Фон
<р> Хотя предыдущие мета-анализы предположили связь между употреблением аспирина и риском развития рака желудка, в настоящее время данные противоречива. Кроме того, остается неясным, есть ли частота риска и продолжительности риска отношения и если порог эффекта существует.
Результаты
<р> Пятнадцать исследования были включены в этот мета-анализ. Был общий 29% снижается риск развития рака желудка, соответствующего применения аспирина (ОР = 0,71, 95% ДИ 0.60-0.82). Мы обнаружили, существуют нелинейные частотные риска и линейные соотношения продолжительности риска между использованием аспирина и рака желудка. Монотонно убывающая зависимость наблюдалась только для низкочастотных (≤4.5 раза /неделю) прием аспирина (10% снижение риска один раз /неделю, на 19% в два раза /неделю и 29% в 4,5 раза /неделю), а порог частоты использования аспирина в 4,5 раза в неделю. Что касается тех, с продолжительностью использования аспирина, была тенденция к сильному снижению риска развития рака желудка для длительного использования аспирина (10% снижение риска в течение 4 лет, 19% в течение 8 лет и 28% в течение 12 лет), и никакого порога продолжительности не было наблюдаемый.
Вывод изображения <р> Наши результаты показывают, что длительное (≥4 лет) и низкочастотная (1-4,5 раза в неделю) использование аспирина связано со статистически значимым, от дозы зависит снижение риска развития рака желудка
<р> Образец цитирования:. Е. X, Fu J, Yang Y, Y Гао, Лю L, Chen S (2013) Частота-риска и отношения Продолжительность-риска между аспирином и желудочный использования Рак: систематический обзор и мета-анализ. PLoS ONE 8 (7): e71522. DOI: 10.1371 /journal.pone.0071522
<р> Редактор: Ирина В. Лебедева, Enzo Life Sciences, Inc., Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 19 марта, 2013 года; Принято 28 июня, 2013 года; Опубликовано: 30 июля 2013
<р> Copyright: © 2013 Е. и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник кредитуются
Финансирование:. Эта работа поддерживалось за счет средств от международного проекта сотрудничества Гуанчжоу науки и техники бюро (№ 2011J5200017). Финансирующей не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> До середины 1990-х годов, рак желудка не является наиболее распространенной причиной смерти от рака во всем мире [1]. Хотя ставки постепенно снижается в течение последних десятилетий и рак желудка стала сравнительно редкой формой рака в Северной Америке и большей части Африки [2], он по-прежнему широко распространены в Восточной Азии, Восточной Европе и Южной Америке. Таким образом, рак желудка остается четвертым наиболее распространенным видом рака и второй наиболее распространенной причиной смерти от рака во всем мире, по состоянию на 2008 [2], [3]. Хорошо известно, что ранняя диагностика рака желудка может эффективно улучшить прогноз, но болезнь часто клинически не на ранней стадии, и в большинстве стран, пациенты находятся на продвинутой стадии на момент постановки диагноза [4]. Кроме того, все-стадии 5-летняя ставка по сравнению выживаемость составляет только 26% белых американцев и 27% афро-американцев [5]. Таким образом, первичная профилактика рака желудка является чрезвычайно важным для общественного здравоохранения.
<Р> Желудочный канцерогенез является многоэтапным и многофакторный процесс, хотя ее этиология до конца не изучен. В ряде исследований [6] - [11] показали, что аспирин и другие нестероидные препараты против воспалительных (НПВС) были связаны со снижением риска развития рака желудка. Химиопрофилактические эффект НПВС было обусловлено их ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) -2, ферменты, ответственные за синтез простагландинов. ЦОГ-2, как сообщается, будет избыточно экспрессируется в некоторых желудочно-кишечных злокачественных опухолей, включая рак желудка, а также участвует в ряде ключевых клеточных активностей, таких как клеточную пролиферацию, апоптоз и ангиогенез [12], [13]. Некоторые исследования свидетельствуют о существовании других противораковых механизмов НПВС, таких как индукции апоптоза через ЦОГ-независимых путей и регуляцию генов подавления опухолей [14] - [16].
Несколько количественных обзоров эпидемиологических исследований сообщили об обратной связи между приемом аспирина и рака желудка [6] - [10], в то время как другой мета-анализа было установлено, не значимая связь с аспирином не используют [11]. Непоследовательность докладов можно объяснить несколькими факторами, включая возраст, пол, раса, социально-экономический статус, дизайн исследования, сайты рака, источников выборки и географических регионов. Таким образом, необходимо скорректировать для этих искажающих факторов при оценке соотношения риск (ОР) или отношение шансов (OR) для применения аспирина и рака желудка. Кроме того, ни одно из предыдущих количественных обзоров не сосредоточено на частоте риска и продолжительности риска отношений между использованием аспирина и риском развития рака желудка. В данном исследовании мы систематически выявлять случай-контроль и когортных исследований по данному вопросу, опубликованную до февраля 2013 г. Затем мы провели доза-реакция мета-анализа для оценки порогового эффекта между приемом аспирина и риском развития рака желудка, таким образом, направлять рациональное использование аспирина в качестве химиопрофилактического средства против рака желудка.
методы
Стратегия поиска
<р> мета-анализ был проведен следуя указаниям PRISMA и ПРИЗМА контрольный перечень был перечислены в таблице S1 [17]. Мы искали MEDLINE и PubMed, с января 1980 по февраль 2013 года, с точки зрения следующие поиска: [аспирин или NSAID OR 'нестероидные противовоспалительные воспалительные препараты'] и [ 'рак желудка "или" рак желудка "или" желудка новообразование' или ' желудок новообразование "OR'gastric карцинома" ИЛИ "рак желудка"]. Кроме того, ссылки на списки всех найденных статей и предыдущих систематических обзоров были проверены на предмет дальнейших публикаций, имеющих право. Мы ограничили наш поиск исследований, проведенных в клинических исследованиях и опубликованных на английском языке.
Характеристики исследований
<р> поиск литературы и процесс отбора исследования представлены на рисунке 1. сначала мы определили 830 потенциально соответствующие исследования. На основании сканирования заголовков и аннотаций, были исключены 805 статей. После прочтения полный текст остальных исследований и за исключением 4 доклада дублирующие [25] - [28], 15 исследований [10], [29] - [42] были включены в окончательный анализ. Исследования включали 8 контрольных исследований [29] - [36] в общей сложности 4437 случаев, исследования 5 когорты [10], [37] - [40] в общей сложности 2340 случаев и 2 РКИ исследований [41], [42] в общей сложности 91 случаев. Девять из этих исследований были проведены в США [10], [33] - [36], [38] - [41], в то время как 5 были в Европе [30] - [32], [37], [42] и только один в Азии [29]. Основные характеристики и результаты исследований аспирина и риском развития рака желудка приведены в таблице S2 (когда-либо использовать по сравнению с неиспользованием), таблица S3 (частота использования), а также таблицы S4 (продолжительность использования).
частота риска и отношения продолжительности риска
Когда частота применения аспирина была разделена на две подгруппы (&л;. 7 раз /неделю и ≥7 раз /неделю), не было никакой очевидной тенденцией с увеличением частоты использования аспирина (ОР = 0,71, 95% ДИ 0.62-0.80, для < 7 раз /неделя пользователей; RR = 0,70, 95% ДИ 0.59-0.81, для ≥7 раза /неделю; пользователей Рисунок S1). Тем не менее, случайных эффект модель кубического сплайна указано нелинейную зависимость между частотой приема аспирина и риском развития рака желудка ( P смещение публикации Обсуждение Тем не менее, еще один мета-анализ Янга [11] не обнаружили существенной связи между аспирином использовать и рак желудка. После тщательной проверки критериев включения и исключения, перекрытие исследований и статистического анализа в исследовании Янга [11] и нашего исследования, мы обнаружили, что есть сходства и различия. Во-первых, что касается критериев включения и исключения, как мета-анализ включал случай-контроль, когортных и RCT исследования, но статьи были найдены в период с января 1980 по февраль 2013 года в нашем исследовании, и с 1950 по январь 2009 года в исследовании Янга. Во-вторых, как и для перекрытия исследований, включенных, мы исключили два исследования, представленные в исследовании Янга, так как одно исследование [45] с большой стандартной ошибки не был опубликован в 1980-2013, но опубликованной в 1968 году и итоги другого исследования [46] является пищеводно узловой аденокарциномы, а не рак желудка. Кроме того, четыре новых исследования [29], [31], [39], [41] были добавлены в нашем исследовании, чтобы дать более надежные и достоверные результаты. В-третьих, как и для статистического анализа, мы использовали уточненные оценки риска для проведения мета-анализа, но нескорректированные оценки риска были использованы в исследовании Янга. Другим отличием является то, что оценка риска линдбладовского-2005 [37] 3,04 (95% ДИ 2.69-3.43) сообщили в исследовании Янга, но эта оценка риска в первоначальном исследовании было только 1,15 (95% ДИ 0.98-1.36). Таким образом, оценки из исследования Янга могут быть менее надежными и достоверными.
нелинейность = 0,005; рис 3). Снижение риска развития рака желудка за один раз в неделю пользователю аспирин был 0,90 (95% ДИ 0.84-0.95), и был сильнее снижение риска для два раза в неделю пользователем аспирина (ОР = 0,81, 95% ДИ 0.73-0.90) , Тем не менее, для пользователей более чем в 4,5 раза в неделю, не было никакого монотонно убывающая тенденция, а наоборот, монотонно возрастающая тенденция наблюдалась (ОР = 0,71, 95% ДИ 0.61-0.84, в 4,5 раза в неделю; RR = 0,76, 95% ДИ 0.66-0.88, 7 раз в неделю;. Таблица S5)
<р> Когда продолжительность использования аспирина была разделена на две подгруппы (&л; 5 лет и ≥5 лет), мы наблюдали наводящий тенденция к снижению риска развития рака желудка, связанного с увеличением продолжительности приема аспирина (ОР = 0,95, 95% ДИ 0.76-1.14, для < 5 лет; ОР = 0,67, 95% ДИ 0.56-0.79, в течение ≥5 лет; Рисунок S2). Кроме того, модель линейной регрессии была установлена ( P
для линейного тренда = 0,026; рис 4), так как нелинейная зависимость между продолжительностью использования аспирина и риском развития рака желудка не имели никакого значения в кубической модели сплайна ( P
нелинейность = 0,570; рис S3). Риск развития рака желудка снизилась прогрессивно, как продолжительность использования аспирина увеличилась. Риск развития рака желудка в течение 4 лет использования аспирина был 0,90 (95% ДИ 0.82-0.99). Был тенденция к сильному снижению риска для более длительного использования аспирина (ОР = 0,81, 95% ДИ 0.67-0.98, в течение 8 лет; ОР = 0,72, 95% ДИ 0.54-0.96, в течение 12 лет; Таблица S5).
<р> смещение Незначительное публикации наблюдалось от визуального осмотра воронки участка и от статистических испытаний (Бегга P = 0,535; Эггера тест P = 0,062, рис 5). Оценка RR изменялась незначительно после того, как с помощью метода дифферента-полунасыпь для регулировки смещения возможной публикации (RR для метода дифферента-полунасыпь = 0,72, 95% ДИ 0.62-0.84), что указывает на применение аспирина последовательно связано с уменьшением риск развития рака желудка
<р> Несмотря на то, было проведено несколько мета-анализов на аспирин и рака желудка, несколько количественных обзоров сообщили об обратной связи [6] - [10]., в то время как другой мета-анализ не обнаружил существенной ассоциации [11]. Таким образом, мы провели последнюю дату мета-анализ в большем числе случаев и контроля, чем предыдущие доклады, чтобы получить более достоверные заключения, и в то же время мы выяснили причины различных выводов, содержащихся в предыдущих исследованиях. Кроме того, мы построили на прошлых обзорах оценки дополнительных аспектов применения аспирина, такие как частота и продолжительность, а также важное преимущество нашего объединенного исследования заключается в том, что мы смогли исследовать, если существует порог эффекта между использованием аспирина и риском рака желудка рак.
<р> Данные из этого обновленного мета-анализ наблюдательных исследований указывает на защитный эффект против рака желудка, с уменьшением риска применения аспирина будучи 29% (33% для исследований случай-контроль и 22% для когортных исследований ). Этот вывод согласуется с несколькими предыдущими количественных обзорах [6] - [10], которые сообщают о примерно 26% снижение риска развития рака желудка для применения аспирина -33%. Следует отметить, что применение аспирина может вызвать желудочно-кишечные кровотечения и перфорация язвы [43], [44], и вполне возможно, что у пациентов с ранними симптомами желудка избежать рака с помощью этого препарата. Кроме того, возможно, что аспирин повышает вероятность постановки диагноза рака желудка, в результате чего ведущие к недооценке риска
.
<Р> Наиболее важный вопрос остается неясным, и что это отношение частоты риск между приемом аспирина и рака желудка. Когда аспирин использование было разделено на &л; 7 раз /неделю и ≥7 раза /неделю, интересный вывод заключается в том, что не было никакого очевидного линейного тренда с увеличением частоты использования (RR = 0,71 для &ЛТ, 7 раз /неделю; RR = 0,70 для ≥7 раза /неделю). Мы подозреваем, что могут существовать нелинейная зависимость частоты риска, поэтому мы провели доза-реакция мета-анализ, чтобы прояснить эту гипотезу. Мы обнаружили, что применение аспирина последовательно ассоциируется со снижением риска развития рака желудка, и даже для одного раза в неделю пользователем, наблюдалось снижение риска желудка на 10%. Более интересным и значимым открытие в нашем исследовании, является существование порогового эффекта между частотой приема аспирина и риском развития рака желудка. Для низкочастотных (≤4.5 раза в /неделю) прием аспирина, монотонно убывающая тенденция наблюдалась (RR = 0,90 на этот раз /неделю аспирин пользователя; RR = 0,81 в два раза /неделю; RR = 0,71 для 4,5 раза /неделю). Тем не менее, для высоких частот (&Гт в 4,5 раза /неделю) прием аспирина, обратного и монотонно возрастающая тенденция наблюдалась (RR = 0,74 для 6 раз /неделю; RR = 0,76 7 раз /неделю; RR = 0,82 в течение 8 раз /неделю). Таким образом, порог частоты использования аспирина, связанного с риском развития рака желудка в 4,5 раза в неделю. Учитывая более высокий риск геморрагических осложнений, вызванных использованием высокочастотной [47], а также эффективности затрат, оптимальная частота аспирина для профилактики рака желудка может быть в пределах 1-4,5 раза в неделю, в которой монотонно убывающей дозы наблюдались -ответ отношения и около 10% снижение риска развития рака желудка -29%. Существовал некоторые доказательства того, что 2-7 раза в неделю приема аспирина может снизить частоту развития колоректального рака [24]. Перекрытие диапазон применения аспирина для защитного эффекта предполагает, что регулярное употребление аспирина может одновременно предотвратить рак желудка и рак толстой кишки.
<Р> Это также очень важно для выяснения отношений продолжительности риска между годами применения аспирина и риском рака желудка рак. Когда продолжительность приема аспирина была разделена на &л; 5 лет и ≥5 лет мы наблюдали наводящий отрицательный линейный тренд (RR = 0,95 для < 5 лет; ОР = 0,67 для ≥5 лет). Для того чтобы проверить эту тенденцию, проводили длительность ответов мета-анализ с использованием данных по годам использования аспирина. Важным результатом является то, что наблюдается отрицательная линейная корреляция между продолжительностью использования аспирина и риском развития рака желудка. Был на 10% снижает риск развития рака желудка в течение 4-летней продолжительности применения аспирина, а также снижение риска почти в два раза в течение 8-летних и длительности тройной для 12-летних длительностей. Более интересным является то, что отрицательная зависимость линейной длительности риска в этом мета-анализе аналогичен с недавним мета-анализа колоректального рака, который рекомендовал, по крайней мере 5 лет применения аспирина для профилактики колоректального рака [24]. Перекрытие защитного эффекта предполагает, что длительное применение аспирина может одновременно предотвратить рак желудка и рак толстой кишки. Тем не менее, в обобщенном анализе трех РКИ применения аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [42], было отмечено значительное снижение смертности от рака желудка только после длительного периода ожидания (ОР = 1,36, 95% ДИ 0.64-2.90, в течение 0-10 лет наблюдения и ОР = 0,42, 95% ДИ 0.23-0.79, в течение 10-20 лет наблюдения). Перекрытие защитного эффекта предполагает, что длительное применение аспирина может одновременно предотвратить заболеваемость и смертность от рака желудка. Таким образом, долгосрочные (не менее 4 лет) применение аспирина рекомендуется также в профилактике рака желудка.
<Р> Когда расслаивание по сайту рака и H. Pylori
инфекции, оценки риска не имеют статистически значимых различий между подгруппами. Тем не менее, использование аспирина было связано со значительным снижением риска развития не-кардии рака желудка (ОР = 0,59, 95% ДИ 0.44-0.74), но не кардии рака желудка (ОР = 0,81, 95% ДИ 0.60-1.03), т.к. только один из семи исследований, посвященных кардиального рака желудка сообщили значительно обратную связь. Этот вывод согласуется с более ранними мета-анализа [6], [8], [11]. Так как кардии рак желудка отличается от не-кардии рака желудка в обоих патологических и клинических признаков [48], [49], это не было бы удивительно, если эффект аспирина отличается анатомических сайтов. Кроме того, сильный защитный эффект аспирина среди H. пилори
-infected, но не среди неинфицированных, предметов. Хотя механизмы, лежащие в основе недостаточно хорошо изучены, было высказано предположение, что аспирин может действовать путем ингибирования одного или нескольких эффектов H. пилори
, что в конечном итоге привести к развитию рака желудка [30].
<р> При анализе подгрупп, стратифицированной с разбивкой по источникам выборки, оценка риска (ОР = 0,72) для исследований популяций ближе к общая оценка (RR = 0,71), чем оценка риска для больниц на основе исследований (ОР = 0,63). Поскольку участники не могут исходить от одного и хорошо определенной группы населения, больниц на основе исследования могут быть предметом смещения отбора и привести к искажению результатов. Тем не менее, такие исследования продолжают проводиться, так как они более удобны, быстрым и менее дорогостоящим, чем демографические исследования [7].
<Р> Так как наблюдалась некоторая гетерогенность (I 2 = 75,5%, P гетерогенности = 0.000), мы дополнительно изучить источники гетерогенности стратифицированных анализа и Гэлбрейт участков. Несмотря на отсутствие значимой неоднородности не было найдено для любого из рассматриваемых переменных стратификации, мы обнаружили, что точка оценки среди Европы и кардии подгруппы были выше, чем США и не-кардии подгруппы, а эти различия будут объяснить некоторую неоднородность. Кроме того, Гэлбрейт участков показал, что две самые низкие и две самые высокие оценки риска в четырех исследованиях [33] - [35], [37], являются потенциальными источниками неоднородности. Характеристики исследований и определения применения аспирина будет объяснить некоторую неоднородность, так как самые низкие оценки риска [33], [35] были из США и не кардии подгрупп и одна с самыми высокими оценками риска определяется референтной группы, как не регулярного использования (&л;. 2 таблетки в неделю) [34], а другой с высокие оценки риска определяется использование аспирина, как любое использование [37]
<р> вмешивающихся являются серьезной проблемой в наблюдательных исследованиях. Необъективное связь между воздействием и заболеванием можно сделать вывод, когда вмешивающиеся факторы не контролируются ни в дизайне исследования и /или с помощью статистических методов перестройки [50]. Для того, чтобы избежать вмешивающимся другими основными факторами риска, включая курение, алкоголь, избыточный вес и ожирение, низкий уровень потребления фруктов и овощей и симптомы верхних отделов пищеварительного тракта, мы использовали оценки риска многомерные скорректированные для выполнения этого мета-анализа. Кроме того, никаких существенных различий не было обнаружено между объединенных RRs скорректированных этими факторами и неурегулированных них, предполагая, что Остаточное искажение от курения, ИМТ, фруктов и овощей потребление и симптомы желудочно-кишечного тракта не изменял ассоциацию с аспирином.
<Р> Есть несколько потенциальных ограничений для этого мета-анализа. Во-первых, наблюдательные исследования восприимчивы к различным уклонов из-за их ретроспективного характера, поэтому их власти тест не так сильна, как и экспериментальных исследований. Во-вторых, из-за ограниченности ресурсов, мы не пытались искать неопубликованных исследований, которые могли бы принести систематической ошибки. Однако визуальный осмотр воронки участка и статистических тестов свидетельствуют о предвзятости лишь небольшое публикации для исследований. Кроме того, оценка ЗР лишь незначительно изменяется после того, как с помощью метода дифферента-полунасыпь для корректировки оценок мета-анализа. В-третьих, из-за отсутствия индивидуальных данных, мы не могли скорректировать распространенность употребления аспирина факторами, которые могут повлиять на применение аспирина, таких как мотивация для использования аспирина [51]. В-четвертых, как и в большинстве мета-анализов, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, так как определение приема аспирина, длины наблюдения, метод диагностики, а также других возможных факторов скорректированные не были одинаковыми. В-пятых, ограничение наших данных, что никакая информация не дозировка была собрана в одном из исследований. Включение дозы аспирина обеспечило бы лучший показатель воздействия наркотиков, чем частота и длительность в одиночку. И, наконец, хотя это имеет очень большое значение для изучения взаимосвязи между -Аспирин НПВП и риском развития рака желудка, нет достаточных данных о -Аспирин НПВС осуществлять доза-реакция мета-анализ.
<Р> В заключение, эпидемиологические данные подтверждают, что применение аспирина ассоциируется со снижением риска развития рака желудка. Такой благоприятный эффект наблюдался в желудочном не-кардии, H. пилори
-infected, случай-контроль и когортных и RCT исследования, на базе больниц и населения на основе населения, Америки и Азии, а также не было объяснено курением, алкоголем, ИМТ и других соответствующих факторов риска развития рака желудка. Совершенно новая находка в этом мета-анализе, является существование порогового эффекта между частотой приема аспирина и риском развития рака желудка, предполагая, что рекомендованная частота для профилактики рака желудка является 1-4,5 раза в неделю. Кроме того, наблюдалась линейная зависимость продолжительности риска между годами применения аспирина и риском развития рака желудка, поэтому долгосрочный (≥4 лет) последовательное использование аспирина, как представляется, необходимо для достижения эффективной защиты. Открытым вопрос для будущих исследований: существует ли зависимость доза-реакция с учетом других НПВС. Кроме того, крупномасштабное рандомизированное контролируемое в популяции с высоким риском развития рака желудка необходимо, в которых побочные эффекты аспирина должны постоянно контролироваться.
Поддержка информации Рисунок S1 изображения.
лесной участок для связи между частотой приема аспирина и риском развития рака желудка, в слоях частоты использования аспирина. Объединенный относительный риск был достигнут с использованием фиксированных эффектов модели. Серый квадрат представляет относительный риск в каждом исследовании, с квадратными размера, отражающего исследования, удельный вес и 95% ДИ, представленного горизонтальными планками. Алмазов показывает оценку риска Резюме. Желудочный NOS означает, что расположение опухоли в желудке не было указано
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF) Рисунок S2
.
лесной участок для ассоциации между годами применения аспирина и риском развития рака желудка, в пластах длительности применения аспирина. Объединенный относительный риск был достигнут с использованием фиксированных эффектов и модели случайных эффектов. Серый квадрат представляет относительный риск в каждом исследовании, с квадратными размера, отражающего исследования, удельный вес и 95% ДИ, представленного горизонтальными планками. Алмазов показывает оценку риска Резюме. Желудочный NOS означает, что расположение опухоли в желудке не было указано
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s002
(TIF) Рисунок S3
.
Ассоциация между годами применения аспирина и риском развития рака желудка, полученного ограниченной кубической сплайн регрессионной модели с 3-х узлов (0, 2,5, 7 лет) и неприменении как ссылки. P
<суб> нелинейность = 0,570. Сплошная линия представляет собой рассчитанную относительный риск и дот-пунктирные линии представляют доверительные интервалы 95%. Пунктирные линии используются для объяснения относительный риск развития рака желудка в течение различной длительности использования аспирина (ОР = 0,92, 95% ДИ 0.80-1.06, в течение 4 лет использования аспирина; ОР = 0,80, 95% ДИ 0.65-0.98, для 8 лет; ОР = 0,67, 95% ДИ 0.46-0.99, в течение 12 лет)
DOI: 10.1371. /journal.pone.0071522.s003
(TIF)
таблице S1.