Финансирование:. Эта работа при поддержке грантов от Национального фонда естественных наук Китая (№ 81201927, 81272204 и 31270812) и Китая докторант научного фонда (№ 2012M521862). Доноры не играет никакой роли в дизайн исследования, сбора и анализа данных, решение о публикации или подготовки рукописи
<р> Конкурирующие интересы:.. Авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов
Введение
<р> рак желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных опухолей человека во всем мире [1], [2]. Самые высокие показатели рака желудка в странах Восточной Азии. Почти 42% мужчин и 19% женщин больных раком желудка во всем мире находятся в Китае, где рак желудка представляет собой третий основной причиной рака, связанных смерти [3], [4]. Хирургическая резекция по-прежнему является основным методом лечения рака желудка. Тем не менее, около 60% пациентов с раком желудка у местно-распространенного и метастатического заболевания во время операции, что приводит к относительно низкой терапевтической эффективности с хирургической резекции. Деградация внеклеточного матрикса (ЕСМ) имеет решающее значение для Клетки рака желудка к вторжению в окружающие ткани. Недавние исследования, сосредоточенные на механизмы, лежащие вторжения желудка позволяют предположить, что матричные металлопротеиназы (ММР) играют решающую роль в этом процессе [5].
<Р> внеклеточной матрицы металлопротеиназы индуктором (EMMPRIN), также известный как CD147, является 57- килодальтон (кД) трансмембранный гликопротеин, который относится к иммуноглобулина (IgG) надсемейство [6]. CD147 состоит из 2-х внеклеточных доменов Ig, один трансмембранный домен, необходимой для активности связывания рецептора счетчик, который вовлечен в матричной металлопротеиназы (ММР), индукции и короткий цитоплазматический домен, который взаимодействует с КАВ-1 [7], [8]. CD147 в большом количестве экспрессируется на внешней поверхности многих типов ткани опухоли по сравнению с нормальной тканью, и она может облегчить метастазирование опухолей путем модуляции клеточных процессов субстрата и адгезии [9] - [11]. CD147 может стимулировать соседние интерстициальные нормальные клетки для получения ММР, группа цинка-зависимых белков, которые могут ухудшить внеклеточного матрикса (ECM) [12], [13]. Деградация ЕСМ как на первичном опухолевом участке и на участке вторичного колонизация имеет решающее значение для инвазии и метастазирования опухолей [12]. В последнее время роль CD147 в опухолевой инвазивности была подтверждена в нескольких злокачественных опухолей человека, в том числе рака желудка [14] - [16]. Ингибирование экспрессии CD147 с помощью РНК-интерференции снижается опухолевой инвазии клеток и туморогенности, а также повышенной чувствительность к химиотерапевтическим препаратам паклитаксела [17]. Для некоторых типов опухолей, таких как легочный аденокарцинома, семиномы, слюнных протоков рак, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак мочевого пузыря и рак молочной железы, экспрессия EMMPRIN было связано с прогнозом пациента [18] - [22]. При раке желудка, повышенная экспрессия CD147 связана с плохой общей выживаемости [23]. Тем не менее, ассоциация CD147 с желудочным рецидива рака не была исследована.
<Р> В этом исследовании мы проанализировали экспрессию CD147 в клинических образцах желудка и его связь с безрецидивной и общей выживаемости у больных после хирургическое вмешательство.
Материалы и методы
Клинические желудка образцов рака
<р> Это исследование было одобрено Комитетом по этике Четвертого военного медицинского университета им. Все пациенты или члены семьи, участвующие при условии, информированное письменное согласие. Вкратце, свежие клинические желудка образцов рака и прилегающих к ним нормальные ткани были взяты у 223 пациентов, перенесших операцию в период с января 2006 года по июнь 2007 года в больнице Xijing заболеваний органов пищеварения. Ни один из этих больных не получали химиотерапию до операции. Кроме того, образцы нормальной ткани были взяты у 21 пациентов, перенесших операцию по поводу злокачественных новообразований, отличных от причин, представляющих нормальные контрольные образцы. Histomorphology всех образцов ткани было подтверждено отделении патологии, Xijing больницы. Образцы фиксировали в 10% формальдегида и вложена в парафин для гистологического секционирования. Пациент клинические данные, такие как возраст, пол, статус дифференциации и TNM стадии, была собрана и хранится в базе данных. Последующая информация для всех участников был обновлен через каждые 3 месяца с помощью телефонных интервью и анкетирование. выживаемости без признаков заболевания определяется как время, прошедшее от операции до первого появления любого из следующих событий: рецидив рака желудка; рак желудка отдаленных метастазов; Развитие второго не-злокачественных опухолей желудка, за исключением базально-клеточной карциномы кожи и карциномы шейки матки; или смерть от любой причины без документирования события связанных с раком. Диагноз рецидива и отдаленных метастазов основывалась на методах визуализации, в том числе эндоскопии, УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография и положение эмиссионной томографии, а также, когда это возможно, анализ цитологического или биопсии. Общая выживаемость определяется как время, прошедшее от операции до смерти от любой причины больных раком желудка.
CD147 Окрашивание в рак желудка
В результатах иммуногистохимического анализа, CD147 окрашивание в основном локализованы в клетке мембраны и в цитоплазме клеток рака желудка. Отрицательный, слабый, умеренный и сильный окрашивание CD147 оценивали IRS было показано на рисунке 1. Схема окрашивания CD147 при раке желудка согласуется с предыдущими сообщениями [28]. Среди 223 образцов рака желудка, отрицательный (-) CD147 окрашивания был обнаружен в 90 образцах, слабый положительный (+) CD147 окрашивание было обнаружено в 57 образцах, умеренная положительная (++) CD147 окрашивания был обнаружен в 44 образцах и сильной положительной (+ ++) CD147 окрашивание было обнаружено в 32 образцах. В отличие от этого, в числе 223 соседних нормальных тканей, отрицательное (-), слабый положительный (+) и умеренно положительный (++), CD147 Окрашивание было обнаружено в 175 образцах, 36 образцов и 12 образцов, соответственно, в то время как не сильный положительный (++ +), было обнаружено окрашивание. Различие в экспрессии CD147 между раком желудка и прилегающих к нему нормальных тканей было статистически значимым ( P Ассоциация из CD147 окрашиванием клинико-патологическими характеристики Связь между CD147 выражения и общей выживаемости
≪ 0,001)., Что указывает, что экспрессия CD147 увеличивается при раке желудка по сравнению с нормальными окружающими тканями
<р> на основе оценки IRS иммуногистохимического окрашивания, мы дополнительно анализировали взаимосвязь между CD147 окрашивания и клинико-патологическими характеристиками пациентов с раком желудка (таблица 1). CD147 окрашивание было связано с желудочным инвазии рака, так как сильное положительное окрашивание CD147 было чаще обнаруживается в Т3 и Т4 опухоли по сравнению с T1 и T2 опухолей ( P = 0,035
). Кроме того, CD147 окрашивание было связано с метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов, а сильнее положительное окрашивание было более вероятно, будут обнаружены в опухолях с метастазов в лимфатических узлах ( P &л;
0,001) или отдаленными метастазами ( P <
0,001). CD147 окрашивание было тесно связано с стадии TNM рака желудка, так как окрашивание прогрессивно сильнее от класса I до класса IV опухоли ( P &л;
0,001, Таблица 1). Тем не менее, CD147 окрашивание не было связано с полом пациента, возраста, дифференцировки опухоли, опухоли или Lauren классификации (таблица 1). Эти результаты указывают на то, что CD147 окрашивание связано с желудочной инвазии и метастазирования рака.
Взаимосвязь между CD147 Expression и безрецидивная выживаемость
<р> Поскольку CD147 окрашивание было связано с желудочной инвазии и метастазирования рака, мы дальше проанализирована его связь с безрецидивной выживаемости, которая в основном определяется степенью инвазии и метастазированию. В течение периода наблюдения, 129 из 223 больных раком желудка представлены события. Медиана безрецидивной выживаемости для всех больных составила 41,8 месяцев (95% ДИ: 36.2-47.4 месяцев). Как было относительно небольшое количество образцов в сильной положительной CD147 окрашивания группы из-за небольшого размера выборки, мы объединили сильный, умеренный и слабый положительный CD147 окрашивания в одну группу, которая определяется как положительной CD147 окрашивания (+) группы. Анализ Каплана-Мейера использовали для оценки выживаемости пациентов с раком желудка по отношению к экспрессии CD147 в безрецидивной. Наши результаты указывают на то, что пациенты с CD147 позитивных опухолей имели худшую выживаемость без признаков заболевания по сравнению с пациентами с CD147 негативными опухолями (рис 2А, лог-ранговый тест: P
= 0,008). Послеоперационный медиана безрецидивной выживаемости пациентов с положительным CD147 окрашивания был 34,4 месяцев (95% ДИ: 27.3-47.5), в то время как у пациентов с отрицательным CD147 окрашивания был 48,9 месяцев (95% ДИ: 35.2-62.6). Дальнейший анализ на выживаемость без признаков заболевания в подгруппах положительных опухолей окрашивания CD147 показало, что выживаемость была снижена с слабой положительной (+), умеренно положительной (++) к сильной положительной (+++) CD147 окрашивания группа (Рисунок 2B, журнал -ранга тест: P
&л; 0,001). Когда отношение нескорректированные опасности (HR) был установлен в положение 1,0 (в качестве эталона) в CD147 отрицательной (-) окрашивания группы, у пациентов с CD147 положительным раком желудка была 1,63 раза выше риск рецидива по сравнению с теми, с CD147 негативным раком желудка (95 % ДИ: 1.13-2.36; P
= 0,009). Что касается характеристик клинико-патологическими, статус инвазия опухоли (лог-ранговый тест: P
= 0,016), метастазов в лимфатических узлах (лог-ранговый тест: P
&л; 0,001) и стадия TNM (логарифмическая тест ранг: P
&л; 0,001) также были связаны с безрецидивной выживаемости больных раком желудка. У пациентов с раком желудка, отображающие глубокое вторжение, узел метастаз лимфатический или продвинутой стадии TNM имели худшую выживаемость без признаков заболевания и более высокий риск рецидива, чем без нее. Тем не менее, пол, возраст, локализация опухоли, состояние дифференциации или классификации Лорен не имела прогностическое значение на выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с раком желудка. Нескорректированные HR показан в таблице 2.
<р> В многомерном анализе, модель пропорционального риска Кокса с поправкой на пол, возраст и стадии TNM, и экспрессия CD147 была независимым прогностическим фактором выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с рак желудка. Скорректированный HR 1,00 (в качестве эталона) и 1,51 в CD147 отрицательных и положительных пациентов, соответственно (95% ДИ: 1.05-2.16; P
= 0,026, таблица 2). Таким образом, экспрессия CD147 при раке желудка может быть независимым предиктором выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, что свидетельствует о том, что пациенты с положительным CD147 окрашивания имеют более высокий риск рецидива, чем те, с отрицательным окрашиванием. Кроме того, TNM стадия также является прогностическим фактором выживаемости без признаков заболевания в многомерном анализе. (Таблица 2)
<р> Поскольку CD147 окрашивание было связано с выживаемости без признаков заболевания рака желудка, мы дополнительно анализировали его связь с общей выживаемости. Медиана общей выживаемости для всех больных составила 58,0 месяцев (95% ДИ: 46.7-69.3 месяцев). Анализ Каплана-Мейера использовали для оценки общей выживаемости больных раком желудка указывает на то, что у пациентов с CD147 позитивных опухолей имели худшую общую выживаемость по сравнению с пациентами с CD147 негативными опухолями (рис 3А, лог-ранговый тест: P
= 0,003). Послеоперационный медиана общей выживаемости пациентов с положительным CD147 окрашивания был 45.0 месяцев (95% ДИ: 32.5-57.5), в то время как у пациентов с отрицательным CD147 окрашивания не может быть оценена благодаря лучшей общей выживаемости. Анализ Подгруппа по общей выживаемости показал, что выживаемость была снижена с слабой положительной (+), умеренно положительной (++) к сильной положительной (+++) CD147 окрашивания группы (рис 3B, лог-ранговый тест: P
&л; 0,001). Пациенты с CD147 положительным раком желудка была 1,79 раза более высокий риск смерти по сравнению с теми, с CD147 негативным раком желудка. (95% ДИ: 1.20-2.67; P
= 0,004, таблица 3)
<р> В многомерном анализе, модель пропорционального риска Кокса с поправкой на пол, возраст и стадии TNM, и экспрессия CD147 была независимым прогностическим фактором общей выживаемости пациентов с раком желудка. Скорректированный HR был в CD147 положительных пациентов 1,59 (95% ДИ: 1.05-2.40; P
= 0,028, таблица 3). Таким образом, экспрессия CD147 при раке желудка может быть независимым предиктором общей выживаемости у больных, что свидетельствует о том, что пациенты с положительным CD147 окрашивания имеют более высокий риск смерти.
Обсуждение
<р> Опухоль рецидивов является большой угроза для пациентов с раком желудка во всем мире. Даже для стадии I рака желудка, примерно от 5% до 30% пациентов развивается рецидив заболевания и в конце концов умирают от метастатического заболевания. Таким образом, контроль рецидива опухоли является одним из наиболее эффективных стратегий для улучшения прогноза в желудочном лечения рака. Химиотерапия снижает рецидив опухоли и увеличивает продолжительность жизни больных раком желудка. Тем не менее, в дополнение к его терапевтические эффекты в опухолевых клетках, химиотерапия неизбежно приводит к значительным эффектам клинической токсичности и побочных в нормальных органах и тканях. Таким образом, для управления наиболее эффективного лечения и свести к минимуму побочные эффекты, существует острая необходимость в более чувствительных маркеров для прогнозирования рецидива опухоли и прогноз.
<Р> В настоящем исследовании, мы исследовали экспрессию белка CD147 в 223 случаях клинического рак желудка и его связь с безрецидивной выживаемости. экспрессия белка CD147 была увеличена в желудочном раковых тканей по сравнению с соседними нормальными тканями, и сильнее положительное окрашивание CD147 было чаще обнаруживается в рак желудка с глубоким вторжением, узел метастаза лимфатический, отдаленными метастазами и продвинутой стадии TNM, которая была согласуется с предыдущими исследованиями, о взаимосвязи между CD147 и рака желудка человека [23]. Однако экспрессия CD147 не коррелировала с возрастом, полом, статусом дифференциации, опухоли или классификации Lauren. Недавние исследования показали, что RNAi-опосредованной понижающей регуляции CD147 уменьшилось пролиферации клеток, ММР-2 и ММР-9 деятельности и инвазивный потенциал SGC7901 клеток, которые поддерживают наши результаты, демонстрирующие ассоциацию CD147 с желудочным инвазии рака и метастазированию [16] , Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что CD147 могут быть вовлечены в прогрессии рака желудка.
<Р> Поскольку CD147 связан с желудочным инвазии и метастазирования рака, который может определить рецидив опухоли, мы дополнительно анализировали его связь с болезнью и общая выживание. Каплан-Майера анализ показал значительно хуже без признаков заболевания и общую выживаемость у пациентов с CD147 позитивных опухолей, что свидетельствует о том, что уровень белка CD147 является маркером рецидива и прогноз для пациентов с раком желудка. Кокса модель с учетом возраста, пола и TNM стадии показали ту же тенденцию, анализ выживаемости Каплана-Мейера, подтверждая выражение CD147 в качестве маркера плохого без признаков заболевания и общей выживаемости, независимо от известных клинических прогностических показателей, таких как TNM стадии. Длительная выживаемость без признаков заболевания в CD147 негативно окрашенную группы предположили, что CD147 может быть потенциальным прогностическим маркером раннего рецидива или метастазов рака желудка в. И общей выживаемости является важным клиническим измерения для оценки риска пациентов. Поэтому, CD147 может быть ценным клиническим показателем для оценки риска пациентов с раком желудка.
<Р> Ассоциация CD147 с раком желудка вторжения, метастазирование и рецидив может быть по крайней мере частично из-за его влияния на ММР, а ММР позволяют клеткам активно перестраивать внеклеточный матрикс. CD147, как известно, способствуют опухолевой инвазии и метастазирования через стимулирующий синтез MMP в соседних фибробластов [8]. С этой точки зрения, CD147 стимулирует производство ММР, что может ухудшить ЕСМ и облегчать инвазию опухолевых клеток и метастазирование; Таким образом, продвижение рецидива опухоли. Недавние исследования также показали, что EMMPRIN не только вызывает различные ММР, но и регулирует параметры активатора плазминогена урокиназы (УАП) система и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), [29], [30].
<Р> В заключение, CD147 выражение было увеличено в клинических образцах желудочного рака, и он был связан с опухолевой инвазии и метастазировании. Наше исследование также предоставляет первые доказательства того, что CD147 является независимым прогностическим фактором как безрецидивной и общей выживаемости у пациентов с раком желудка. Эти данные также свидетельствуют о том, что CD147 может быть потенциальным прогностическим маркером рецидива опухоли и прогноза для больных раком желудка.
Микробиомы кишечника и полости рта предсказывают тяжесть COVID-19
Технология органных чипов улучшает исследование кишечника для персонализированной медицины
Ингибиторы GSK-3 перспективны при лечении коронавирусных инфекций
Не бойтесь колоноскопии
Заболевания десен и риск рака пищевода и желудка
Сельская и городская микробиота отличается с юного возраста,
Инфликсимаб может снизить эффективность некоторых вакцин против COVID-19
Поскольку многие страны сильно страдают от повторяющихся волн инфекции, вызванной тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), с сопутствующими высокими показателями
Органические яблоки обладают пробиотическими свойствами
«Яблоко в день…» - гласит старая пословица. Казалось бы, все согласны, судя по позиции №1 среди фруктов во всем мире, ежегодно производится 83 миллиона яблок. Новое исследование показывает, что, съе
Вперед, продолжать,
Ешьте камеру - капсульная эндоскопия Всякий раз, когда ловят большую белую акулу и думают, что она стоит за нападением, у рыбы разрезают живот. Из желудка обычно выходит всякая ерунда, включая кучу ц