Ploche ONE: NOD1 a NOD2 genetických variantov v súvislosti s Riziko rakoviny žalúdka a jeho prekurzorov v čínskej Population

abstraktné

Pozadie

genetických variantov proteínu domény obsahujúce oligomerizace nukleotidov-väzbové (NOD) môžu ovplyvniť výsledok Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infekcie a žalúdočné karcinogenéze. Ak chcete preskúmať genetické varianty NOD1 stroje a NOD2
v spojitosti s rakovinou žalúdka (GC) a jeho prekurzorov, populačná bol vykonaný v LINQ County, Čína.

Metódy

TagSNPs na NOD1 stroje a NOD2
boli genotyp Sequenom MASS poľa vo 132 GC a 1,198 osôb s prekanceróznych lézií žalúdka a boli korelované s vývojom žalúdočných lézie u 766 jedincov s follow-up dát.

Výsledky

Medzi siedmimi tagSNPs, NOD1
rs2709800 a NOD2
rs718226 boli spojené s žalúdočných lézií. NOD1
rs2709800 TG genotyp dopravcovia mali znížené riziko črevnej metaplázia (IM, OR: 0,53, 95% CI: 0,31 až 0,92), zatiaľ čo NOD2
rs718226 G alely (AG /GG) ukázala zvýšené riziko dysplázia (dys, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) a GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Okrem toho, prísada interakcie medzi rs718226 a H
. pylori
bol nájdený v dys alebo GC s indexom synergia 3,08 (95% CI: 1.38-6.87) alebo 3,99 (95% CI: 1.55-10.22), resp. Následné Dáta ukázali, že NOD2
rs2111235 C alela (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) a rs7205423 G alely (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) boli spojené s zníženie rizika progresie vo H
. pylori
-infected predmety.

Závery

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 a interakcie medzi rs718226 a H
. pylori
infekcie môže byť v súvislosti s rizikom žalúdočných lézií

Citácia :. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1 stroje a NOD2
genetických variantov v súvislosti s Riziko rakoviny žalúdka a jeho prekurzorov v čínskej populácie. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Akademický Editor: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow University, Čína

prijatá: 11. januára 2015; Prijaté: 19.března 2015; Uverejnené: 01.05.2015

Copyright: © 2015 Li et al. Toto je článok o otvorenej distribuovaný pod podmienkami Creative Commons Attribution licencie, ktorá umožňuje neobmedzené použitie, distribúciu a reprodukciu v nejakom médiu, za predpokladu, že pôvodný autor a zdroj sú pripísané

Data Dostupnosť: Všetky relevantné údaje spadajú do papiera a jeho podporné informácie súbory

Financovanie :. Táto práca bola podporená dotácií z ministerstva vedy a technológie, China [2010DFB30310], Národné základného výskumu programu Číny [973 Program 2010CB529303], a National Natural Science Foundation of China [81171989]

konkurenčné záujmy: .. autori vyhlásili, že žiadne konkurenčné záujmy neexistujú

Úvod

Takmer milión nových karcinómov žalúdka (GC) došlo po celom svete, 42% z nich v Číne [1, 2]. Pretrvávajúce Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infekcia indukuje chronický zápal žalúdka, čo vedie k prechodu z normálnej sliznice do chronickej atrofickej gastritídy, (CAG), nasledovaný črevnej metaplázia (IM) a dysplázia (DYS), a následne sa zvyšuje riziko GC [3-5]. Naše predchádzajúce intervenčné štúdie u LINQ County, vidiecke oblasti s vysokou mortalitou GC v provincii Šan-tung [6] Číne ukázali, že H
. pylori
odstránenie môže významne znížiť riziko GC a jeho prekurzorov [7-9]. Cez vysokou prevalenciou H
. pylori
infekcie, iba malá časť infikovaných jedincov nakoniec vyvinúť GC [10], čo naznačuje, že hostiteľské genetické polymorfizmy, najmä v génoch zápaly súvisiace môžu zohrávať kľúčovú úlohu v žalúdočnej karcinogenéze [11, 12].

rodina nukleotid viažuci doménu oligomerizace (NOD) -ako receptory (národnými registrov preukazov) patrí k receptorom rozpoznávanie evolution-konzervované (PRR) umiestnenia v cytoplazme. Stimulovaný vonkajšími molekulárnych vzorov patogénov spojená (PAMP) alebo endogénnych molekulárnych vzorov škody spojené s (tlmí) [13], národnými registrov preukazov môžu indukovať NF-kB a MAPK signálnych dráh aktiváciu a expresie imunitné reakcie cytokínov a chemokiny [14]. Aktivácia národnými registrov preukazov môže riadiť vrodené imunitné reakcie, regulovať adaptívne imunitnej odpovede, a môžu sa tiež podieľať na karcinogenéze cez reguláciu apoptózy [15, 16].

dvaja členovia národnými registrov preukazov, a to NOD1 a NOD2, boli hlásené ako kľúčové regulátory chronickej infiammation vyvolanej H
. pylori
infekcie [17, 18] a byť v súvislosti s klinickým výsledkom H
. pylori
infekcie [18]. Aj keď jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v NOD1 stroje a NOD2
, ako rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), a rs2066847 (L1007insC) bolo zistené, že spojené s rizikom GC a prekanceróznych lézií v Belošské populácii [19-21], väčšina z týchto SNP boli monomorfní v čínskej populácie. Dôkazy o súvislosti medzi SNP v NOD1 stroje a NOD2
s rizikom GC alebo prekanceróznych lézií v čínskej populácii sú obmedzené. Aj keď Wang et al. je korelované osem tagSNPs na NOD1 stroje a NOD2
s rizikom GC v case-control štúdii nemocnici na báze [22], vzťah genetických variantov v NOD1
a NOD2
, prekancerózne lézie žalúdočné a ich vývoj v procese žalúdočnej karcinogenéze sú doteraz nejasné. To znamená, že genómu-široký asociačné štúdie alebo tagSNP štúdie zahŕňajúce SNP v celej kódujúcej oblasti NOD1 stroje a NOD2
v čínskej populácie sú požadované, a to najmä v populácii vysoko rizikové pre GC .

v roku 1994 a 2002 sme zahájili dve randomizovanej intervenčné pokusy inhibovať progresiu žalúdočných lézií a GC v LINQ County [7, 8]. Základné údaje, rovnako ako nadväzujúce informácie o obyvateľstve z placebom zbraní a neošetrené skupín týchto dvoch kohorty poskytli nám jedinečnú príležitosť preskúmať súvislosť medzi genetickými polymorfizmy NOD1 stroje a NOD2
a vývoj žalúdočných lézií a možné interakcie s H
. pylori
infekcie.

Metódy

Štúdium dizajnu a obyvateľstvo

Dva nezávislé randomizovanej intervenčné štúdie u LINQ County sa začali v roku 1994 (kohorta Aj, registrovaná v databázy US National Cancer Institute PDQ s číslom trial NCI-OH-95-C-N029, ktorý je dostupný na http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) a 2002 (kohorta II, ktorý bol zaregistrovaný HARECCTR0500053 v súlade s WHO ICTRP požiadavkami ), v danom poradí [7, 8]. Všetci účastníci podstúpil endoskopické vyšetrenie a za predpokladu, krvné vzorky pred začatím liečby a zopakujú endoskopické vyšetrenie s rovnakými postupmi na konci pokusu. Detailné informácie o sledovanej populácii, endoskopické postupy a kritériá žalúdočné patológií bolo opísané skôr [7, 8]. Stručne povedané, pre každý subjekt, biopsie boli odobraté zo štandardných miestach žalúdka a histopatologické nálezy boli hodnotené podľa troch vedúcich patológov z Peking University Hospital Cancer nezávisle, v súlade s aktualizovaným Sydney systému [23] a Padova Medzinárodnej klasifikácie [24]. Každý z biopsie bola klasifikovaná podľa prítomnosti alebo neprítomnosti povrchového žalúdka (SG), CAG (mierna alebo závažná), IM, neurčitá dysplázia (IndDYS), dys alebo GC. Každý subjekt bol pridelený globálnej diagnózu založenú na najzávažnejšie diagnózou u niektorého z biopsie. Základné informácie o veku, pohlaví, cigaretový história fajčenia, atď pre každého účastníka bola získaná štandardná štruktúrovaná dotazníka.

V súčasnej štúdii, pacienti s rôznymi vzniku prekanceróznych žalúdočných lézií na začiatku štúdie, vrátane SG, CAG, IM, IndDYS a DYS boli vybrané náhodne z každej patológie vrstiev. Štandardizovať oboch štúdiách pacienti s prekanceróznych lézií boli ďalej rozdelené do SG (311), CAG (306), IM (300), a DYS (303). Navyše, celkom 139 GC buď identifikované zo základného skríningu alebo počas sledovaného obdobia boli zaregistrovaní. Po genotyp vo vybraných 1.359 predmetov, 29 z nich bolo pre nízkou koncentráciou DNA, následne, celkom 1330 subjektov bolo nakoniec analyzované v tejto štúdie. Medzi nimi, 766 subjektov doplnky pre nadväznosť v placebom ramenami dvoch kohorty boli vybrané zhodnotiť vzťah medzi genetickými polymorfizmy NOD1
alebo NOD2 stroje a vývoj H
. pylori
-associated žalúdočné lézie (obr.1). Štúdia bola schválená Institutional Review Board Peking fakultnej nemocnice rakoviny a všetky subjekty dal písomný informovaný súhlas.

krvi Odber a príprava DNA

5 ml vzorka krv odobratá z každého predmetu sa nechala zrážať po dobu 30 až 40 minút pri teplote miestnosti a potom sa odstredí pri 965 g počas 15 minút. Výsledná séra bola oddelená do fľaštičiek. Zrazenina a sérum sa zmrazí ihneď pri -20 ° C a uložené v -70 ° C v mrazničke. S vysokou molekulovou hmotnosťou genomická DNA bola izolovaná z krvnej zrazeniny pomocou štandardného proteinázy-K trávenie a fenol-chloroformu extrakcie z krvnej vzorky.

Helicobacter pylori
stanovenie

H
. pylori
status bol stanovený enzymatického imunitného testu (ELISA) na začiatku a potom ^{13C-močoviny v dychu test ( 13C-UBT) po anti- H
, pylori
liečba kohorty I a celej kohorty II. Podrobnosti o H
. pylori
test protilátky boli popísané už skôr [25]. Stručne povedané, sérum anti- H
. Hladiny pylori
IgG a IgA boli merané oddelene v dvoch vyhotoveniach s postupmi ELISA. Kvalitné kontrolné vzorky boli testované na Vanderbilt University, Nashville, TN. Jedinec bol považovaný za pozitívny na H
. pylori
infekcie v prípade, že priemerná optická hustota buď IgG alebo IgA > 1.0, čo je hodnota cut-off založený na H
. pylori
negatívne osoby a referenčné séra.}

U subjektov z kohorty II, H
. pylori
status bol stanovený ^{13C-UBT vo východiskovom stave v roku 2002. Podrobné údaje o 13C-UBT boli popísané v predchádzajúcich publikáciách [26]. Stručne povedané, po východiskových vzoriek vydychovaného CO _{2 zber, účastník bol potom požiadaný, aby vypiť 20 ml vody s 80 mg pilulku 13C-močoviny (min. 99% atóm 13C). Vydýchol CO 2 bola odobraná v odberových skúmaviek po 30 minútach. 13CO 2 hodnoty boli stanovené pomocou hmotnostného spektrometra plynu izotopovej pomer, a akejkoľvek koncentrácii 13CO 2 po 30 minútach, ktorá prekročila základnej koncentrácii o viac ako štyroch častí na 1000 (viac ako 0,4 %) bol považovaný za pozitívny výsledok.
výber}}

TagSNPs a genotypizácia

TagSNPs pre NOD1 stroje a NOD2
gény boli vybrané zo sady designable zo spoločnej SNP s menšou frekvenciou alely (MAF) cez 0,05 genotyp vo vzorkách Han Číňan (CHB) populácie v HapMap projekte (HapMap dát Rel 27 PhaseII + III, Feb09, na zostave NCBI B36, dbSNP B126). Uplatnenie Haploview softvér verzie 4.2 (k dispozícii na adrese: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) s párového väzbové nerovnováhe (LD) r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs za NOD1 stroje a 9 tagSNPs na NOD2
) boli pôvodne zapísal do pilotnej štúdii, ktorá pokryl celý gén a rozšírenie 5k bp na 5'-priľahlá a 3'-priľahlé. pre projektovanie alebo Hardy-Weinberg rovnováha dôvody, 2 tagSPNs (rs2709800 a rs2907749) zachytávajúce 28 z 47 (59,5%) SNP na NOD1 stroje a 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 a rs7205423) zachytávať 18 z 24 (75,0%) SNP v NOD2
boli zaradení do konečnej analýze (S1 tabuľka).}

genotypy boli vykonané KPS Biotechnology Co., Ltd (Peking, Čína) systémom Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, USA). celkom 10 ng genómovej DNA izolovanej z lymfocytov periférnej krvi každého študijné predmety sa určovali genotypu. Duplicitné testy boli vykonané v 5% vzoriek získava rýchlosť zhoda 100%. genotypizácia priméry zo všetkých siedmich SNP boli prezentované v tabuľke S2.

Štatistické metódy

Pearson je χ
^{2 test bol aplikovaný na porovnať rozdelenie pohlavia, fajčenie stavu, H
. pylori
infekcie medzi rôznymi žalúdočné lézie alebo evolúcia skupiny, zatiaľ čo Kruskal-Wallis alebo Wilcoxonův test bol použitý pri testovaní vekové rozdiely. Hardy-Weinberg rovnováha distribúciu genotypu bola testovaná dobroty-of-fit χ
2 test referenčnej skupiny (témy SG). Stav vývoj žalúdočných lézií pre každého pacienta bol klasifikovaný do progresie skupiny, žiadna zmena skupina alebo regresnej skupiny, ako bolo popísané predtým v súlade so svojimi globálnymi histopatologických zmien diagnostických cez základné a koncového bodu [27].}

miery pravdepodobnosti (najvzdialenejšie regióny ) a 95% interval spoľahlivosti (CIS) boli vypočítané bezpodmienečné logistickej regresie pre posúdenie rizika žalúdočných lézií alebo evolúcia spojené s SNP rovnako ako gene- H
. pylori
spoločné účinky prispôsobené možné confounders. Multiplikatívnej gene- H
. pylori
interakcie boli merané tým, že zahŕňa hlavný účinok premenných a ich vlastností výrobkov v logistickom regresie modelu s pomerom pravdepodobnosť testami. A prísada gene- H
. pylori
interakcie boli hodnotené podľa približného odhadu rozptylu s indexom synergie a 95% CI [28]. Hodnota P Hotel < 0,05 bola považovaná za štatisticky významnú. Všetky štatistické analýzy boli vykonané pomocou softvéru Štatistická analýza System (verzia 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Výsledky

celkom 1330 osôb (727 mužov a 603 žien) s priemerom vek 48,54 ± 8,69 rokov na začiatku štúdie boli zaradení do tejto štúdie, vrátane 297 pacientov s SG, 299 s CAG, 300 s IM, 302 s dysfunkciami a 132 s GC, resp. Zo 766 pacientov s follow-up dát, 240 bolo progresie, 194 boli regresie a 332 zostali bezo zmeny. Distribúcia veku, pohlavia, fajčenia a H
. pylori
stav infekcie boli významne odlišné v žalúdočných lézií skupín ( P Hotel &0,01). Priemerný vek prípadov GC bol starší ako kontrolná skupina SG (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8,32) a proporcie muža (76,52% oproti 58,25%), fajčenie (62,12% oproti 44,44%) a H
. pylori
infekcie (76,52% oproti 32,66%) boli vyššie u GC na rozdiel od SGS. Pre návrh kohorty, iba H
. pylori
zdravotný štatút ukázala štatisticky významné rozdiely medzi skupinami evolúcie. Podrobné informácie o predmetoch bol uvedený v tabuľke 1.

V súvislosti medzi siedmimi tagSNPs zo NOD1
(rs2709800 a rs2907749) a NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 a rs7205423) s rizikami GC a jeho prekurzorov boli hodnotené bezpodmienečné modelu logistickej regresie prispôsobené veku, pohlavia, fajčenia a H
. pylori
stav infekcie. Vezmeme-skupinu SG ako referencie, riziká pre prekanceróznych lézií a GC boli v negatívnej korelácii s NOD1
rs2709800 G alely, aj keď len TG genotyp u subjektov IM dosiahol štatistickú významnosť (OR: 0,53; 95% CI: 0,31 - 0,92) , Pre NOD2
, rs718226 AG genotyp (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88), alebo v kombinácii AG + GG genotyp bolo spojené s rizikom GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) , G alela rs718226 bol tiež spájaný s rizikom prekanceróznych žalúdočných lézií, Štatistická významnosť bola pozorovaná iba v skupine DYS. Subjekty prepravujúce AG genotyp zažil 2,79 násobne vyššie riziko dys (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55) a pre subjekty s genotypom GG alebo alela G nosičov, je riziko dys bol 3.33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38-13,60) alebo 1,96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) krát vyššia ako kontroly resp. (Tabuľka 2)

sme ďalej vyhodnotiť prípadné spoločné účinky alebo interakcie medzi NOD1
rs2709800 alebo NOD2
rs718226 a H
. pylori
infekcie na riziko žalúdočných lézií (tabuľka 3). Vzhľadom k tomu, Bolo zistené, NOD1
rs2709800 G alely spojené so znížením rizika žalúdočných lézií, vzali sme H
. pylori
negatívne predmety SG nesúce TG alebo GG genotyp ako referencie. Riziká žalúdočných lézií boli výrazne zvýšené u pacientov s TT genotypu a H
. pylori
infekcie, najvzdialenejšie regióny boli 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) pre CAG, 11,06 (95% CI: 5,31 - 23,06) pre IM, 8,16 (95% CI: 3,92 - 16,96) pre dys a dosiahol 11,38 (95% CI: 4.04-32.06) pre GC, resp. Podobne, v porovnaní s NOD2
rs718226 AA genotypom a H
. pylori
negatívne predmety, H
. pylori
infikovaný G alel nosiče zažil v priebehu 20 zloží vyššie riziká pre dys (OR: 25,23; 95% CI: 11.37-55.59) a GC (OR: 29,66; 95% CI: 11.18-78.69). Interakcia medzi prísada NOD2
rs718226 G alely a H
. pylori
infekcie bol zistený u dys alebo GC, s indexom synergia 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) alebo 3,99 (95% CI: 1,55 - 10,22), respektíve

príbuzného. riziko progresie alebo regresia so siedmimi tagSNPs nezávisle v porovnaní so žiadnym progresie (bez zmeny a regresie) alebo bez regresia sa nezistili (bez zmeny a progresie) subjektov. Ako je uvedené v tabuľke 4, očistenie o vek, pohlavie, fajčenie, H
. pylori
stav a základné patológie, NOD2
rs2111235 a rs7205423 boli spojené s rizikom progresie. Subjekty prepravujúce rs2111235 TC genotyp (OR: 0,64; 95% CI: 0,44 - 0,92) alebo C alel (OR: 0,71, 95% CI: 0,50 až 0,99) a pacienti s genotypom rs7205423 CG (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) mal zníženým rizikom progresie. Avšak, nebola nájdená žiadna spojitosť medzi týmito tagSNPs s regresiou.

rizikám vývoja v súvislosti s týmito dvoma SNP boli ďalej skúmané s stratifikácii podľa východzí patológiu alebo H
. pylori
stav infekcie. Vzhľadom k tomu niekoľko predmety boli SG (N = 55) v tejto kohortnej štúdii, a iba 6 z 144 dys predmety nakoniec postupoval sme skúmali korelácia medzi tagSNPs a rizika progresie u CAG a IM vrstiev. V CAG skupine, v porovnaní s NOD2
rs2111235 TT genotyp, je riziko progresie bola asi polovica znížil u jedincov s genotypom TC (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) alebo C alely (OR: 0,58 95% CI: 0,35 až 0,90). Riziko progresie bolo len riešená v H
. pylori
pozitívny skupina. V H
. pylori
pozitívny predmety, NOD2
rs2111235 C alela (TC + ​​CC) a NOD2
rs7205423 G alely (CG + GG) boli spojené so zníženým rizikom progresie, najvzdialenejšie regióny boli 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) pre rs2111235 a 0,56 (95% CI: 0,35 až 0,89). pre rs7205423, respektíve (tabuľka 5)

Diskusia

V tomto populačné štúdie sme skúmali súvislosť medzi panelom siedmich tagSNPs vo NOD1 stroje a NOD2
gény s rizikami GC a prekanceróznych žalúdočných lézií, rovnako ako ich evolúcie. Do našich najlepších znalostí, toto je prvá štúdia, ktorá skúmala dopady genetických polymorfizmy NLR génov na riziko žalúdočných lézií a vývoju žalúdočných lézií v čínskej populácie s vysokým rizikom GC.

NOD1 a NOD2 vyjadril v epiteliálnych a antigén prezentujúca bunka uznanie peptidoglycan odvodených peptidov špecificky [29, 30], môžu byť rozhodujúce pri H
. pylori
súvisiacich procesov zápalu a karcinogenézy [15, 18, 31-33]. Cez vyjadrenie NOD1 a NOD2 boli nájdené v ľudských bunkových líniách vystavených H
. pylori
CAG PAI-pozitívnych kmeňov [34, 35]. Aktivácia NOD1 by mohla byť nevyhnutná pre indukciu ako NF-kB a aktiváciu AP-1 v priebehu H
. pylori
infekcie tým, že zapojí v premiestnenie NF-kB a komplexov AP-1 do jadra [18], zatiaľ čo NOD2 bola nutná pre indukciu zápalu cytokínov pre-IL-1 v H
. pylori-
infikovanej bunky [36]. Z tohto dôvodu, polymorfizmy v týchto dvoch génov by mohli ovplyvniť dôsledky H
. pylori
vyvolanej chronickým zápalom, a ďalej sa týkajú rizík žalúdočných lézií.

V tejto štúdii, intronom variantné rs2709800 z Bolo zistené, NOD1
byť mierne spojené s rizikom žalúdočné lézie. Jedinci s genotypom TG boli na nízke riziko IM v porovnaní s TT genotyp. Aj keď žiadne funkčné štúdie na túto polymorfizmus boli hlásené skôr, bolo predpovedané, že alela variant G môže byť v súvislosti s nezmyselným sprostredkovanej mRNA rozpadu (NMD), čo môže spôsobiť nízku expresiu NOD1. Preto alela nosiča G môže byť skôr na stave nízkej NOD1 expresie po infikovaný H
. pylori
, čo môže mať za následok nízku aktiváciu NF-kB sprostredkovanej zápalom žalúdočnej epitelu a v dôsledku toho sa môže vzťahovať k nižším rizikom žalúdočných lézií ako alela T nosiča. Avšak požiadavky združenia, ktoré majú byť overené vo funkčných štúdiách. A nonsynonymous variant s názvom rs2075820 (E266K) v NOD1
gén bol najprv zistený v našej pilotnej štúdie. Avšak, ako žiadna štatistická významnosť nebola pozorovaná, to bolo pre ďalší výskum v tejto štúdie.

Hoci niekoľko funkčných variantov NOD2
ako je rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), a rs2066847 (L1007insC) boli študované v Belošské populácii [19-21], tieto SNP boli hlásené monomorfní v čínskej populácie v HapMap databáze. V našej štúdii sme použili tagSNP stratégiu pokrývajúci celú postupnosť NOD2 stroje a našiel rs718226 AG alebo GG genotyp spojené so zvýšeným rizikom GC alebo dysfunkciami. Rs718226 sa nachádza v 3 'blízkosti regiónu NOD2
, pravdepodobne podieľal na reguláciu po transkripcie. Ďalšie štúdie by mala byť vykonaná odhaliť funkčný význam.

Vzhľadom k potenciálne funkčný význam medzi NOD1
alebo NOD2 stroje a H
. pylori
infekcie [29], boli sme tiež záujem o možnú interakciu a spoločného vplyvu medzi NOD1
alebo NOD2
polymorfizmus a H
. pylori
infekcie. Pozorovali sme významné spoločné účinky H
. pylori
infekcie a NOD1
rs2709800 alebo NOD2
rs718226 na riziko žalúdočných lézií a interakcie medzi aditívnym NOD2
rs718226 a H
. pylori
infekcie. Hoci presný mechanizmus na H
. pylori
-associated karcinogenézy je nejasná, môže byť vhodné, aby sa tieto polymorfizmy by mohli mať vplyv po transkripčný reguláciu NOD2, rozpoznanie ligandu, alebo aktiváciu vrodenej imunitnej odpovede [29, 37]. V dôsledku zvýšené vylučovanie pre-zápalových cytokínov v dôsledku pretrvávajúcej H
. pylori
infekcie, zosilnený na chronický zápal, a v konečnom dôsledku prispieva k rozvoju GC.

črevnej typ GC sa predpokladá, ako konečný výsledok viacstupňové prechodu žalúdočnej sliznice v priebehu rokov pod chronického zápalu a stresu CAG je pomerne časté H
. pylori
-associated zápalové ochorenie a môže byť dôležitá v žalúdočnej karcinogenéze [38]. V tejto štúdii NOD2
rs2111235 TC genotyp bol nájdený znižuje riziko progresie do CAG predmetov a H
. pylori
infikovaných pacientov. Rs2111235 je variant intronom a C alela je predpovedal associated s NMD, ktorá by mohla znížiť expresiu NOD2 stroje a sekrécia prozápalových cytokínov prostredníctvom NF-kB dráhy po aplikácii funkcie H
. pylori
infekcie. Preto CAG subjekty s rs2111235 C alely môže mať nižšiu intenzitu zápalu po H
. pylori
infekcie a nižšie riziko progresie.

SNP zo NOD2
rs7205423 sa nachádza v intergenové oblasti medzi NOD2 stroje a CYLD
gén, de-ubiquitinating enzým inhibuje aktiváciu NF-kB [39, 40]. Naša štúdia poznamenal, že NOD2
rs7205423 G alely bolo v negatívnej korelácii s rizikom progresie u H
. pylori
infikovaných pacientov, čo bolo v súlade s ďalšie štúdie, ktorá porovnávala prípady GC s ovládacími prvkami v čínskej populácie [22]. G alela rs7205423 môže byť na mieste zostrihu [22], je však potrebné ďalšie funkčné štúdie. Sa tiež zistilo dva SNP pomenované rs2907749 a rs3135500, ktoré majú byť spojené s rizikom GC skôr [22], ale tieto dve SNP nezískal štatistický rozdiel medzi GC a kontroly v tejto štúdii. Súbor pacientov vybraná zo skupinovej štúdie v oblasti s vysokým rizikom GC by mohli prispieť k rozdielu. Okrem toho, môžu byť rozdiely v patogenéze difúznych a črevných typy GC tiež možné vysvetlenie k nesúladu. Súvislosť medzi rs2907749 a riziko GC ešte len riešiť v rozptýlených prípadoch typu v štúdii Wanga [22] vzhľadom na to, že väčšina prípadov GC boli nájdené typ črevnej v našich predchádzajúcich štúdiách v LINQ County [41]. V dôsledku toho je potrebné ďalšie overenie štúdii s viac prípadov GC.

Využívať dlhodobého sledovania-up kohorty, systematicky analyzované SNP v NOD1 stroje a NOD2
spojená s rizikom GC. Tento populačnej štúdie konštrukcie nám umožnilo skúmať SNP v spektre prekanceróznych žalúdočných lézií a preskúmať vzťah medzi SNP a vývoji žalúdočných lézií v procese vývoja GC. Avšak, naša štúdia má tiež určité obmedzenia. Pretože tam bolo len veľmi málo jedincov s normálnou žalúdočnej sliznici v populácii, sme vybrali len predmety s SG as ovládacími prvkami, ktoré môžu spôsobiť podceňovaným pridružení medzi SNP a riziko žalúdočných lézií. Okrem toho obmedzuje na 132 prípadov GC zistených z našich predchádzajúcich kohorty v oblasti s vysokým rizikom GC zvyšuje homogenitu študovanej populácie. Avšak, relatívne malá veľkosť vzorky GC v tejto štúdii volá po nezávislé case-control štúdii zahŕňajúcej vhodnejšie kontrolnej skupine, rovnako ako viac prípadoch GC. Podobne pacienti s follow-up dáta v tejto štúdii boli iba vybrané zo placebo, a to bez zásahu, ktorý robil to nedostupné analyzovať potenciálne interakcie medzi procedúry, ako je napríklad cesnakovou doplnenie a SNP na progresiu žalúdočných lézií. Navyše, ako sme si vzali značenie stratégiu SNP, funkčný význam novo identifikovanej polymorfizmy vrátane NOD2
rs718226, rs2111235 rovnako ako rs7205423 na H
. pylori
-associated žalúdočné karcinogenéze je obmedzená a je potrebné ju ďalej objasniť.

Stručne povedané, v tejto populačnej štúdie sme zistili NOD1
rs2709800 a NOD2
rs718226 boli spojené s rizikom prekanceróznych žalúdočné lézie alebo GC. Naviac došlo k značnému aditívne interakciu medzi NOD2
rs718226 a H
. pylori
infekcie bolo pozorované, čo naznačuje, že genetické a environmentálne faktory prispievajú k etiológii GC dohromady. Naša štúdia tiež našiel dva SNP v NOD2
(rs2111235 a rs7205423) boli korelované s progresiou riziko žalúdočných lézií, zvlášť v H
. pylori
infikované populácie, čo znamená, tieto SNP by mohlo slúžiť ako potenciálne rizikové značky do postupov prevencie GC. Ďalšie štúdie má za následok väčšiu veľkosti vzorky spolu s funkčnou štúdie sú oprávnené na potvrdenie týchto zistení.

Podporné informácie
S1 tabuľku. Tag a zachytené SNP v NOD1 a NOD2 génov
doi: 10,1371. /Journal.pone.0124949.s001
(DOCX)
S2 Tab. Genotypizácia priméry na SNP v NOD1 a NOD2 génov
doi: 10,1371. /Journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• Ploche ONE: ATOH1 môže regulovať vyvolanie nádorového bujnenia, žalúdočné nádorových buniek tým, že indukujú diferenciáciu nádorových kmeňových buniek
• Ploche ONE: Rizikové faktory pre nemocnice Readmisia po radikálnej gastrektómia pre rakoviny žalúdka: prospektívnej štúdie