Abstract
Mål
For å vurdere hvorvidt gener som koder CagA-samspill molekyler ( SRC Metoder i discovery fasen, ble 137 kandidat SNPs i sju gener analysert i 76 hendelsesmagekrefttilfeller og 322 matchede kontroller fra den koreanske Multi-Center Cancer Cohort . Fem betydelige SNPs i tre gener ( SRC SRC våre funn tyder på at SRC Citation. Yang JJ, Cho LY, Ko KP, Shin A, Ma SH, Choi BY, et al. (2012) genetisk mottakelighet på CagA-Samhandle Molekyler og Gene-Environment Interaksjon med fytoøstrogener: en antatt risikofaktor for magekreft. PLoS ONE 7 (2): e31020. doi: 10,1371 /journal.pone.0031020 Redaktør: Deodutta Roy, Florida International University, USA mottatt: 30 november 2011; Godkjent: 29 desember 2011; Publisert: 24 februar 2012 Copyright: © 2012 Yang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres Finansiering:. Denne studien ble støttet av et stipend fra National R & D program for Cancer Control, Helsedepartementet og velferd, republikken Korea (0520140), og den grunnleggende laboratorieforskning (BRL) program gjennom National Research Foundation of Korea finansiert av departementet for utdanning, vitenskap og teknologi (2011-0001564). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer Innledning Helicobacter pylori product: ( H. pylori cytotoksin-assosierte gen A (CagA), en immunodominant protein utskilt av H. pylori Cellular endring i CagA positive H. pylori For å evaluere hypoteser, en to-trinns genetisk analyse som fokuserte på gener som direkte koder CagA bindende molekyler, SRC Etikk erklæringen de studieprotokoller ble godkjent av Institutional Review Board of Seoul National University Hospital (H-0110-084-002 for KMCC studier og C-0910-049-297 for gjeldende nestet case -kontroll studien) og av Institutional Review Board of Hanyang universitetssykehus (2003-4). Dessuten, alle deltakerne undertegnet et informert samtykkeskjema før vi går i studiene. To-fase genetisk tilknytning studie ble utført. Den nøstet pasient-kontroll-studie befolkningen ble rekruttert fra den koreanske Multi-Center Cancer Cohort (KMCC). Detaljert informasjon om KMCC er beskrevet andre steder [24]. Kort fortalt deltakerne ble rekruttert fra fire urbane og rurale områder (Hamans, Chungju, Uljin, og Youngil) i Korea. Informasjon om individuelle egenskaper inkludert generell livsstil og miljøeksponering ble samlet inn ved hjelp av standardiserte intervjubaserte spørreskjemaer. Blod og sted urinprøver ble også samlet inn. Alle deltakerne ble passivt fulgt opp gjennom datastyrte plate bindinger til den nasjonale kreftregister, det nasjonale dødsattest, og helseforsikring medisinske poster. De passive metoder for oppfølging av KMCC har blitt rapportert å være svært effektiv og komplett [25]. På desember 2002 totalt 136 mage krefttilfeller definert i henhold til internasjonale statistiske klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer 10. revisjon (ICD-10, C16) ble identifisert i discovery fasen. Blant dem, 84 saker unntatt tilfeller diagnostisert før rekruttering (n = 36) og uten blodprøver (n = 16) ble opprinnelig valgt for genotyping. Fire kreftfrie kontroller (n = 336) ble tilpasset hver magekreft tilfelle av forekomsten tetthet prøvetaking basert på alder (± 5 år), kjønn, boligområde, og påmelding år. Åtte tilfeller og 14 kontroller ble ekskludert på grunn av dårlig genotyping ytelse, og dermed ble 76 tilfeller og 322 kontroller inkludert i discovery fasen. I forlengelsen fase, ble 388 magekreft kasus-kontrollsett valgt som følger : 1) 334 magekrefttilfeller blant annet 136 tilfeller identifisert på 31 desember 2002 ble konstatert fra KMCC i 31. desember 2008. Justert for tilfeller analysert i discovery fasen (N = 84) og uten blodprøver (N = 51), 199 magekrefttilfeller ble matchet 01:01 til kontrollene i henhold til alder (± 5 år), kjønn og påmelding år. 2) 189 nydiagnostiserte magekrefttilfeller ved Chungnam universitetssykehus og Hanyang Universitets GURI Hospital med informert samtykke ble rekruttert fra mars 2002 til september 2006. Blodprøver ble samlet på diagnosetidspunktet eller før magekreft kirurgi. I tillegg 189 community-baserte kontroller matchet etter alder (± 5 år), kjønn og påmelding år (2001-2005) ble tilfeldig valgt fra KMCC. Av de 388 magekreft case-control kampene ble to tilfeller og 40 kontroller eliminert på grunn av dårlig genotyping og utilstrekkelig prøve og til slutt ble det 386 tilfeller og 348 kontroller analysert i forlengelsesfasen. i CagA signaltransduksjonsbane, CagA bindes direkte til syv proteiner som fører til sekvensielle prosesser. Host gener som koder for de syv proteinene ble valgt som følger: v-Crk sarkom virus CT10 onkogen homolog ( CRK Kandidat SNPs ble valgt i henhold til de tre kriteriene: SNPs rapportert å ha en) en mulig funksjonell relevans for kreft i tidligere studier; 2) mindre allel frekvens (MAF) > 0,05 i asiatiske befolkningen i offentlige databaser som SNP500Cancer eller internasjonal HapMap prosjekt med dbSNP IDer (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp); og samtidig 3) MAF > 0,05 på japansk (JET) i det internasjonale HapMap prosjektet. Endelig, 137 SNPs med et design poengsum = 1,1 og r 2 > 0.8 ble genotypet for å skjerme de betydelige SNPs for magekreft risiko. 108 SNP'er er plassert i intron-regionen; 24 SNP'er er plassert i promoterregionen (flankerende region eller UTR); fem SNPs ligger i kodingen regionen. Genotyping I discovery fasen, 137 SNPs i sju kandidat gener som koder CagA samspill proteiner ble genotypet. Etter måling konsentrasjoner av genomisk DNA for alle forsøkspersonene med et spektrofotometer (Nanodrop ND-1000, Nanodrop Technologies), ble genotyping utført ved hjelp av Golden ™ analysen (Illumina®, San Diego, CA, USA). For å sikre kvalitetskontroll og evaluere intraindividuell samstemmighet, ble 52 duplikatprøvene tilfeldig fordelt i genotyping plate. Konkordans priser for alle analysene var mer enn 99%. Av de 137 SNPs ble 21 SNPs falt ut på grunn av svikt i genotyping (4 SNPs), SNP takst < 90% (7 SNPs), HWE < 0,0001 (1 SNPs) og MAF ≤0.05 (9 SNPs). Åtte tilfeller og 14 kontroller ble også ekskludert på grunn av genotyping takst < 90%. Til slutt ble 116 SNPs i sju gener (genotyping rente på 99,6%) i 76 tilfeller og 322 kontroller analysert I forlengelsen fase, fem SNPs med en rå p- H. pylori Målinger av Phytoestrogen biomarkører Plasma konsentrasjoner av fire phytoestrogen biomarkører som var 1) isoflavoner: genistein, daidzein og equol (daidzein substans) og 2) lignan: enterolactone ble målt ved hjelp av tids løst fluoroimmunoassay kits (Labmaster, Finland). Etter gratis phytoestrogen biomarkører ble hentet fra 200 mL av plasmaprøve, den VICTOR3 ™ 1420 Multilabel Counter målte tid-løst fluorescens (Perkin-Elmer). Detaljerte målemetoder for phytoestrogen biomarkører er beskrevet andre steder [28]. Av den totale studiepopulasjonen, ble plasmakonsentrasjoner av de fire biomarkører målt i 406 tilfeller og 417 kontroller med tilstrekkelig plasmavolum (> 200 pl). For å sammenligne de grunnleggende egenskapene mellom magekrefttilfeller og kontroller, chi-kvadrat test og Student t- Hardy-Weinberg likevekt (HWE) i kontrollgruppen ble evaluert ved bruk av kine- kvadrat test eller Fishers eksakte test med en cut-off nivå av HWE < 0,0001. I discovery fasen, minimum global p I forlengelsen fase, den mest betydningsfulle SNPs identifisert i discovery fasen ble re-evaluert. Basert på additiv eller recessive modeller, ble magekreft risiko estimeres ORS og 95% CI'er bruker ubetinget logistisk regresjonsmodell justert for de samme kovariater nevnt ovenfor. For å oppsummere resultatene fra oppdagelsen og forlengelsesfasen, pooled- og meta-analyse ble gjennomført. Bruke fast effekt modellen, oppsummert ORS og 95% konfigurasjons ble beregnet. Også heterogenitet på tvers av studiene ble evaluert av Cochran Q statistikk [30]. Ved hjelp av analyse av varians og kovarians (ANCOVA) med alder, røykestatus (noensinne vs. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS-programvare versjon 9.2 ( SAS Institute, Cary, North Carolina), og plink programvareversjon 1.07 (http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink) [31]. Meta-analyser ble utført ved bruk av STATA versjon 10 (Stata, College Station, TX). Det var ingen signifikant forskjell mellom saker og kontroller i henhold til sex, H. pylori av de 116 SNPs i de syv kandidat gener som koder CagA samspill proteiner analysert i discovery fasen, 22 SNPs i tre gener, SRC haplotype blokker ble identifisert ved LD plottet (figur S1). Den største blokken ble bygget med de mest betydelige SNPs inkludert rs41739, rs6566 og rs41738, men omnibus p I forlengelsen fase to SNPs, rs6122566 og rs6124914, i SRC Blant totalt 823 pasienter (406 tilfeller og 417 kontroller) som ble målt plasmanivået av de fire phytoestrogen biomarkører, den samlede konsentrasjonene av genistein, daidzein og enterolactone i tilfeller var betydelig lavere enn kontrollene (genistein 167,6 nmol /L i tilfeller vs. Selv om flere lagdelte analyser ble også utført for å detektere en interaksjon mellom CagA seropositive og hvert gen virkning på magekreftrisiko, interaksjoner var ikke signifikant i noen av de tre gener, SRC Diskusjoner CagA-sekresjon H. pylori-infeksjon SRC, et ikke-reseptor protein tyrosin-kinase (TK), ser ut til å være avgjørende i gastrisk karsinogenese. Når injisert inn i mage-epitelceller, gjennomgår CagA tyrosinfosforylering av Src-familie-kinaser [8], [12], [18]. Tyrosin-fosforylering av CagA er en integrert trinn i å bestemme den sekvensielle cellulære signaleringsmekanisme. Fordi noen CagA samspill molekyler som SHP-2, CRK og CSK er bare i stand til å svare med fosforylert CagA kan SRC være viktigere å påvirke andres cellulære funksjoner og indusere utvikling av magekreft. I tillegg SRC er blitt rapportert å spille en avgjørende rolle i tumorprogresjon og formidler kreftutvikling og metastasering [32]. Cellular aktivitet av SRC ser ut til å bli endret av verten genet og våre resultater tyder på at SRC Til tross for svekkede betydning i forlengelsen analyse, c-MET CRK adapter protein som har skjøting isoformer, CRK-I ( SH2-SH3) og CRK-II (SH2-SH3-SH3), binder seg til TKs og kontrollerer transkripsjon og cytoskeletal omorganisering moduler cellulære aktiviteter [40]. Også integrerer dette adapter proteinet forskjellige cellulære signaler, og dens feilregulering er koplet til den humane carcinoma [41]. Interaksjon mellom CRK og fosforylert CagA har blitt rapportert å være en biologisk forutsetning som fører til morfologiske forandring, celle spredning og deregulering av celle-celle-adhesjon i det gastriske epitel [14]. Flere studier har indikert at overekspresjon av CRK er assosiert med forskjellige typer av humane kreftformer, inkludert lunge-, mage og tykktarmskreft [42], [43]. Våre funn støtter også det genetiske potensialet i CRK Mer interessant, signifikante interaksjoner mellom CRK SRC, c-MET og CRK er også involvert i protein TKs som er en mangfoldig multigen familie som styrer celle signaltransduksjonsbane mediere en rekke nedstrøms cellulære prosesser og spiller viktige roller i utviklingen av ulike kliniske sykdommer [45], [46]. TKs er også kjent som onkogener involvert i menneskelige kreftformer. SRC hører til en ikke-reseptor TK og c-MET er en reseptor TK, mens CRK er en adapter protein som binder til TK-fosforylerte proteiner og styrker hoved proteinene i signaltransduksjonsbane [41]. Disse tre molekyler kodet av SRC Selv om PTPN11 Gastric kreft indusert av CagA positive H. Pylori
, PTPN11
, CRK
, CRKL
, CSK
, c-MET Hotell og GRB2
) er forbundet med magekreft risiko og om en interaksjon mellom disse genene og fytoøstrogener endre magekreftrisiko.
, c-MET Hotell og CRK
) ble revurdert i 386 tilfeller og 348 kontroller i forlengelsesfasen. Odds ratio (ORS) for magekreftrisiko ble estimert justert for alder, røyking, H. pylori
seropositive og CagA belastning positivitet. Oppsummert ORS i den totale studiepopulasjonen (462 tilfeller og 670 kontroller) ble presentert ved hjelp av pooled- og meta-analyse. Plasmakonsentrasjoner av fytoøstrogener (genistein, daidzein, equol og enterolactone) ble målt ved hjelp av tids løst fluoroimmunoassay.
Resultater
rs6122566, rs6124914, c -MET
rs41739, og CRK
rs7208768 viste betydelige genetiske effekter for magekreft i både samlet og meta-analyse uten heterogenitet (sammenslått OR = 3,96 [95% CI 2,05 til 7,65], 1,24 [95 % CI = 1,01 til 1,53], 1,19 [95% CI = 1,01 til 1,41], og 1,37 [95% CI = 1,15 til 1,62], henholdsvis; meta OR = 4,59 [95% CI 2,74 til 7,70], 1,36 [95% CI = 1,09 til 1,70], 1,20 [95% CI = 1,00 til 1,44], og 1,32 [95% CI = 1,10 til 1,57], henholdsvis). Fare allel av CRK
rs7208768 hadde en betydelig økt risiko for magekreft ved lave phytoestrogen nivåer ( p samhandling
< 0,05).
Konklusjoner
, c-MET Hotell og CRK
spille en nøkkelrolle i magekreftutvikling ved å modulere CagA signal transductions og samspillet mellom CRK
genet og fytoøstrogener endre magekreft risiko
), en gruppe jeg human magekreftfremkallende av International Agency for Research on Cancer (IARC) [1], er den sterkeste risikofaktor i magekreft utvikling, og vedvarende H. pylori
infeksjon er det første skrittet mot magekreft [1] - [3]. På tross av mange bevis på at H. pylori
spiller en avgjørende rolle i mage karsinogenese, bare en liten del av infiserte mennesker utvikler magekreft. Dette medfører at andre faktorer som er involvert i sykdomsfremkallende mekanisme av H. pylori
kan endre individuell mottakelighet for magekreft. Våre tidligere studier vist H. pylori
infeksjon i seg selv var ikke forbundet med magekreftrisiko, men spesielt CagA positive H. pylori-infeksjon
betydelig økt risiko for magekreft ved 3,57 ganger [4], [5].
, synes å være en av de patogene modifiserende faktorene [6] - [8]. Etter å infisere H. pylori
inn mage epitelceller, CagA fungerer som en stor kreftfremkallende og virulente komponent gjennom sekvensiell CagA signaltransduksjonsbane. Det første trinn begynner med interaksjonen mellom CagA og forskjellige proteiner som SRC, SHP2, CRK, CRKL, og CSK etter fosforylering og c-MET og GRB2 uten fosforylering [9] - [12]. Tyrosin fosforylert CagA av SRC familie kinaser samhandler med SHP2 tyrosin fosfatase (kodet av PTPN11
onkogen), CRK, CRKL og CSK og induserer celle spredning, dissosiasjon og dødelighet knyttet til utvikling kreft [8], [12] - [15]. I tillegg interagerer ikke-fosforylert CagA med c-MET og GRB2 som fremmer onkogen respons, inkludert celleproliferasjon og morfologiske forandringer, som Hummingbird formasjon [8], [16] - [19]. Dette CagA trans og dens cellulære interaksjon med disse proteinene kan være en avgjørende initiere skritt i magekreft [9] -. [12]
patogene mekanismen synes å forklare forskjellig mottakelighet for magekreft blant H. Pylori
smittede personer. Siden cellulære funksjoner kan reguleres ved vertsgener, kan genetiske varianter er relatert til CagA samspill molekylene være nøkkelen for individuell magekreft følsomhet. Basert på de antatte genetiske forskjeller, hypotese vi at gener som koder CagA-samspill proteiner kan endre risikoen for magekreft. Videre fokuserte vi på fytoøstrogener som en effekt modifier i CagA signaltransduksjon prosess. Studier har rapportert at fytoøstrogener med anti-inflammatorisk, anti-bakteriell og anti-oksiderende egenskaper kan hemme H. pylori
aktivitet og magekreft cellevekst og proliferasjon [20] - [22]. Spesielt, genistein, en av fytoøstrogener og fosfotyrosin kinase hemmere er rapportert å være en effektiv blokkering for CagA fosforylering [23].
, PTPN11
, CRK
, CRKL
, CSK
, c- MET Hotell og GRB2
, ble gjennomført som følger med: 1) discovery fasen som skjermet og identifisert enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) med en betydelig genetisk sammenheng på magekreft; 2) forlengelsen fase som re-analysert de mest betydelige SNPs i discovery fasen. I tillegg, i en sub-analyse, vurderte vi gen-miljø interaksjoner for å avgjøre om phytoestrogen nivåer endre sammenhengen mellom gener polymorfismer som direkte kode CagA bindende molekyler og risikoen for magekreft.
Metoder
Study befolkningen
kandidat gener og SNP utvalg
); v-Crk sarkom virus CT10 onkogen homolog (fugleinfluensa) -lignende ( CRKL
); c-Src tyrosinkinase ( CSK
); vekstfaktor reseptor-bundet protein 2 ( GRB2
); Møtte proto-onkogen ( c-MET
); nukleær faktor av aktiverte T-celler, protein tyrosin fosfatase, ikke-reseptortypen 11 ( PTPN11
) som koder for SHP2 tyrosin fosfatase og v-Src sarkom (Schmidt-Ruppin A-2) viral onkogen homolog ( . SRC
)
verdi <.; 0,02, tag SNPs eller høyere motiv score (rs6122566 og rs6124914 i SRC
; rs41739 og rs41737 i c-MET
; rs7208768 i CRK
) identifisert i oppdagelsen analyse ble genotypet ved hjelp av Illumina VeraCode Golden analysen med BeadXpress henhold til produsentens protokoll (Illumina®, USA) [26]. For å sikre påliteligheten av genotyping metoder i de to fasene, ble 188 prøver genotypet to ganger ved hver metode. Den samstemmighet var > 98,4%. To tilfeller og 40 kontroller med utilstrekkelig DNA (n = 15) eller genotyping takst < 90% (n = 27) ble ekskludert. Til slutt ble fem SNPs i tre gener (genotyping sats på 99,6%) analysert i 386 tilfeller og 348 kontroller.
H. pylori
infeksjon og CagA seropositive
infeksjon og CagA seropositive ble evaluert ved hjelp av immunoblot analyse, Helico Blot 2.1 ™ (MP Biomedicals Asia Pacific, Singapore). Helico Blot 2.1 ™ kits har blitt rapportert å ha høy sensitivitet og spesifisitet (for sensitivitet, 99% identisk på begge, for spesifisitet, 98% og 90%, respektivt). [27]
Statistisk analyse
testen ble gjennomført. P
-verdier for forskjell i forhold til kjønn, alder, H. pylori
infeksjon, CagA og Vaca seropositive, røyking, alkohol drikking, og gastritt historie mellom saker og kontroller ble bestemt.
-verdier ( p
< 0,05) i sannsynligheten ratio test (LRT) med en frihetsgrad (df) i den additive modellen og LRT med to df i genotypisk modellen ble beregnet til å velge betydelige SNPs. Ved hjelp av tre genetiske modeller, additiv, recessive og dominerende modeller, ble sammenhengen mellom de valgte SNPs og magekreft risiko analysert. Permutert p
-verdier ble anslått av 100.000 permutasjon tester i én SNP analyse. For å unngå falske foreninger med falske positive resultater, den korrigerte permutert p
-verdier på betingelse av flere SNPs og den falske funnraten (FDR) med en Benjamini-Hochberg Metode ble beregnet [29]. Gastric kreftrisiko ble beregnet som odds ratio (ORS) og 95% konfidensintervall (CIS) med ubetinget logistisk regresjonsmodell justert for risikofaktorer som var alder, røykestatus (noensinne vs.
Aldri), H. pylori
infeksjon (positiv vs.
negativ) og CagA seropositive (positiv vs.
negativ). I tillegg ble utført haplotype analyse for gener som inneholder betydelig tilhørende SNPs fra en enkeltperson SNP analyser ved hjelp Haploview 4.1 programvare (www.broad.mit.edu/mpg/haploview/).
Aldri), H. pylori
infeksjon (positiv vs.
negativ) og CagA seropositive (positiv vs.
negative) som potensielle risikofaktorer for magekreft, de hjelp av phytoestrogen biomarkør nivåer mellom saker og kontrollene ble sammenlignet. Stratifisert analyse av høye og lave nivåer av phytoøstrogen biomarkører (genistein, daidzein, equol og enterolactone) hvor cut-off nivå ble bestemt av Spline analyse ble utført ved bruk av ubetinget logistikk regresjonsmodeller. Samspilleffekter mellom de mest betydelige SNPs og phytoestrogen biomarkører ble også beregnet som ORS og 95% CI'er justert for alder, røykestatus (noensinne vs.
Aldri), H. pylori
infeksjon (positiv vs.
negativ) og CagA seropositive (positiv vs.
negativ).
Resultater
infeksjon, CagA /Vaca seropositive, røyking /drikking status og magesår historie i oppdagelsen og forlengelsesfasen (p > 0,05). CagA /Vaca seropositive og andelen som røyker, var signifikant høyere blant mage krefttilfeller i de samlede data ( p
= 0,03, p
< 0,01, p
= 0,02, henholdsvis) (tabell S1).
, c-MET
, og CRK
, var signifikant assosiert med magekreft ( p
-LRT < 0,05). SRC
rs6122566 betydelig økt risiko for magekreft i recessive modeller (OR = 4.90, [95% KI 1,19 til 14,2]). Tretten SNPs som var rs41739, rs16945, rs41738, rs6566, rs10435378, rs41737, rs2023748, rs41736, rs41735, rs6951311, rs183642, rs2237717 og rs38859 i c-MET
genet viste en signifikant effekt gen-dose i den lineære trend tester ( p
< 0,05). CRK
rs7208768 hadde en marginalt signifikant gen-dose effekt. 100.000 permutasjon tester i én SNP-analyse viste SRC
rs6122566, c-MET
rs41739 og CRK
rs7208768 med den mest betydningsfulle permutert p Anmeldelser - verdi i hvert gen ( p
permutasjon = 0,00284, p
permutasjon = 0,00989, p
permutasjon = 0,01392, henholdsvis). Den marginal betydning for den korrigerte permutert p
-verdi ble observert for SRC
rs6122566 ( p
= 0,0918), men alt FDR p
-verdier i alle genetiske modellene var ikke signifikant ( p
> 0,2). (Tabell S2)
-verdi var ikke signifikant ( p
> 0,05). Fire blokker definert av SRC Hotell og ett kvartal definert av CRK
viste ikke statistisk signifikans i omnibus test. Resultatene av haplotype analyse gjorde ikke presentere informasjon utover individuelle SNP resultater (data ikke vist).
genet og rs7208768 i CRK
forble signifikant assosiert med økt risiko for magekreft (OR = 4,01, [95% KI: 1,62 til 9,96]; OR = 1,30, [95% KI: 1,00 til 1,70]; OR = 1,33, [95% KI: 1,08 til 1,64], henholdsvis). Assosiasjoner mellom SNPs i c-MET
genet (rs41739 og rs41737) og magekreftrisiko ble svekket. I den kombinerte analysen som inkluderte oppdagelsen og skjøte faser, risikoen estimat av SRC
rs6122566 i recessive modellen ble signifikant assosiert med magekreft i både samlet og meta-analyser (OR = 3,96, [95% KI: 2,05 til 7,65]; OR = 4,59, [95% KI: 2,74 til 7,70], henholdsvis). Videre SRC
rs6124914, c-MET
rs41739 og CRK
rs7208768 viste signifikante effekter gen-dose for magekreft i begge analysene. Det var ingen heterogenitet på tvers av analysene (Cochran Q test, p
> 0,05). (Tabell S3)
200,2 nmol /L i kontroller p
= 0,0004; daidzein 91,4 nmol /L i tilfeller vs
131,6 nmol /L i kontroller, p
. < 0,0001; enterolactone 51,0 nmol /L i tilfeller vs
77.7 nmol /L i kontroller, p
. < 0,0001). Totalt plasmakonsentrasjoner av equol, en daidzein metabolitt, var lavere i tilfeller, men ikke statistisk signifikant (50.3 nmol /L for tilfeller vs
62.2 nmol /L for funksjon;. p
= 0,0977) . I stratifisert analyse ifølge phytoestrogen biomarkører, ble det observert en signifikant gen-miljø interaksjoner i CRK
. Fare allel av CRK
rs7208768 hadde en betydelig økt risiko for magekreft ved lave phytoestrogen nivåer. Spesielt ble A-allelet av rs7208768 forbundet med en større risiko for magekreft ved lav genistein, daidzein, equol og enterolactone og statistisk signifikant (OR = 1,91, [95% KI: 1,44 til 2,52] ved lav genistein, OR = 2,09, [95% KI: 1,46 til 3,01] ved lav daidzein, OR = 1,87, [95% KI: 1,26 til 2,78] ved lav equol, OR = 1,77, [95% KI: 1,10 til 2,85] ved lav enterolactone). p
interaksjon var signifikant ( p
= 0,0001, p
= 0,0013, p
= 0,0147, p
= 0,0404, henholdsvis) (tabell S4).
, c-MET Hotell og CRK
(data ikke vist).
ser ut til å spille en viktig rolle i mave karsinogenese via sekvensiell CagA signaltransduksjonsbane. CagA binder opprinnelig sju proteinkomponenter for å aktivere avvikende cellulære responser som ligger til grunn for utviklingen av magekreft. Siden funksjonen til proteinet kan reguleres ved vertsgener, kan gener som koder for CagA vekselvirkende molekyler være i stand til å modifisere risikoen for magekreft. For å vurdere denne hypotesen, genotypet vi 137 SNPs i sju kandidatgener og vist at genetiske varianter av SRC plakater (rs6122566 og rs6124914), c-MET plakater (rs41739) og CRK
(rs7208768) var signifikant assosiert med magekreft risiko. I tillegg en interaktiv effekt av CRK
genetisk polymorfisme, rs7208768, og fire phytoestrogen biomarkører, genistein, daidzein, equol og enterolactone på magekreftrisiko ble analysert.
rs6122566 og rs6124914 kan være risiko modifikatorer i magekreftutvikling. SRC
genetiske variasjoner som påvirker cellekapasiteten i mage epitelceller er forbundet med magekreft.
som er synonymt med HGFR plakater (hepatocytter vekstfaktor reseptor) kan være en uavhengig risikofaktor genet for magekreft. Tallrike tidligere studier har rapportert at c-MET, en av reseptoren TKs, fremmer invasiv tumorvekst, celle invasjon, og dødelighet, og amplifisering og /eller overekspresjon av c-MET ble forbundet med ulike human karsinom inkludert magekreft [17], [ ,,,0],33] - [36]. I forhold til c-MET cellulær mekanisme, spiller CagA en rolle som en adapter protein, Gab, for å megle reseptor TK signalering ved å styre en klynge av nedstrøms komponenter ved aktivert reseptor som GRB2, PLCγ, og SHP-2 [37], [38]. Ved funksjonelt ligne Gab adapter protein, kan CagA stimulere unormal spredning og dødelighet av mage epitherial celler [39]. I denne studien, en polymorfisme av c-MET
genet (rs41739) var signifikant assosiert med magekreft risiko og en mulig genetisk utsatt faktor på magekreft. I samsvar med den cellulære betydning og funksjon, c-MET
genet ser ut til å endre risikoen for magekreftutvikling gjennom CagA signaltransduksjonsbane.
rs7208768 på utvikling av magekreft og både genetisk og cellulær omfanget av CRK.
genetisk polymorfisme og fire phytoestrogen biomarkører, genistein, daidzein, equol og enterolactone, modifisert magekreftrisiko. Studier indikerte beskyttende effekten av fytoøstrogener på magekreft [20], [28] og spesielt, genistein hemmet ERK signaloverføring kaskade indusert av H. pylori
infeksjon spiller en rolle som en tyrosinkinasehemmer [44]. Vurderer CRK er den viktigste oppstrøms molekyl av ERK-aktivering, risikable genetiske varianter av CRK
å aktivere ERK signal kan bli blokkert av fytoøstrogener, og formidler utviklingen av magekreft.
, c-MET
, og CRK
gener kan uavhengig indusere celledifferensiering, adhesjon, død og morfologiske endringer ved transmiting celle signaler knyttet til deres TK aktiviteter uavhengig av interaksjon med CagA. Videre ber, gener relatert til TK handling synes å spille en avgjørende rolle som et mottagelig faktor for magekreft tanke genistein som er en tyrosinkinaseinhibitor kan redusere magekreft risiko [28]. Dette indikerer at genetiske tilbøyeligheter av SRC
, c-MET
, og CRK
i magekreftutvikling bør behandles som selvstendige risikofaktorer som modifiserer den cellulære signaloverføring i TK avhengige oppførsel fordi infiserte personer med CagA utskiller H. Pylori
kan være i faresonen for magekreft avhengig av individuelle genetiske varianter av de tre genene.
, CRKL
, CSK
og GRB2
viste ingen signifikant sammenheng med magekreft i denne studien, er deres genetiske effekter bør ikke bli oversett. På cellenivå, er disse molekyler signifikant relatert til avvikende effekter som ligger til grunn gastrisk karsinogenese [12]. Som en av de menneskelige proto-onkogener, PTPN11
koder cytoplasma tyrosin fosfatase med SHP2 og kan indusere avvikhyperaktive av ERK signal [47]. En studie har også rapportert at en PTPN11
genetisk variant økt risiko for mage atrofi og kreft blant CagA positiv H. pylori
smittede mennesker [48]. I CagA signaltransduksjonsbane, fungerer CRKL helt på samme måte som CRK; CSK frustrerer en aktivitet av SRC familien kinase og CagA-SHP2 signalering; og GRB2 virker som en trigger for å aktivere RAS /MEK /ERK-reaksjonsveien [14], [18], [49]. Videre studier med et større antall av mage krefttilfeller og bredere dekning av genetisk polymorfisme i disse genene er garantert.
infeksjon kan infered fra våre studieresultater og gjennomgang av cellulære mekanismer [16], [18], [47] (figur S2). Når CagA injiseres i mage ephithelial celler, initierer SRC CagA fosforylering som samhandler med CRK adapter protein og SHP2 å fremme ERK-aktivering. Non-fosforylerte CagA ligner Gab adapter protein for å forsterke c-MET-HGF intracellulær signalering og stimulere c-MET signaler som også aktiverer ERK signal kaskade. en. en. b. f. g.
Ulcerøs kolitt og en manglende mikrobe i tarmen
Nytt verktøy for å tyde tarmmikrobiomet
Mikrober kan forutsi dødelige utfall hos ventilerte COVID-19-pasienter
Penis mikrobiom er reservoar for bakteriell vaginose-assosierte bakterier
Alvorlige COVID-19-komplikasjoner knyttet til sammenbrudd i tarmbarrieren
Type 1 diabetes knyttet til tarmmikrobiom og genetiske faktorer
Matrespons styres av tarmmikrobiomet,
finner ny studie En studie publisert denne uken avslører at samspillet mellom bakterier i tarmen (tarmmikrobiomet) og maten vi spiser, er markant forskjellig mellom individer. Den svært personlige kar
Detaljert kart over mikrobiom for menneskelig tunge
En ny studie publisert i tidsskriftet Cellerapporter i mars 2020 rapporterer bruk av avanserte og raske spektrale avbildningsteknikker for å utvikle et detaljert kart over mikrobielle samfunn på men
Fekal transplantasjon fra visse givere bedre enn andre
Fekal mikrobiotatransplantasjon eller avføringstransplantasjon fra en donor er nyttig for pasienter infisert med den dødelige tilbakevendende Clostridium difficile som fører til alvorlig diaré, smer