Ploche ONE: ATOH1 môže regulovať vyvolanie nádorového bujnenia, žalúdočné nádorových buniek tým, že indukujú diferenciáciu nádorových kmeňových buniek

Abstraktné

Rakovina kmeňové bunky (CSCS) Ukázalo sa, že sprostredkuje tumorigeničnosti, chemo-odpor, radio-odolnosť a metastáz, ktoré naznačujú, že je považované za terapeutické ciele. Vzhľadom k tomu, ich diferencované dcérske bunky už nie sú tumorigénny, pre indukciu diferenciácie CSCS môže byť jedným z stratégií, ktoré môžu eradikáciu CSCS. Tu ukážeme, že ATOH1 môže vyvolať diferenciáciu žalúdočné nádorových kmeňových buniek (GCSCs). PCR v reálnom čase a western blot analýza ukázala, že ATOH1 bola indukovaná počas diferenciácie GCSCs. Okrem toho je lentivirus vyvolané nadmerná expresia ATOH1 v GCSCs a v bunkových líniách karcinómu žalúdka výrazne vyvolané diferenciáciu, znižuje proliferáciu a tvorbu gule, a znižuje in vivo
vzniku nádorov v subkutánnej injekcie a pečeňové metastázy xenograftových modelov. Tieto výsledky naznačujú, ATOH1 byť považovaný za rozvoj diferenciačný terapia pre rakovinu žalúdka

Citácia :. Han ME, Baek SJ, Kim SY, Kang CD, Oh SO (2015) ATOH1 môže regulovať vyvolanie nádorového bujnenia, na žalúdočné rakovinu bunky tým, že indukujú diferenciáciu nádorových kmeňových buniek. PLoS ONE 10 (5): e0126085. doi: 10,1371 /journal.pone.0126085

Akademický Editor: Gianpaolo Papaccio, Second University of Naples, Taliansko

prijatá: 3. septembra 2014; Prijaté: 30.marca 2015; Uverejnené: 07.05.2015

Copyright: © 2015 Han et al. Toto je článok o otvorenej distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Data Dostupnosť: Všetky relevantné údaje spadajú do papiera s výnimkou RNA sekvenovania údajov, ktoré sa usadzovali na verejnom úložisku. (Gruz prístupové číslo: GSE46597)

Financovanie: Táto práca bola podporená Bio a Medical Technology Development Program (2012M3A9C6050213) a základného vedeckého výskumu Foundation (2012R1A1A3010521) Národná nadácia pre výskum (NRF) financovaného kórejskou vládou (MEST), a grantom z Národného R &D program na kontrolu rakoviny, Ministerstvo zdravotníctva, sociálnej starostlivosti a rodinné záležitosti, Kórejskej republiky (0920050) , Platcovia mal žiadnu úlohu v dizajne štúdie, zber a analýzu dát, rozhodnutie publikovať, alebo prípravu rukopisu

Konkurenčné záujmy: .. Autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Po nádorových kmeňových buniek (CSCS) boli pôvodne izolované z pacientov s leukémiou, ktoré boli izolované z mnohých typov rakoviny, vrátane rakoviny žalúdka [1,2,3,4,5,6]. CSCS bolo navrhnuté, že terapeutický cieľ, pretože môžu sprostredkovať tumorigeničnosti, chemo-odpor, radio-odolnosť a metastáz [7,8,9]. Konvenčné terapie protirakovinové hlavne zacielený na množiacich non-SKSK, čo vysvetľuje časté recidívy rakoviny [9]. Zlé prognóze pacientov s väčším CSC populácie, tiež podporuje rozvoj liečiv, ktoré sa zameriavajú CSCS [10].

Jednou z charakteristík SKSK je, že môžu diferencovať do dcérskych buniek, ktoré už nie sú tumorigénny, napríklad , CSCS z hrubého čreva a rakoviny žalúdka boli navodiť diferenciáciu sérom [5,6]. To znamená, že CSC hypotéza sa zásadne líši od tradičných klonálnej expanzie hypotézy. Okrem toho je hierarchický vzťah medzi CSCS a ich dcérskych buniek možno vysvetliť tým, epigenetických mechanizmov, ktoré môžu byť aplikované na normálnych kmeňových buniek [11,12]. Okrem toho je mikroprostredie môže mať vplyv na diferenciáciu CSCS [13], a táto charakteristika môže byť využitá pre vývoj liečiv.

V súlade s tým, indukcia diferenciácie je stratégia, ktorá môže byť použitá pre odstránenie CSCS. Epigenetické regulátory boli navrhnuté na vyvolanie ich diferenciáciu, napríklad inhibítory histondeacetylázy (HDAC), bolo preukázané, že indukujú diferenciáciu SKSK v leukémie, ktoré boli spôsobené fúznych proteínov, ako je napríklad, AML1-ETO a PML-RARα [14,15 ]. Okrem toho, all-trans retinová kyselina (ATRA) môžu indukovať diferenciáciu SKSK v akútnej promyelocytovou leukémie (APL) prostredníctvom C /EBP faktorov [16,17], divoké transkripčné faktory typu, ako C /EBPα, môžu indukovanej diferenciácie u človeka AML a v bunkových líniách karcinómu pľúc a myši in vivo modely
[17,18,19,20]. V karcinómu žalúdka, suramin bolo preukázané, že indukujú diferenciáciu ľudských nádorových bunkových línií žalúdočných [21].

ATOH1 je základná helix-loop-helix (bHLH) transkripčný faktor homológny s atonální Drosophila [22]. Aktivuje E box závislá na transkripciu v spolupráci s E47 [23]. HES1, molekula v Notch receptor, môže inhibovať jeho expresiu [24]. Knock-out myší štúdie preukázali, že ATOH1 hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe mozočku granúl neurónov, vnútorného ucha vláskové bunky, miecha interneurons Merkelová buniek v koži a črevných sekrečných buniek [25]. Je zaujímavé, že ATOH1 bol spájaný s rôznymi druhmi rakoviny, vrátane rakoviny hrubého čreva [25].

Vývoj novej diferenciačný liečbu rakoviny žalúdka, sme analyzovali expresiu zmeny na úrovni mRNA v priebehu diferenciácie nádorových kmeňových žalúdka bunky (GCSCs). Bolo zistené, že v priebehu diferenciácie GCSCs, úrovňou expresie ATOH1, ktorá je dôležitá pre diferenciáciu buniek črevného epitelu [26,27], sa výrazne zvýšil. Navyše, indukcia ATOH1 v žalúdočnej rakovinové bunkové línie a v GCSCs výrazne znížiť ich tumorigeničnosti v subkutánnych modeloch metastáz vstrekovacích a pečene

Materiály a .; Metódy

Karcinóm žalúdka kmeňových bunkových kultúrach

rakovinou žalúdka tkaniva boli vyvolané po obdržaní písomného informovaného súhlasu od pacientov, ktorí podstúpili chirurgickú resekciu u Pusan ​​National University Hospital (PNUH) a Pusan ​​National University Hospital Yangsan (PNUYH ). Protokol štúdie bol schválený Pusan ​​National University Hospital-Institutional Review Board (PNUH-IRB) a Pusan ​​National University Hospital Yangsan-Institutional Review Board (PNUYH-IRB). Žalúdočné rakovina kmeňové bunky boli kultivované ako bolo opísané skôr [6], a boli indukované k diferenciácii prídavkom 5% FCS s médiami namiesto rastových faktorov.

kultúry bunkových línií karcinómu žalúdka

Karcinóm žalúdka bunky (SNU1, SNU16, SNU216, SNU620, SNU638, NCI-N87) boli kultivované v RPMI 1640 doplnenom 10% fetálnym hovädzím sérom (FBS) a 100 ug
/ml penicilínu /streptomycínu pri 37 ° C v 5% CO a _{2 zvlhčený inkubátor. Tieto bunkové línie boli získané z bunkovej línie Korean banky (Soul, Kórea).}

Kultúra 293FT bunkové línie

sa 293FT bunky udržiavané v DMEM doplnenom 10% fetálneho hovädzieho séra a 0,1 mM MEM non-esenciálnych aminokyselín (NEAA), 1 mM MEM pyruvátu sodného (obaja od Sigma, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA), 6 mM L-glutamínu (Life Technologies, Grand Island, NY, USA), a 1% Pen-Strep v atmosfére 5% CO _{2 zvlhčený inkubátora.}

RNA sekvenovanie a analýza dát

Knižnica bola pripravená za použitia IlluminaTruSeq RNA Sample Prep Kit a sekvenovania pomocou Illumina Genome analyzátor IIx (San Diego, CA, USA) pre generovanie 76 bp párované koniec číta. Sequenced číta boli vyrovnané na ľudskom genóme referenčnom 19 pomocou tophat 2 [PubMed ID 19289445]. Expresia mRNA bola meraná ako RPKM (Číta Per kb per million mapovaný číta) z unikátne mapované číta pomocou RefSeq modelu hg19 a HTSeq balíček (http://www-huber.embl.de/users/anders/HTSeq/). Posteľná súbory boli vyrobené za použitia tophat 2. Všetka RNA údaje sekvencovania boli uložené na verejnom úložisku (Gruz prístupové číslo: GSE46597)

Real time PCR

Extrakcia RNA a real time PCR boli vykonané. za použitia Power SYBR Green PCR master Mix a ABI Prism 7500 detektor sekvencie (obaja od Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), ako bolo opísané skôr [28]. Tieto sekvencie primérov použitej (dopredu a dozadu, v tomto poradí) boli nasledovné: diferenciačných markerov; CA1, 5'-TCA GAG CAG GCA CTG CAA TTC CG-3 'a 5'CCT TCA GAG GGG GTT TTG GGC G -3'; SSTR2, 5'-CCA GGA ACC CCA AAC GTC CG-3 'a 5'-CAG TGT GAC ATC TTT TTT GCT GCC C -3'; CHGA, 5'-AAC GCA CGC AGA CCA GAG GAC C-3 'a 5'TGT CTC AGC CCC GCC GTA GT -3'; PGC2, 5'-TGG SCS ACC CTG CTC TGT CCG -3 'a 5'-ACT CCA CCA GGA GGT TGC TGA GG -3'; MUC5AC, 5'-TCA CAC GGT SCS GCC CAC AGA G-3 'a 5'ACC CCT GCA TCT CAG AGC CCC -3'; ATP4B, 5 'GAA AGC CCA GCC CCA CTA CAG C-3' a 5'-TGC TCC GCC ATG ACC TTG CAC -3 '; Stemness markery; CD44, 5'-GCC TGG GGA CTC CTC TGC GT-3 'a 5'AGC CTT GCA GAG GTC AGC GG -3'; LGR5, 5'-GAG CTG SCS TCC AAC CTC AG-3 'a 5' CCC GCA AGA CGT AAC TCC TC -3 '; BMI1, 5'-TGG TTG CCC ATT GAC AGC GG -3 'a 5' AAA AAT CCC GGA AAG AGC AGC CG-3 '; a c-Myc, 5'-ACA CCC GAG CAA GGA CGC GA-3 'a 5'-CGC GGG AGG CTG CTG GTT TTC -3'; ATOH1, 5 'CCC CTT CCA GCA AAC AGG TG-3' a 5'ACG GGA TAA CAT TGC GCA GC -3 '; GAPDH 5'-GAG TCC ACT GGC GTC TTC AC-3 'a 5' ATG ACG AAC ATG GGG GCA TC -3 '. GAPDH bola použitá pre štandardizáciu množstva cDNA vstupné

Western blot analýza

analýzu Western blot boli vykonávané ako bolo opísané skôr [24], s použitím nasledujúcich protilátok :. ATOH1 (LSBio, Seattle, WA, USA ); CD44, LGR5, ATP4B, CA1, PGC, MUC5AC (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA); c-Myc, kaspázy-3 (Santa Cruz Biotechnology, CA, USA); štiepi kaspázy-3, kaspázy-9, štiepená kaspázy-9 (Cell Signaling Technology, MA, USA); p21, β-aktínu protilátky (abca, Cambridge, MA, USA) a HRP-konjugovanou sekundárnou protilátkou (Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA, USA).

lentivirálním konštrukty a generovanie aktívneho vírusu

Ak chcete vytvoriť expresné klon, sekvencia overená vírusové ORF klonov (ATOH1, IOH34744, Life Technologies, Grand Island, NY) v Brána vstupných vektorov boli prenesené do pLenti7.3-dest vektora (pLenti7.3 /V5-dest brány Vector Kit, Life Technologies, Grand Island, NY, USA) za použitia LR rekombinácie reakciu (LR Clonas II zmes enzýmov, Life Technologies, Grand Island, NY, USA). Pre transformáciu bol použitý One Shot Stbl3 kompetentní E. coli (Life Technologies). Po ko-transfekciu expresného klonu a ViraPower balenie Mix (Life Technologies) do bunkovej línie 293FT (Life Technologies) za vzniku lentivirus, lentivirové supernatanty boli zozbierané. Tieto lentivirové zásoby boli použité pre transdukciu GCSCs a žalúdočné nádorových bunkových línií.

Vírus zber a šírenie sa vykonávali podľa pokynov výrobcu (Life Technologies). Kontrolný vírus bol vytvorený paralelne bez zahrnutia ATOH1.

Výstavba bunkových línií RASSF4-reportér luciferázy testu

Gluc-ON Promoter Reporter Klony, pEZX-PG02 (HPRM11834-PG02 , GeneCopoeia, Rockville, MD, USA) boli použité na konštrukcii RASSF4-Luciferase reportéri bunkových línií (NCI-N87 a SNU216 bunky) a puromycinu (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) bol použitý pre selekciu. Lentivirus popísaný vyššie bol použitý pre vyvolanie ATOH1. Luciferázové aktivity sa merali za použitia secrète-Pair Gaussia Luciferase Assay Kit (GeneCopoeia, Rockville, MD, USA) podľa inštrukcií výrobcu na 72 hodín po transdukciu.

xenoimplantátu test

Bunky boli zriedené na vhodné injekčné dávka (1x10 ^{6 buniek), v zmesi s BD Matrigelu (BD Biosciences, CA, USA) v pomere 1: 1, a podkožne na chrbtovej strane každého krídla v ťažkou kombinovanou imunodeficienciou (SCID) myší (n = 5 /skupina). Aby sa minimalizovalo experimentálnej variability vzhľadom k individuálnym rozdielom v recipientních myší, bunkovej populácie, ktorá mala byť v porovnaní boli injikované na opačných bokoch rovnakých zvierat. Nádory boli zozbierané po boli merané 4 týždne a Hmotnosti nádorov. Pre metastáz pečene modelu, myši SCID boli anestéziu intraperitoneálnou injekciou ketamínu /xylazínu kombináciu. Potom boli myši vykrojené asi 10 mm na ľavej subcostal, slezina bola potvrdená pobrušnice, pobrušnice bol otvorený asi 8 mm a slezina sa exponuje cez pobrušnice. Bunky (5x10 4 buniek /100 ul
) sa pomaly vstrekuje do sleziny myší cez 27-gauge (n = 5 /skupina) a slezina sa vracia do brušnej dutiny , peritoneum a rana bola prišitá. 4 týždne po inokulácii buniek, boli myši usmrtené [37]. Táto štúdia bola vykonaná v prísnom súlade s odporúčaniami v Príručke pre starostlivosť a používanie laboratórnych zvierat vydaných National Institute of Health. Pusan ​​National University-Institutional Animal Care and Use výbor (PNU-IACUC) schvaľuje všetky experimentálne postupy zahŕňajúce živočíchy.}

testu proliferácie buniek

Päť dní po transdukciu s lentivirus, 10 ul
z už zmiešané vo vode rozpustné tetrazoliové soli-1 (WST-1, Roche, Indianapolis, IN, USA) bol pridaný do jamiek. Tieto bunky boli potom inkubované po dobu dvoch hodín a životaschopnosť buniek bola stanovená meraním absorbancie pri 450 nm za použitia čítačky ELISA (Tecan, Mannedorf, Švajčiarsko).

Sphere testu tvorenie

Guľa boli disociované do jednotlivé bunky a nanesené na 96-jamkové doštičky v 0,2 ml objemu média. Každá jamka v 96-jamkové doštičky obsahovala menej ako 10 buniek. Bunky potom boli kultivované a sledovaná po dobu 5-7 dní. Guľa väčší ako 25 um boli počítané použitím inverzného mikroskopu a účinnosti tvorby gule bola porovnávaná.

Analýza dát

neparametrické Mann-Whitney U-test alebo t test (nepárová nákupný), boli použité pre stanovenie významy rozdielov medzi strednými hodnotami dvoch skupín, a jednocestné analýzy rozptylu (ANOVA), nasledované Tukeyho viacnásobné porovnávania bola použitá pre stanovenie významy rozdielov medzi strednými hodnotami troch alebo viac skupinami , * Označuje hodnotu P a menšie ako 0,05, ktorá bola považovaná kritérium významnosti. Dáta boli analyzované pomocou softwaru SPSS, verzia 12.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Výsledky sú uvedené ako priemer ± SDS.

Výsledky

Indukcia ATOH1 počas diferenciácie GCSCs

Diferenciácia GCSCs sérom bol už skôr preukázané, [6]. K identifikácii faktorov spojených s diferenciáciou sme porovnávali expresiu mRNA profily kmeňových buniek a buniek v diferencovaných buniek štátoch RNA sekvenovania. Mnoho supresorové gény nádoru boli indukované v priebehu diferenciácie (dáta nie sú uvedené). Je zaujímavé, že ATOH1, transkripčný faktor, rozhodujúce pre diferenciáciu buniek črevného epitelu, bol tiež indukovaná. Pre potvrdenie tejto indukcie ATOH1 počas diferenciácie, sme skúmali zmeny úrovní expresie ATOH1 podľa real time PCR a analýzy western blot. Zistili sme, ako GCSCs priblížil terminálnom štádiu diferenciácie, expresiu ATOH1 zvýšená (obr.1).

Nadprodukcie ATOH1 indukované diferenciáciu GCSCs

Ak chcete zistiť role ATOH1 počas GCSC diferenciácie, sme to nadmerne vystavený v GCSCs pomocou lentivirus. Ak chcete zistiť diferenciačné stavy, sme sa zaoberali expresných hladín rôznych markerov pre diferenciáciu alebo stemness. Pozoruhodne, nadmerná expresia ATOH1 v GCSCs zvýšila hladinu expresie rôznych diferenciačných markerov, ale znížila hladiny expresie rôznych stemness markerov (viď obr 2).

Ďalej sme skúmali, či by mohla upravovať ATOH1 proliferácie alebo tvorbu gule. Zaujímavé je, že nadmerná expresia ATOH1 významne znížila proliferácia rôznych typov bunkových línií karcinómu žalúdka a tvorbu gule podľa GCSCs (obrázok 3).

ATOH1 nadmerná expresia znížená in vivo
karcinogenity

na určenie, či ATOH1 možno regulovať in vivo
karcinogenity buniek karcinómu žalúdka, bol použitý model pečeňových metastáz vyrobené vstrekovaním buniek karcinómu žalúdka do sleziny (bunky následne prenesené do pečene). Pozoruhodne, nadmerná expresia ATOH1 výrazne znižuje tvorbu nádorov v pečeni GCSCs a NCI-N87 buniek karcinómu žalúdka (obrázok 4). Navyše, keď sme urobili podkožné xenoimplantáty, podobné výsledky boli pozorované (obr.4).

ATOH1 zvýšená RASSF4 promotorovou aktivitu

Ak chcete overiť, či je diferenciácia GCSCs podľa ATOH1 je sprostredkovaný cez jeho transkripčný aktivity, sme sa zaoberali promotorovou aktivitu ATOH1 cieľového génu (RASSF4) pomocou luciferázové testy [29]. Po RASSF4 promótor, ktorý bol spojený s génom lucifease, bol stabilne zavedené do bunkových línií karcinómu žalúdka (NCI-N87 a SNU216 bunky), sme skúmali účinky ATOH1 na aktivitu luciferázy. Transdukcia s ATOH1 výrazne zvyšuje aktivitu luciferázy RASSF4 promótorom. (Obrázok 5).

Zapojenie apoptózy a bunkového cyklu dráh v účinkoch ATOH1

Predchádzajúce správy boli hlásené apoptózy a bunkového cyklu cesty sú zapojené do účinky ATOH1 na nádorov v sietnici [30] a hrubého čreva [25]. Takže sme skúmali, či príbuzné proteíny sú tiež zapojené do účinkoch ATOH1 na proliferáciu (Obr 3A) a formácie sfére (obr 3b) v tejto štúdii. Zmena v proliferáciu a tvorbe gule môže byť v dôsledku pomalší bunkového cyklu, zvýšenie apoptotické rýchlosťou, alebo oboje.

Zistili sme, transdukcia s ATOH1 zvýšila úroveň štiepené kaspázy-3 a-kaspázy-9 v GCSCs a karcinómu žalúdka bunkových líniách (obrázok 6), čo naznačuje, že by mohol byť zapojený vnútorné apoptóza cesta. Okrem toho sme tiež zistilo, up-regulácia p21 pri ATOH1 nadmernej expresie (obrázok 6).

Diskusia

V tejto štúdii sme sa ukázať, že ATOH1, je HLH transkripčný faktor, môžu indukovať diferenciáciu z GCSCs, a to vedie k strate karcinogenity. ATOH1 nadmerná expresia bola už skôr preukázané, že indukujú diferenciáciu črevných kmeňových buniek do sekrečných buniek [24], a v ATOH1-nulových myší, sekrečné bunky neboli generované v čreve [26]. Tento účinok na diferenciáciu ATOH1 bola tiež pozorovaná v kolorektálnych rakovinových bunkách, v ktorých sa správal ako nádorový supresor. Okrem toho, v približne 70% z hrubého čreva a konečníka, jeho expresie bola označená byť znížené genetických a epigenetických mechanizmov [25,31]. V kolorektálnym karcinómom bunkách, ATOH1 nadmerná expresia znížila proliferáciu a rast v mäkkom agare a xenoimplantátům [31], a vypustenie ATOH1 zvýšenú nádorového bujnenia u myší [25]. Tieto výsledky spoločne naznačujú, že ATOH1 môže byť využitá ako diferenciačný liečbe gastrointestinálnych nádorov.

Na rozdiel od jeho vplyv na diferenciáciu, ATOH1 môže podporovať aj proliferáciu progenitorových buniek a tvorbe nádorov. V priebehu vývoja mozočku myší, ATOH1 bolo zistené, že začatie diferenciácia program mozočku granule neurónových prekurzorov v ranom štádiu (P0). Avšak, v neskoršej fáze (P5), podporovala proliferáciu prekurzorov [32,33,34]. delécie ATOH1 na P0, silne inhibuje diferenciáciu, ale jeho delécie v neskoršej fáze za následok výstupe z bunkového cyklu a diferenciácie [35]. Tieto rôzne roly ATOH1 v rôznych fázach možno vysvetliť rôznymi targetomes [35]. ATOH1 podporoval tvorbu meduloblastómu spolu s SHH ježko signálnej dráhy [36,37]. Ďalej bolo zistené, že jeho expresie, ktoré majú byť výrazne zvýšené v mucinózního adenokarcinóm, karcinóm pečatný prsteň, a črevné neuroendokrinných nádorov [38]. Preto, aby bolo možné využiť ATOH1 pre diferenciačné terapie, jej priamymi ciele, ktoré indukujú diferenciáciu je potrebné identifikovať.

Hoci výrazové stavy ATOH1 boli hlásené v normálnej žalúdočnej sliznici a rakoviny žalúdka, jej úloha sú zle charakterizovaná. ATOH1 je vyjadrené v normálnych ľudských žalúdočných epiteliálnych buniek pri nízkych úrovniach [39,40], ale jeho expresie nebola pozorovaná v normálnej žalúdočnej epiteliálne bunky v žalúdku myší [26]. Okrem toho, myší a ľudské metaplastická žalúdočnej sliznice ukázalo ATOH1 expresiu [41], ale jeho expresie nebola pozorovaná v žalúdočných nádorových bunkových línií, vrátane MKN74, MKN45, KATOIII a HSC58 [40]. U niektorých pacientov s karcinómom žalúdka, je nadmerne exprimovaný [39]. Jeho úloha patofyziologické nikdy neboli skúmané u rakoviny žalúdka. V tejto štúdii sme zistili, že indukcia ATOH1 expresie môže znížiť proliferáciu, inváziu a karcinogenity buniek karcinómu žalúdka. Tiež sme zistili možnom zapojení p21 a apoptóze ciest v účinkoch ATOH1 je.

Naše pozorovania naznačujú možnosť, že gén ATOH1 by mal byť vnímaný ako potenciálny cieľ liečby rakoviny žalúdka. by mohli byť vyvinuté malé molekuly, ktoré indukujú jej expresie alebo génovej terapie pomocou vírusov alebo kmeňových buniek. Najmä ATOH1 bolo zistené, že indukuje diferenciáciu žalúdočné rakovina kmeňových buniek, a tak, terapeutiká cielenie ATOH1 mohol odstrániť rakoviny kmeňových buniek.

• Ploche ONE: Fas signalizácia podporuje žalúdočnú nádorových metastáz cez STAT3 závislá Upregulace Fascin
• Ploche ONE: NOD1 a NOD2 genetických variantov v súvislosti s Riziko rakoviny žalúdka a jeho prekurzorov v čínskej Population