Studie:gericht op specifieke genomische mutatie bij borstkanker verbetert overleving

Het aanpakken van een veelvoorkomende mutatie bij patiënten met hormoonreceptor-positieve (HR+) HER2-negatieve (HER2-) gevorderde borstkanker met de alfa-specifieke fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-remmer alpelisib verbetert significant de progressievrije overleving, volgens de laatste resultaten gerapporteerd op ESMO 2018.

"Alpelisib is het eerste medicijn dat een voordeel laat zien in een genomische subgroep van borstkankerpatiënten, " zei hoofdauteur Fabrice André, oncoloog en hoogleraar medische oncologie aan het Institut Gustave Roussy, Villejuif, Frankrijk. Hij legde uit:"We hebben HER2-gerichte medicijnen gehad - gericht op het HER2-eiwit - maar, tot nu, het gebruik van tumorgenomics is niet echt in de praktijk van borstkanker terechtgekomen, in tegenstelling tot melanoom of longkanker."

Ongeveer 40% van de patiënten met HR+ borstkanker heeft PIK3CA-mutaties, het activeren van de PI3-kinase-route die leidt tot kankerprogressie en resistentie tegen endocriene therapie. Alpelisib (BYL719) is een orale PI3K-remmer die alfa-specifiek is. "De alfa-isovorm van PI3-kinase is degene die wordt gemuteerd bij borstkanker. Eerdere PI3K-remmers waren gericht op alle vier de isovormen, dus er waren veel toxiciteiten, " merkte André op. Een eerdere fase 1-studie met alpelisib toonde veelbelovende voorlopige werkzaamheid en beheersbaar veiligheidsprofiel.

In het SOLAR-1-onderzoek werden 572 postmenopauzale vrouwen of mannen met HR+ gerandomiseerd, HER2-gevorderde borstkanker; 341 had PIK3CA-mutaties toen tumorweefsel werd getest. De patiënten hadden een goede prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status van ?1) en hadden een of meer eerdere lijnen van hormonale therapie ontvangen, maar geen chemotherapie voor gevorderde borstkanker. Ze hadden niet eerder fulvestrant gekregen, of een PI3K, Akt- of mTOR-remmer, en kregen geen gelijktijdige antikankertherapie.

Patiënten werden gerandomiseerd naar oraal alpelisib (300 mg/dag) of placebo plus intramusculair fulvestrant (500 mg elke 28 dagen en op dag 1 en 15 van behandelingscyclus 1). Het primaire eindpunt was lokaal beoordeelde progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met PIK3CA-mutaties, gedetecteerd in tumorweefsel.

De resultaten toonden aan dat de PFS bijna twee keer zo lang was bij patiënten met PIK3CA-mutaties gerandomiseerd naar alpelisib in vergelijking met de placebogroep. De mediane PFS was 11,0 maanden in de alpelisib-arm vergeleken met 5,7 maanden in de placebogroep (hazard ratio 0,65, 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 0,50 tot 1,25, p=0,00065) bij een mediane follow-up van 20,0 maanden.

Iets meer dan een derde (36%) van de patiënten met meetbare PI3KCA-gemuteerde gevorderde borstkanker (n=262) reageerde op alpelisib plus fulvestrant, terwijl het totale responspercentage in de placebo/fulvestrant-groep 16% was (p=0,0002). Het secundaire eindpunt van lokaal beoordeelde PFS bij patiënten zonder PI3KCA-mutaties voldeed niet aan het vooraf gedefinieerde proof-of-concept-eindpunt (HR0,85, 95% BI 0,58-1,25, mediaan 7,4-5,6 mnd).

André zei:"Alpelisib biedt het potentieel voor een verhoogde levensverwachting bij patiënten met HR+ HER2-gevorderde borstkanker met PI3KCA-mutaties." Maar hij waarschuwde:"Voor nu, de follow-up is kort, dus we kunnen niet zeggen of er een overlevingsvoordeel op lange termijn is. Maar alpelisib verhoogde de progressievrije overleving en dat zal zich hopelijk vertalen in een verbetering van de uitkomst."

In een commentaar op de studie voor ESMO, Prof. Angelo Di Leo, Afdelingshoofd Medische Oncologie, Ziekenhuis van Prato, Italië, zei:"Dit is de eerste studie die een klinisch relevant voordeel laat zien met een PI3K-remmer in combinatie met endocriene therapie bij patiënten met HR+ HER2-gevorderde borstkanker met PIK3CA-mutaties."

Di Leo voegde toe:"De volgende cruciale stap zal zijn om te begrijpen wanneer, en hoe, deze verbinding moet worden opgenomen in het huidige behandelingsalgoritme - vooraf, in combinatie met endocriene therapie en een CDK4/6-remmer, of opeenvolgend, na ziekteprogressie op de combinatie van endocriene therapie en een CDK4/6-remmer." Hij waarschuwde dat een beperking van de studie was dat slechts een bescheiden aantal patiënten werd voorbehandeld met CDK4/6-remmers, die in deze setting een nieuwe standaard van zorg zijn geworden.

De meest voorkomende bijwerkingen van alpelisib waren hyperglykemie, waarvan André zei dat het kon worden behandeld met metformine, misselijkheid, verminderde eetlust en uitslag. Hij zei:"Er is geen levensbedreigende toxiciteit of ernstige toxiciteit die naar verwachting de kwaliteit van leven zal beïnvloeden. Dit is goed omdat alpelisib een medicijn is dat vóór chemotherapie moet worden gegeven."

Gezien de bredere implicaties, André zei:"Deze studie opent de deur voor klinische genomica voor borstkanker, aangezien de eerste studie aantoont dat behandeling op basis van het tumorgenomische profiel van een patiënt - met name PI3KCA-mutatie - de uitkomst kan verbeteren." Hij voorspelde:"Deze resultaten zullen een grote impact hebben voor de praktijk omdat we genomische tests voor borstkanker moeten implementeren."

Di Leo was het ermee eens:"Als PI3K-remmers een behandelingsoptie worden voor patiënten met gevorderde borstkanker, het beoordelen van PIK3CA-mutaties met behulp van plasmamonsters (vloeibare biopsieën) wordt standaardzorg, met het grote voordeel dat dit een niet-invasieve procedure is."

• Kunststoffen die nu vaak worden aangetroffen in menselijke ontlasting
• Biofeedbacktherapie thuis effectief bij het verlichten van moeilijk te behandelen constipatie