Исследователи выяснили процесс заражения бактериальным возбудителем Clostridium difficile

Ученые из Центра исследований воспаления VIB-UGent определили механизмы, с помощью которых бактериальный патоген Clostridium difficile убивает эпителиальные клетки кишечника (IECs), тем самым разрушая защитный барьер слизистой оболочки кишечного тракта. Исследователи продемонстрировали физиологическое значение этого процесса во время заражения и опубликовали свои выводы в Nature Communications.

Бактериальный грамположительный возбудитель C. difficile является серьезной инфекцией, связанной со здоровьем, которая может вызвать псевдомембранозный колит у пациентов после лечения антибиотиками, и основной источник смертей, связанных с гастроэнтеритом, в США и Европе. Бактерия продуцирует два секретируемых токсина, которые вызывают цитотоксический ответ в эпителиальных клетках кишечника (IEC), которые образуют защитный барьер слизистой оболочки кишечного тракта. Тем не мение, лежащие в основе механизмы этого взаимодействия хозяин-патоген были неясны, и было неизвестно, играет ли этот цитотоксический ответ защитную или пагубную роль для хозяина.

Ученые VIB-UGent использовали комбинацию современных систем мини-кишечника, которые были выращены ex vivo из изолированных эпителиальных стволовых клеток кишечника. Они объединили результаты исследований этих органоидных систем, культивируемых ex vivo, с исследованиями инфекции vivo на трансгенных мышах, у которых ключевые гены-хозяева были специфически удалены в эпителиальном слое кишечника, при этом экспрессия в других тканях оставалась нетронутой. Это позволило им проанализировать механизмы, лежащие в основе молекулярных взаимодействий C. difficile с кишечным барьером хозяина и установить, как этот процесс способствует патогенезу.
Было известно, что C. difficile экзотоксины вызывают воспалительный тип гибели клеток, называемый пироптозом, в иммунных клетках через активацию инфламмасомы пирина. Тем не мение, C. difficile в первую очередь нацелены на IEC во время заражения, но как этот тип клеток убивается C. difficile токсинов пока неясно. Первый автор доктор Педро Сааведра (VIB-UGent) объясняет:«Систематически удаляя ключевые гены, участвующие в процессах гибели клеток в IEC, наша работа проясняет, что, в отличие от миелоидных клеток, которые подвергаются пироптозу - C. difficile экзотоксины вызывают апоптоз в IEC. После этого базового наблюдения нам остались два основных вопроса:как одни и те же токсины опосредуют различные способы гибели клеток в контексте, зависящем от типа клеток, и каковы физиологические последствия апоптоза IEC во время инфекции? ». В ответ на эти вопросы ученые обнаружили, что Пирин, ключевой иммунный сенсор, который запускает быструю индукцию пироптоза в миелоидных клетках при C. difficile инфекционное заболевание, не экспрессируется в IEC, таким образом, более медленный процесс апоптоза отдается приоритетом в качестве реакции гибели клеток по умолчанию в IEC.

«Чтобы ответить на вопрос, насколько актуален апоптоз во время инфекции, наше сотрудничество с группой профессора Питера Ванденабеле (VIB-UGent), у мышей с дефицитом апоптоза, в частности, по IEC, имел решающее значение », - говорит доктор Сааведра. «Исследования инфекций in vivo показали, что апоптоз IEC защищает хозяина от C. difficile инфекционное заболевание. Этот результат изначально был для нас очень неожиданным, как мы ожидали, что предотвращение гибели клеток защитит хозяина от пагубных последствий повреждения кишечного эпителия. Хотя наши результаты недвусмысленно продемонстрировали, что эпителий кишечника подвергается апоптозу как защитный ответ на C. difficile инфекция или воздействие экзотоксинов, остаются открытыми серьезные вопросы. Взявшись за дело и поняв эти основные процессы, команда надеется проложить путь к разработке терапевтических стратегий, которые широко нацелены на желудочно-кишечные патогены, такие как C. difficile за счет усиления защитных реакций хозяина ".

• Ученый доказал роль микробиома в ожирении
• Живые пробиотики могут изменить существующую флору кишечника и изменить иммунный ответ