevante studies. Gebaseerd op het scannen van de titels en samenvattingen werden 805 artikelen uitgesloten. Na het lezen van de volledige tekst van de resterende studies en exclusief 4 dubbele rapporten [25] - [28], 15 studies [10], [29] - [42] werden in de uiteindelijke analyse. De studies omvatten 8 case-control studies [29] - [36] op een totaal van 4437 gevallen, 5 cohort studies [10], [37] - [40] op een totaal van 2.340 gevallen en 2 RCT studies [41], [42] op een totaal van 91 gevallen. Negen van deze studies werden uitgevoerd in de Verenigde Staten [10], [33] - [36], [38] - [41], terwijl 5 waren in Europa [30] - [32], [37], [42] en slechts een in Azië [29]. De voornaamste kenmerken en resultaten van studies naar aspirine en het risico op maagkanker zijn in Tabel S2 (ooitgebruik versus nonuse), Tabel S3 (gebruiksfrequentie), en Tabel S4 (gebruiksduur).

ooitgebruik versus niet-gebruik van aspirine te gebruiken

De totale RR voor maagkanker voor het gebruik van aspirine was 0,71 (95% CI 0,60-0,82), en een aantal heterogeniteit werd waargenomen (I ^{2 = 75.5%, P heterogeniteit = 0,000; Figuur 2). Voerden we gestratificeerde analyses om de heterogeniteit tussen de subgroepen gedefinieerd door onderzoeksopzet, kanker site, sample bron, geografische regio en H beoordelen.
pylori infectie (tabel 1). De schattingen verkregen niet wezenlijk afwijken van de algemene enen en geen significante heterogeniteit werd gevonden voor een van de stratificatievariabelen beschouwd. Verder voerden we gestratificeerde analyses van bronnen van heterogeniteit beoordelen bij subgroepen gedefinieerd door aanpassingen voor de belangrijke risicofactoren (tabel 2). Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de studies met en zonder correctie voor BMI, roken, alcohol, groente- en fruitconsumptie en de bovenste maagdarmkanaal symptomen. Het punt schattingen bepalen door BMI, roken, alcohol en het bovenste maagdarmkanaal symptomen neiging om hoger te zijn dan de niet-aangepaste degenen, maar de puntschatting bepalen door groente- en fruitconsumptie was lager dan de niet-aangepaste één.}

Galbraith percelen toonden dat de twee laagste en de twee hoogste risico-inschattingen in vier studies [33] - [35], [37] waren potentiële bronnen van heterogeniteit, maar het effect schatting met uitzondering van deze heterogeniteit resultaten (RR = 0,68, 95% CI 0,62-0,74) alleen gevarieerd licht ten opzichte van het totale effect schatting

frequentie-risico en duur risicovolle relaties

Als de frequentie van het gebruik van aspirine werd verdeeld in twee subgroepen (<. 7 keer /week en ≥7 tijden /week), was er geen duidelijke trend met toenemende frequentie van het gebruik van aspirine (RR = 0,71, 95% CI 0,62-0,80, voor < 7 keer /week gebruikers; RR = 0,70, 95% CI 0,59-0,81, voor ≥7 keer /week gebruikers; figuur S1). De random-effect kubische spline model aangegeven een niet-lineair verband tussen de frequentie van gebruik van aspirine en maag kankerrisico ( P
voor niet-lineariteit = 0,005; Figuur 3). Het verminderd risico op maagkanker voor de eens per week aspirine gebruiker was 0,90 (95% CI 0,84-0,95), en er was een sterkere vermindering van het risico voor de twee keer per week aspirine gebruiker (RR = 0,81, 95% CI 0,73-0,90) . Voor gebruikers van meer dan 4,5 keer per week, werd er geen monotoon dalende trend en daarentegen werd een monotoon stijgende trend (RR = 0,71, 95% CI 0,61-0,84, voor 4,5 maal per week; RR = 0,76, 95% CI 0,66-0,88, 7 keer per week;. Tabel S5)

Wanneer de duur van aspirine gebruik werd verdeeld in twee subgroepen (< 5 jaar en ≥5 jaar) zagen we een suggestieve trend van afnemende risico op maagkanker in verband met de duur van het gebruik van aspirine (RR = 0,95, 95% CI 0,76-1,14, voor < 5 jaar, RR = 0,67, 95% CI 0,56-0,79, voor ≥5 jaar; figuur S2). Daarnaast werd een lineair regressiemodel aangebracht ( P
voor lineaire trend = 0,026; Figuur 4), aangezien de niet-lineaire relatie tussen de duur van gebruik van aspirine en maag kankerrisico had geen betekenis in de kubische spline model ( P
voor niet-lineariteit = 0,570; figuur S3). Het risico op maagkanker daalde naarmate de duur van aspirine gebruik toegenomen. Het risico op maagkanker gedurende 4 jaar van aspirine gebruik was 0,90 (95% Cl 0,82-0,99). Er was een tendens naar sterkere vermindering van het risico voor langdurig gebruik van aspirine (RR = 0,81, 95% CI 0,67-0,98, voor 8 jaar, RR = 0,72, 95% CI 0,54-0,96, voor 12 jaar; Tabel S5).

Publication vooringenomenheid

Lichte publicatie vooringenomenheid werd waargenomen door visuele inspectie van de trechter plot en van statistische tests (Begg de proef P = 0,535; Egger's testen P = 0,062, figuur 5). De RR schatting varieerde licht na gebruik van de trim-en-vullen werkwijze om de mogelijke vertekening publicatie (RR voor trim-en-fill method = 0,72, 95% Cl 0,62-0,84) passen, wat aangeeft dat aspirine constante gebruiken was geassocieerd met een verminderde risico op maagkanker

Discussie

Hoewel er meerdere zijn meta-analyses over aspirine en maagkanker, een aantal kwantitatieve beoordelingen rapporteerde een inverse associatie [6] -. [10], terwijl een ander meta-analyse vond geen significante associatie [11]. Zo voerden we een up-to-date meta-analyse in een groter aantal gevallen en controles dan vorige verslagen om een ​​meer geloofwaardige conclusie te krijgen, en op hetzelfde moment dat we verduidelijkt de redenen voor de verschillende conclusies in eerdere studies. Daarnaast bouwden we op eerdere beoordelingen door de beoordeling aanvullende aspecten van aspirine gebruik zoals frequentie en duur, en een belangrijk voordeel van onze samengevoegde studie is dat we in staat waren om te onderzoeken of een effectdrempel bestaat tussen gebruik van aspirine en kans op maag- kanker.

het bewijs van deze geactualiseerde meta-analyse van observationele studies wijst op een beschermend effect tegen maagkanker, met de risicoreductie voor aspirine gebruik zijnde 29% (33% voor de case-control studies en 22% voor cohort studies ). Deze bevinding is consistent met verschillende eerdere kwantitatieve beoordelingen [6] - [10], die ongeveer 26% -33% reductie van het risico op maagkanker voor aspirine rapporteren. Het was opmerkelijk dat aspirine gebruiken gastrointestinale bloeden en ulcusperforatie [43], [44] kan veroorzaken, en het is mogelijk dat patiënten met vroege symptomen van maagkanker Gebruik dit geneesmiddel. Daarnaast is het mogelijk dat aspirine verhoogt de kans op de diagnose maagkanker als gevolg leidt tot een onderschatting van het risico.

echter een meta-analyse van Yang [11] vonden geen significante associatie tussen aspirine gebruik en maagkanker. Na een zorgvuldige controle van de criteria voor insluiting en uitsluiting, de overlap van studies en statistische analyse in Yang's studie [11] en onze studie, vonden we dat er overeenkomsten en verschillen. Ten eerste, als voor de criteria in- en uitsluiting, zowel meta-analyses opgenomen case-control, cohort en RCT studies, maar artikels werden doorzocht van januari 1980 tot februari 2013 in onze studie en van 1950 tot januari 2009 in Yang's studie. Ten tweede, als de overlap van studies inbegrepen uitgesloten we twee studies in Yang studie, aangezien een studie [45] met grote standaardfout is niet bekendgemaakt in 1980-2013 maar gepubliceerd in 1968 en de resultaten van een ander onderzoek [46] is esofagogastrische junctionele adenocarcinoom in plaats van maagkanker. Daarnaast zijn er vier nieuwe studies [29], [31], [39], [41] in onze studie hadden toegevoegd aan meer betrouwbare en valide resultaten. Ten derde, als voor statistische analyse, gebruikten we de aangepaste risicoschattingen meta-analyse uit te voeren, maar de niet-gecorrigeerde schattingen risico's werden gebruikt in Yang's studie. Een ander verschil is dat de risico-inschatting van Lindblad-2005 [37] was 3,04 (95% CI 2,69-3,43) gemeld in Yang's studie, maar dit risico inschatting in de oorspronkelijke studie was slechts 1,15 (95% CI 0,98-1,36). Dus schattingen van Yang de studie minder betrouwbaar en valide kunnen zijn.

De belangrijkste vraag blijft onduidelijk, en dat is de frequentie-risico relatie tussen aspirine inname en maagkanker. Toen aspirine gebruik werd verdeeld in < 7 keer /week en ≥7 keer /week, de interessante bevinding is dat er geen duidelijke lineaire trend met toenemende frequentie van het gebruik (RR = 0,71 voor < 7 keer /week, RR = 0,70 voor ≥7 keer /week). We vermoeden dat er niet-lineaire frequentie-risico verhouding kan dus voerden wij een dosis-respons meta-analyse om deze hypothese te verduidelijken. We vonden dat aspirine constante gebruiken is geassocieerd met een verminderd risico op maagkanker, en zelfs voor het een keer per week gebruiker een verlaging 10% gastrische risico waargenomen. Een interessanter en betekenisvolle bevindingen in onze studie is dat er een grens tussen frequentie effect van aspirine gebruik en risico op maagkanker. Voor het lage frequentie (≤4.5 keer per /week) aspirine inname, werd een monotoon dalende trend waargenomen (RR = 0,90 voor een keer /week aspirine gebruiker; RR = 0,81 voor twee keer /week, RR = 0,71 voor 4,5 keer /week). Echter, voor hoge-frequentie (> 4,5 keer /week) aspirine inname, een omgekeerde en monotoon stijgende trend werd waargenomen (RR = 0,74 voor 6 keer /week, RR = 0,76 voor 7 keer /week, RR = 0,82 voor 8 keer /week). Daarom is de frequentie drempel van aspirine gebruik geassocieerd met het risico op maagkanker is 4,5 keer per week. Gezien het grotere risico op bloedingscomplicaties door hoogfrequente gebruik [47] en kosteneffectiviteit, kan de optimale frequentie van aspirine voor de preventie van maagkanker in het traject van 1-4,5 maal per week, waarbij monotoon afnemende dosis en respons relaties en ongeveer 10% -29% vermindering van het risico op maagkanker waargenomen. Er is enig bewijs dat 2-7 keer per week gebruik van aspirine de incidentie van colorectale kanker [24] kan verminderen. De overlappende bereik van aspirine te gebruiken voor beschermend effect suggereert dat regelmatig aspirine gebruik tegelijkertijd kan voorkomen maagkanker en darmkanker.

Het is ook heel belangrijk om de duur-risico relatie tussen de jaren van gebruik van aspirine en het risico van de maag te verduidelijken kanker. Wanneer de duur van gebruik van aspirine werd verdeeld in < 5 jaar en ≥5 jaar, zagen we een suggestieve negatieve lineaire trend (RR = 0,95 voor < 5 jaar, RR = 0,67 voor ≥5 jaar). Om deze trend te verifiëren, een duur-respons meta-analyse met behulp van gegevens van jarenlange aspirine gebruik werd uitgevoerd. Een belangrijke bevinding is dat een negatieve lineaire correlatie tussen de duur van het gebruik van aspirine en maag risico op kanker werd waargenomen. Er was een 10% verminderd risico op maagkanker voor 4-jarige duur van gebruik van aspirine, en de verminderde risico is bijna het dubbele van 8-jaar duur en triple voor de 12-jarige looptijden. Een interessante vaststelling is dat het negatieve lineaire tijd-risicoverhouding in deze meta-analyse is vergelijkbaar met de recente meta-analyse van colorectale kanker waarvan ten minste 5 jaar aspirine aanbevolen voor de preventie van colorectale kanker [24]. De overlappende beschermende effect suggereert dat langdurig gebruik van aspirine gelijktijdig kan voorkomen maagkanker en darmkanker. Echter, in de samengevoegde analyse van drie RCT van aspirine gebruik voor de preventie van cardiovasculaire aandoeningen [42], een significante vermindering van maagkanker mortaliteit werd waargenomen na een lange latentieperiode (RR = 1,36, 95% CI 0,64-2,90, voor 0-10 jaar follow-up en RR = 0,42, 95% CI 0,23-0,79, 10-20 jaar follow-up). De overlappende beschermende effect suggereert dat langdurig gebruik van aspirine tegelijkertijd voorkomt dat de incidentie en mortaliteit van maagkanker. Daarom wordt op lange termijn (ten minste 4 jaar) gebruik van aspirine ook aanbevolen bij de preventie van maagkanker.

Bij stratificatie door kanker zelf en H. pylori
infectie, de risico-inschattingen hebben geen statistisch significant verschil tussen de subgroepen. Echter, aspirine gebruik geassocieerd met een significante vermindering van het risico van niet-cardia maagkanker (RR = 0,59, 95% Cl 0,44-0,74), maar niet die van cardia maagkanker (RR = 0,81, 95% Cl 0,60-1,03) sinds één van de zeven studies over cardia maagkanker een significant omgekeerd verband. Deze bevinding is consistent met de eerdere meta-analyses [6], [8], [11]. Aangezien cardia maagkanker verschilt van niet-cardia maagkanker zowel pathologische en klinische kenmerken [48], [49], zou niet verrassend zijn als het effect van aspirine verschilt lokalisaties. Bovendien is het sterk beschermend effect van aspirine bij H. pylori
geïnfecteerde, maar niet bij niet-geïnfecteerde, onderwerpen. Hoewel de onderliggende mechanismen zijn niet goed begrepen, is gesuggereerd dat aspirine kan werken door remming van één of meer effecten van H. pylori
, die uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van maagkanker [30].

In een subgroepanalyse gestratificeerd monster bron, de risico-inschatting (RR = 0,72) voor de basis van de bevolking studies dichter bij de globale schatting (RR = 0,71) dan de risico-inschatting voor het ziekenhuis op basis van studies (RR = 0,63). Omdat de deelnemers niet kan afkomstig zijn van een enkele en goed gedefinieerde populatie, zou ziekenhuis op basis van studies worden onderworpen aan een selectie bias, waardoor de vertekening van de resultaten. Echter, een dergelijke studie voort te zetten moeten worden uitgevoerd omdat ze meer handige, snelle en minder duur dan de bevolking op basis van studies [7].

Sinds enkele heterogeniteit werd waargenomen (I ^{2 = 75.5%, P voor heterogeniteit = 0.000), hebben we verder de bronnen van heterogeniteit onderzocht door gestratificeerde analyses en Galbraith percelen. Hoewel er geen significante heterogeniteit werd gevonden voor wat betreft de stratificatievariabelen beschouwd, vonden we dat de puntschattingen tussen Europa en cardia subgroepen boven USA en non-cardia subgroep, en deze verschillen zal enige heterogeniteit uitleggen. Daarnaast Galbraith plots bleek dat de twee laagste en de twee hoogste risico-inschattingen in vier studies [33] - [35], [37] waren potentiële bronnen van heterogeniteit. De kenmerken van studies en definitie van aspirine gebruik zullen sommige heterogeniteit uitleggen, omdat de laagste risico schattingen [33], [35] waren uit de VS en non-cardia subgroepen en één met de hoogste risico-inschattingen definieerde de referentiegroep omdat er geen gebruik (<. 2 pillen per week) [34], en een andere met de hoogste risico-inschattingen gedefinieerd gebruik van aspirine als elk gebruik [37]}

verstorende factoren zijn een groot probleem in observationele studies. Een voorgespannen verband tussen een positie en een ziekte kan worden afgeleid wanneer de verstorende factoren beheerst, ofwel de onderzoeksopzet en /of via statistische aanpassing werkwijzen [50]. Om verwarrende door andere belangrijke risicofactoren, zoals roken, alcohol, overgewicht en obesitas, lage groente- en fruitconsumptie en de bovenste maagdarmkanaal symptomen te vermijden, gebruikten we multivariate-aangepaste ramingen risico voor deze meta-analyse uit te voeren. Verder werden geen significante verschillen gevonden tussen de gepoolde RR's bepalen door deze factoren en de niet-aangepaste degenen, wat erop wijst dat residuele confounding door roken, BMI, groente- en fruitconsumptie en het maagdarmkanaal symptomen niet de associatie met aspirine te wijzigen.

Er zijn verschillende mogelijke beperkingen aan deze meta-analyse. Eerst, observatieonderzoeken zijn gevoelig voor vertekening wegens hun terugwerkende kracht, zodat hun beproevingsvermogen is niet zo sterk als die van experimentele studies. Ten tweede, als gevolg van beperkingen in beschikbare middelen, hebben we niet te proberen om te zoeken naar niet-gepubliceerde studies, welke publicatie vooringenomenheid zou kunnen brengen. Echter, visuele inspectie van funnel plot en statistische tests suggereren slechts geringe publicatie voorkeur voor studies. Bovendien, de RR varieert echter nauwelijks na gebruik van de trim-en-vullen werkwijze voor de meta-analyse schattingen stellen. Ten derde, door het ontbreken van individuele gegevens, konden niet prevalentie van aspirine gebruik aanpassen door factoren die aspirine gebruik kan beïnvloeden, zoals de motivatie voor aspirine gebruiken [51]. Ten vierde, zoals in de meeste meta-analyses, deze resultaten moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd, omdat de definitie van aspirine inname, lengtes van de follow-up, de diagnose methode, en mogelijke verstorende factoren gecorrigeerd waren niet uniform. Ten vijfde, de beperking van onze data is dat er geen dosering informatie werd verzameld in een van de studies. Opname van aspirine dosis zou een betere indicator van blootstelling aan het geneesmiddel dan de frequentie en de duur alleen hebben verstrekt. Tenslotte, hoewel het zeer zinvol om de relatie tussen niet-aspirine NSAID en maag kankerrisico staand, er onvoldoende gegevens over niet-aspirine NSAID dosis-respons meta-analyses uit te voeren.

Concluderend het epidemiologisch bewijs bevestigt dat aspirine gebruik wordt geassocieerd met een verlaagd risico op maagkanker. Een dergelijk gunstig effect werd waargenomen in de maag non-cardia, H. pylori
geïnfecteerde, case-control en cohort studies en RCT, ziekenhuis-based en de basis van de bevolking bevolking, Amerikaanse en Aziatische, en werd niet verklaard door roken, alcohol, BMI en andere relevante risicofactoren voor maagkanker. Een volledig nieuwe bevinding in deze meta-analyse is de aanwezigheid van een drempel-effect tussen de frequentie van aspirine inname en het risico op maagkanker, wat suggereert dat de aanbevolen frequentie voor de preventie van maagkanker is 1-4,5 maal per week. Daarnaast werd een lineaire duur-risico relatie waargenomen tussen de jaren van gebruik van aspirine en maag kanker risico, dus op lange termijn (≥4 jaar) consequent gebruik van aspirine blijkt nodig te zijn om een ​​doeltreffende bescherming te bereiken. Een open vraag voor toekomstig onderzoek is de vraag of een dosis-respons relatie bestaat overweegt andere NSAID's. Daarnaast wordt een grootschalige gerandomiseerde trial controle in een populatie met een hoog risico op maagkanker nodig, waarin aspirine de bijwerkingen moeten voortdurend worden bewaakt.

Ondersteunende informatie
Figuur S1.
Forest plot voor de associatie tussen de frequentie van het gebruik van aspirine en het risico van maagkanker, in lagen van de frequentie van het gebruik van aspirine. De gecombineerde relatieve risico werd bereikt met behulp van vaste effecten model. Grey plein vertegenwoordigt relatieve risico in elk onderzoek, met vierkante grootte als gevolg van de studie-soortelijk gewicht en de 95% CI vertegenwoordigd door horizontale balken. De diamant geeft samenvatting risicoschatting. Gastric NOS betekent dat de locatie van de tumoren in de maag niet is opgegeven
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF)
Figuur S2.
Forest plot voor de associatie tussen de jaren van gebruik van aspirine en het risico van maagkanker, in lagen van de duur van het gebruik van aspirine. De gecombineerde relatieve risico werd bereikt met vaste effecten en random-effects modellen. Grey plein vertegenwoordigt relatieve risico in elk onderzoek, met vierkante grootte als gevolg van de studie-soortelijk gewicht en de 95% CI vertegenwoordigd door horizontale balken. De diamant geeft samenvatting risicoschatting. Gastric NOS betekent dat de locatie van de tumoren in de maag niet is opgegeven
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s002
(TIF)
Figuur S3.
Vereniging tussen de jaren van gebruik van aspirine en het risico van maagkanker verkregen door de beperkte cubic spline regressiemodel met 3 knopen (0, 2,5, 7 jaar) en nonuse als referentie. P
non-lineariteit = 0,570. Ononderbroken lijn is de geschatte relatieve risico en de dot-gestippelde lijnen geven de 95% betrouwbaarheidsintervallen. De gestippelde lijnen worden gebruikt om het relatieve risico op maagkanker voor Afwijkende aspirine (RR = 0,92, 95% CI 0,80-1,06 verklaren voor 4 jaar van aspirine gebruik, RR = 0,80, 95% CI 0,65-0,98, voor 8 jaar, RR = 0,67, 95% CI 0,46-0,99, voor 12 jaar)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s003
(TIF)
Tabel S1.

• PLoS ONE: opgereguleerd expressie van C-X-C chemokine receptor 4 is een onafhankelijke prognostische Predictor voor patiënten met maagkanker
• PLoS ONE: The Expression of TMPRSS4 en Erk1 correleert met metastase en een slechte prognose in het Chinees Patiënten met een Gastric Cancer