Sammenslutninger af en PTPN11 G /A polymorfi ved intron 3 med Helicobactor pyloriseropositivity, gastrisk atrofi og mavekræft i japansk

Sammenslutninger af en PTPN11
G /A polymorfi ved intron 3 med Helicobactor pylori
seropositivitet, gastrisk atrofi og mavekræft i japansk
Abstrakt
Baggrund
Tidligere undersøgelser har afsløret betydningen af ​​Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion som en risikofaktor for mavekræft. Cytotoksin-associerede gen A (CagA
) positivitet er blevet påvist at bestemme den kliniske resultat af H. pylori
infektion i nærværelse af SHP-2 (src-homologi 2 domæne-holdigt protein tyrosin phosphatase-2). Denne undersøgelse har til formål at undersøge tidligere rapporteret sammenslutning af G /A PTPN11 (protein-tyrosin phosphatase, nonreceptor-typen 11)
polymorfisme (rs2301756) med gastrisk atrofi, samt tilknytningen til gastrisk cancer i en japansk population ved anvendelse af en stor stikprøve.
Metoder
forsøgspersoner var 583 histologisk diagnosticerede patienter med mavekræft (429 mænd og 154 kvinder) og alders- og køn-frekvens-matchede 1.636 ikke-kræft ambulante patienter (1.203 mænd og 433 kvinder), der besøgte Aichi Cancer center Hospital mellem 2001-2005. Serum anti-H. pylori
IgG-antistof og pepsinogens blev målt for at evaluere H. pylori
infektion og gastrisk atrofi, henholdsvis. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ved en logistisk model.
Resultater
Blandt H. pylori
seropositive ikke-kræft ambulante patienter, at alders- og køn-justeret OR af gastrisk atrofi var 0,82 (95% CI 0,62-1,10, P
= 0,194) for G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) til A /A
, og 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) for G /A
+ A /A
, i forhold til G /G
genotype, og at alvorlig gastrisk atrofi var 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079), 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356), og 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) , henholdsvis. Blandt H. pylori
smittede forsøgspersoner (H. pylori
seropositive fag og seronegative personer med gastrisk atrofi), den justeret OR af svær gastrisk atrofi blev yderligere reduceret; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) for G /A
+ A /A
. Fordelingen af ​​genotypen hos patienter med mavekræft var ikke signifikant forskellig fra den for H. pylori
inficerede forsøgspersoner uden gastrisk atrofi.
Konklusion
Vores undersøgelsens resultater viste, at de, med A /A
genotype PTPN11
rs2301756 polymorfi er mindre risiko for alvorlig gastrisk atrofi, men er ikke forbundet med en nedsat risiko for mavecancer, hvilket delvist støttet vores tidligere fund, at polymorfismen i PTPN11
genet kodende SHP-2 var forbundet med gastrisk atrofi risiko i H. pylori
inficeret japansk. De biologiske roller denne PTPN11
polymorfi kræver yderligere undersøgelser.
Baggrund
Helicobacter pylori Hotel (H. pylori
) infektion er en veletableret risikofaktor for mavekræft gennem udvikling af gastrisk atrofi og efterfølgende præcancerøse læsioner. Især H. pylori
stammer med cytotoksin-associeret gen A (CagA
) er i en stærk association med øget gastrisk adenocarcinom risiko [1]. Alvorlig gastrisk atrofi og corpus-domineret gastritis sammen med intestinal metaplasi er veletablerede som fremherskende prædisposition til gastrisk cancer [2]. Host proinflammatoriske genetiske faktorer i kombination med bakterielle virulensfaktorer såsom CagA er blevet rapporteret til at bestemme graden af ​​gastrisk beskadigelse og den endelige kliniske resultat af H. pylori
infektion [3, 4]. Risikoen for mavekræft ganges adskillige gange hvis værten rummer begge disse faktorer [5, 6]. I østasiatiske befolkninger, store flertal af H. pylori
er CagA
-positive stammer. CagA er opdelt i to store undertyper, Østasiatisk type og vestlige type [7]. Karakteren af ​​gastrisk atrofi og gastrisk cancer risikoen er højere hos patienter med østasiatisk CagA
-positive stammer end i dem med CagA
-negative eller vestlige CagA
-positive stammer [8].
CagA protein translokeres fra fastgjort H. pylori
ind i værtsceller gastriske epitelceller via en bakteriel type IV sekretion apparat, og undergår tyrosinphosphorylering i værtscellerne [9]. Det inducerer Spredningen fænotyper i gastriske epitelceller, kaldet "kolibri fænotype", som menes at spille en afgørende rolle i patogenesen af ​​CagA
-positiv H. pylori
infektion, i sidste ende fører til gastrisk karcinom. I denne CagA-afhængig morfologisk transformation af gastriske epitelceller, eksistensen af ​​SHP-2 (src-homologi 2 domæne-holdigt protein tyrosin phosphatase-2) er af afgørende betydning [10]. SHP-2 spiller en vigtig rolle i intracellulær signalering nedstrøms for et antal vækstfaktorer, hormoner, og cytokiner [11, 12]. Den omplantes CagA danner et fysisk kompleks med SHP-2 derved stimulere dens fosfataseaktivitet [10]. Efterfølgende Erk (ekstracellulær signal-regulerede kinase) aktivitet bidrager også til CagA-induceret "kolibri fænotype" [13]. Således kan CagA /SHP-2 kompleksdannelse inducerer abnorm proliferation, bevægelse af gastriske epitelceller og cellulære ændringer, der kan endeligt føre til gastrisk atrofi og gastrisk carcinoma.
Siden SHP-2 tæt interagerer med CagA-protein, er det naturligt at spekulere i, at funktionelle polymorfier i PTPN11 (protein-tyrosin phosphatase, nonreceptor-typen 11)
gen, der koder SHP-2 i sidste ende kan påvirke graden af ​​gastrisk atrofi og transformation til mavekræft i smittede forsøgspersoner. Der er 9 enkelt- nukleotid polymorfier (SNP) på mindre allel frekvens > 0.05 i PTPN11
gen i japansk på HapMap, som alle er placeret i ikke-kodende områder, og de fleste af dem er i absolut bindingsuligevægt (LD) (D '
= 1 og r
2 = 1) eller fuldstændig bindingsuligevægt (D '
= 1 og r
2 < 1) til hinanden. Fem af de 9 SNPs viser sig at være i fuldstændig LD og 3 af dem viser sig at være i absolut LD eller næsten absolut LD (D '
= 1 og r
2 > 0,9) i kaukasiere som vist i figur 1, er baseret på HapMap hjemmeside http:. //www hapmap org.. Vores seneste rapport viste, at en PTPN11 G /A
SNP ved intron 3 (rs2301756) var i fuldstændig LD til en anden PTPN11 G /A
SNP på intron 10 (rs12229892) [14]. I denne undersøgelse, at G /A
SNP på intron 3 (rs2301756), en af ​​de 3 SNPs i absolutte LD blev valgt som repræsentant for disse linkede SNP'er. Figur 1 Bindingsuligevægt (LD) mellem de 9 single nukleotid polymorfier (SNP) med en mindre allel frekvens > 0.05 i PTPN11 gen-regionen blandt kaukasere (CEU: Utah beboere med herkomst fra Nord- og Vesteuropa). LD kort er vist med to parametre, r
2 og D
'for kaukasiere (CEU: Utah beboere med afstamning fra det nordlige og vestlige Europa). SNP-numre i LD kortene svarer til rs tal, der er beskrevet i øverst til højre på kortene
I H. pylori
relateret gastrisk kræft, den proces, der fører til sygdom har tre trin.; H. pylori
infektion, gastrisk atrofi udvikling og carcinogenese. På hvert trin, kan genetiske egenskaber og deres samspil med livsstil påvirke processen [15]. For genetiske træk, væsentlige sammenslutninger af interleukin
(IL
) -1b
C-31T og C-511T polymorfier [16, 17], tumornekrosefaktor (TNF) -α
C-857T og T-1031C polymorfier [18], og en NAD (P) H dehydrogenase, quinon en (NQO1)
C609T polymorfi [19] med H. pylori
infektion, og sammenslutninger af en G /a
polymorfi ved intron 2 af Grb2-associerede bindemiddel 1 Hotel (Gab1
) [20], interleukin
(IL
) 2 T-330G, og IL-13
C-1111T [21 ] med gastrisk atrofi er blevet rapporteret til dato. Variabel antal tandemgentagelser (VNTR) polymorfi af mucin 1 (MUC1)
er også blevet vist at påvirke H. pylori
infektion [22, 23]. Selv om der er flere undersøgelser for at demonstrere polymorfier signifikant forbundet med risikoen for mavekræft, kun få undersøgelser vurderet risikoen for skridtet fra gastrisk atrofi til mavekræft [15].
I vores tidligere undersøgelser blandt japanske og japanske brasilianere , AA
genotypen i intron 3 blev vist at reducere risikoen for gastrisk atrofi udvikling [24, 25]. For nylig blev en anden PTPN11
SNP (rs11066322 på intron 10 i fuldstændig koblingsuligevægt at rs2301756) fundet at være signifikant associeret med serum apoB niveauer i en britiske befolkning [26], støtter hypotesen om, at denne PTPN11
polymorfi er funktionel . Denne undersøgelse havde til formål at bekræfte tidligere rapporterede sammenhæng mellem PTPN11
polymorfi (rs2301756) og gastrisk atrofi målt med serum pepsinogens i en lang række japanske personer, samt at undersøge sammenhængen med gastrisk kræftrisiko.
Metoder
emner
emner var deltagere i HERPACC (Hospital-baserede Epidemiologisk Forskning Program på Aichi Cancer center) studie, hvor første besøg ambulante patienter blev konsekutivt inviteret til at give livsstil data og blodprøve efter at have indhentet informeret samtykke [27]. Blandt de deltagere, der besøgte Aichi Cancer Center hospitalets køkken fra 2001 - 2005, 583 tilfælde diagnosticeret som mavekræft og alders- og sex-frekvens-matchede 1.638 kræft gratis ambulante patienter blev udtaget som en kontrolgruppe, hvoriblandt to ambulante patienter blev udelukket, fordi de ikke kunne skal genotypebestemmes, efterlader 583 tilfælde og 1.636 kontroller berettiget til analyserne. Informeret samtykke blev opnået fra alle fag og forsøgsprotokollen blev godkendt af de etiske komitéer i Aichi Cancer Center og Nagoya University Graduate School of Medicine.
Prøver og diagnostiske kriterier
Deres serumprøver blev straks opbevaret ved -20 ° C indtil analyse. Anti-H. pylori
IgG antistof blev målt med et enzymimmunoassay (EIA) kit "E tallerken 'Eiken» H. pylori
antistof "(Eiken Kagaku, Tokyo, Japan). Ifølge instruktionerne med dette kit, 10,0 enheder eller højere blev betragtet som seropositive. Serum pepsinogens (PG) blev målt ved kemiluminescens enzymimmunoassay (CLEIA). Gastrisk slimhinde atrofi blev grupperet i "ingen" (PG I > 70 ng /ml eller PG I /PG II > 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml og PG I /PG II ≤ 3, med undtagelse af "alvorlige" tilfælde), eller "alvorlig" (PG I ≤ 30 ng /ml og PG I /PG II ≤ 2). Da der planlægges anvendt til en undersøgelse med højere prioritet serumprøver af gastrisk kræfttilfælde blev antistoffet og PG af tilfældene ikke målt.
Genotypning
DNA blev ekstraheret fra buffy coat hjælp af Qiagen DNeasy mini kit ( Qiagen, Hilden, Tyskland). Den PTPN11
G /A polymorfi (rs2301756) blev genotype med en polymerasekædereaktion med at konfrontere to-pair-primere (PCR-CTPP) [28]. Primerne var F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA, og R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. Amplifikationsbetingelser var 10 min initial denaturering ved 95 ° C efterfulgt af 30 cykler af 1 minut ved 95 ° C, 1 min ved 64 ° C, og 1 min ved 72 ° C, derefter en 5-min endelig udvidelse ved 72 ° C. Det amplificerede DNA blev visualiseret på en 2% agarosegel med ethidiumbromid-farvning. Det forstærkede DNA var 201 bp for G /G
genotype, 201 bp og 339 bp for G /A
genotype, 339 bp til A /A
genotype, og 490 bp for fælles bånd [24].
Statistisk analyse
forskellene i andele blev undersøgt med en Fishers eksakte test. De 95% konfidensintervaller (CIS) for procenter blev beregnet på grundlag af binomialfordelinger. Logistisk regressionsanalyse blev udført til vurdering odds ratio (OR) og 95% kreditinstitutter. Alder blev justeret som en kontinuerlig variabel i den logistiske model. H. pylori
inficerede personer blev defineret som dem med H. pylori
seropositivitet eller med gastrisk atrofi, fordi der i langt de fleste tilfælde gastrisk atrofi udvikler sig efter H. pylori
infektioner. Tendenserne for H. pylori
infektion, gastrisk atrofi eller mavekræft udvikling ved sex eller aldersgrupper blev sammenlignet ved hjælp af χ 2 test for trend. Beregningerne blev udført ved hjælp af STATA version 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Resultater
Karakteristik af fag og allel frekvens af PTPN11 polymorfi
karakteristika fagene er sammenfattet i tabel 1 . Den gennemsnitlige alder ± standardafvigelse var 58,7 ± 10,6 y (interval: 25-84 år) for kontrol og 58,8 ± 10,5 y (interval: 27-80 år) i de tilfælde. Hunnerne var 26,5% i kontrol og 26,4% i de tilfælde. Omkring tre fjerdedele af kontrollerne blev inficeret med H. pylori
, mens omkring en tredjedel af kontrollerne havde gastrisk atrofi. Den genotype hyppigheden af ​​PTPN11
polymorfi blandt kontrollerne var i Hardy-Weinberg ligevægt (χ 2 = 0,047, P
= 0,828). Vi testede tendensen for H. pylori
infektion, gastrisk atrofi eller gastrisk cancer udvikling ved sex eller aldersgrupper, der afslørede signifikant tendens til højere H. pylori
infektion sats hos mænd (P
-værdi for trend < 0,001) og højere aldersgrupper (P
< 0,001), og for højere forekomst af gastrisk atrofi i højere aldersgrupper (P
< 0,001) .table 1 Karakteristik af de emner og PTPN11
rs2301756 polymorfi.

Controls n = 1636
Cases n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
Sex
Mand
479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
Female
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Age
< 30
6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%)
2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%)
3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
Genotype
G
/G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G
/A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%)
A
/A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-).
PTPN11 polymorfi og GA (+) angiver uden atrofi og med atrofi, henholdsvis H. pylori
seropositivitet, gastrisk atrofi og mavekræft
Der var ingen signifikant sammenhæng mellem PTPN11
polymorfi og seropositivitet, selv om OR af A /A
genotype var 1,19 i forhold til G /G
genotype (tabel 2) .table 2 Odds ratio (periferi ) og 95% konfidensintervaller (CIS) i PTPN11
rs2301756 polymorfi for H. pylori
seropositivitet.
Genotype , allel
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
ORa
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1
1
reference -
En
556
322
57,9
1.03
0,85-1,25
0,387
AOR for hver genotype blev beregnet efter alder og køn justeret logistisk regressionsmodel, og en rå OR blev beregnet for hver allel.
Der var 937 H. pylori
seropositive emner, hvoriblandt 495 (52,8%) forsøgspersoner havde atrofi. På den ene side var der 45 (6,4%) patienter med atrofi blandt 699 seronegative personer. Forskellen i forekomsten var statistisk signifikant (P
< 0,001)
Tabel 3 viser genotypen fordeling efter seropositivitet og atrofi.. Der var ingen patienter med A /A
genotype blandt de seronegative atrofi deltagere. Derfor er justeret OR af gastrisk atrofi blandt de seronegative personer var ikke beregnelige for A /A
genotype; genotypen fordeling var ikke signifikant associeret med gastrisk atrofi af en 3 × 3 Fishers eksakte test (P
= 0,196) .table 3 PTPN11
rs2301756 genotype fordeling efter H. pylori
seropositivitet og karakteren af ​​gastrisk atrofi.
Genotype
H. pylori seronegative
H. pylori seropositive


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G
/G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%)
3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%)
A
/A

18 (2,8%)
0 (0,0%)
0 (0,0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%)
3 (1,8%)
Total
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) og GA (++) indikerer ingen atrofi, mild atrofi og svær atrofi henholdsvis
alders- og sex-justeret OR af gastrisk atrofi blandt H. pylori
seropositive forsøgspersoner var 0,82 (95% CI 0,62-1,10, P
= 0,194) for G /A
, 0,84 (95% CI 0,39-1,81, P
= 0,650) til A /A
, og 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) for G /A
+ A /A
sammenlignet med G /G
genotype. De alders- og køn-justeret OR alvorlig gastrisk atrofi blandt H. pylori
seropositive forsøgspersoner var 0,70 (95% CI 0,47-1,04, P
= 0,079) for G /A
, 0,56 (95% CI 0,17-1,91, P
= 0,356) til A /A
, og 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P
= 0,057) for G /A
+ A /A
når dem uden alvorlig gastrisk atrofi blev defineret som reference (tabel 4). Når H. pylori
seropositive fag og seronegative personer med gastrisk atrofi blev betragtet som H. pylori
smittede forsøgspersoner, den alders- og køn-justeret OR alvorlig gastrisk atrofi blandt H. pylori
smittede blev yderligere reduceret; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) til G /A
+ A /A
(tabel 4) .table 4 genotypefrekvenser for PTPN11
rs2301756 polymorfi, odds ratio ( yderste periferi) og 95% konfidensintervaller (CIS) af gastrisk atrofi i H. pylori
seropositive forsøgspersoner (a) og H. pylori
smittede forsøgspersoner (b)
(a)









genotype, allel
n
Alle gastrisk atrofi (%)
ORa
95% CI
Pvalueb
Svær gastrisk atrofi (%)
ORb

95% CI
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4)
1
reference
-
127 (19,8)
1
reference -
G
/A
266
131 (49,2)
0,82
0,62-1,10
0,194
38 (14,3)
0,70
0,47-1,04
0,079
A
/A
28
14 ( 50,0)
0,84
0,39-1,81
0.650
3 (10,7)
0,56
0,17-1,91
0,356
G-service /A
+ A
/A
294
145 (49,3)
0,83
0,62-1,09
0,182
41 (13,9)
0,68
0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5)
1
reference -
292 (18,8)
1
reference -
En
322
159 (49,4)
0,85
0,66-1,08
0,097
44 (13,7)
0,67
0,45-0,96
0,015
(b)
Genotype, allel
n
All gastrisk atrofi (%)
OR en
95% CI
P-værdi b
Svær gastrisk atrofi (%)
ELLER en
95% CI
P-værdi b
G
/G
677
383 (56,6)
1
reference -
151 (22,3)
1
reference -
G
/A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15,0)
0,63
0,43-0,93
0,019
A
/A

28
14 (50,0)
0,77
0,36-1,67
0,512
3 (10,7)
0,49
0,14-1,67
0,254
G
/A
+ A
/A
302
153 (50,7)
0,80
0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0,62
0,42-0,90
0,012
G
1628
905 (55,6)
1
reference -
343 (21,1)
1
reference -
En
330
167 (50,6)
0,82
0,64-1,05
0,102
47 (14,2 )
0,62
0,44-0,87
0.005
AOR for hver genotype blev beregnet efter alder og køn justeret logistisk regressionsmodel, og en rå OR blev beregnet for hver allel.
bP
værdier mindre end 0,05 er vist i kursiv
.
Figur 2 viser fordelingen af ​​pepsinogen i /II-forholdet i henhold til PTPN11
rs2301756 genotype blandt H. pylori
smittede forsøgspersoner med PG i ≤ 70 ng /ml. I overensstemmelse med det fund, at patienterne med
allel var markant reduceret risiko for alvorlig gastrisk atrofi, hyppigheden af ​​forsøgspersoner med PG I /II-forholdet er mindre end 2 var lavere hos forsøgspersoner med A
allel end dem med G /G
genotype. Figur 2 Fordelingen af ​​pepsinogen (PG) I /II-forholdet i henhold til PTPN11 rs2301756 genotype blandt H. pylori smittede forsøgspersoner med en PG I-niveau på ≤ 70 ng /ml.
For at undersøge, hvordan denne polymorfi af PTPN11
bidrager til mavens carcinogenese blandt H. pylori
inficerede emner, vi også beregnet OR af mavekræft i forhold til H. pylori
smittede personer uden gastrisk atrofi. Den alders- og sex-justeret OR af mavekræft var 0,97 (95% CI 0,74-1,28, P
= 0,839) for G /A
, 0,71 (95% CI 0,33-1,53, P
= 0,381) til A /A
, og 0,95 (95% CI 0,73-1,23, P
= 0,689) for G /A
+ A /A
, i forhold til G /G
genotype, hvoraf ingen var statistisk signifikant (Tabel 5) .table 5 genotypefrekvenser for PTPN11
rs2301756 polymorfi, alder køn justerede odds ratio (periferi) og 95% konfidensintervaller (CIS) af mavekræft i forhold til H. pylori
inficerede forsøgspersoner uden gastrisk atrofi (HP-smittet uden atrofi).
Genotype
HP smittet uden atrofi n = 442
mavekræft n = 583
OR
95% CI
P-værdi
G-service /G

293 (66,3%)
396 (67,9%)
1
reference -
G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74-1,28
0,839
A
/A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0,71
0,33-1,53
0,381
G-service /A
+ A
/A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0,95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%)
1
reference
-
En
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0,92
0,72-1,16
0,243
AOR for hver genotype blev beregnet efter alder og køn justeret logistisk regressionsmodel, og en rå OR blev beregnet for hver allel.
diskussion
Denne undersøgelse viste, at de, der huser a
allel af PTPN11
rs2301756 polymorfi ved intron 3 havde en betydeligt lavere risiko af alvorlig gastrisk atrofi. Dette er i overensstemmelse med vores hypotese om, at gastrisk atrofi udvikling efter CagA
-positive H. pylori
infektion var sjældnere blandt dem med A /A
genotype end blandt dem med G /G
genotype [24 , 25], selv om der blev observeret signifikant association kun for svær gastrisk atrofi i denne undersøgelse. Da de biologiske processer i infektion, atrofi udvikling, og carcinogenese er forskellige [15], sammenslutningen af ​​denne polymorfi med kun atrofisk udvikling syntes biologisk plausibelt.
Mens der var begrænsede oplysninger om den potentielle funktion PTPN11
polymorfier, biologiske karakteristika af SHP-2 er blevet stadig mere forstået. SHP-2 er et af de to eksisterende pattedyr ikke-transmembran (intracellulært) protein-tyrosin-phosphataser (PTP'er), der indeholder src-homologi 2 (SH2) -domæner. Binding af tyrosinphosphoryleret CagA til SH2-domæner formodes at inducere konformationel ændring i SHP-2, der svækker den inhibitoriske interaktion mellem PTP og N-terminale SH2-domæner, i sidste ende fører til aktiveringen af ​​SHP-2 phosphatase [10, 29, 30] . G /A
polymorfi i intron 3 i PTPN11
ligger 223 basepar opstrøms fra exon 4, som koder for det indledende del af C-terminalt SH2-domænet. Selv om den biologiske rolle den nuværende polymorfi endnu ikke er clearified, kan polymorfi have en vis indflydelse på dannelsen af ​​PTPN11
mRNA splejsning varianter, er blevet indberettet 8 formularer til dato (SpliceMinor hjemmeside udviklet af The Genomics & Bioinformatik Group (GBG) af NCI: http: //www tigerteamconsult ning dk /SpliceMiner /)... LD data mellem PTPN11
SNPs vist i figur 1 er, at for kaukasiere, og ingen præcise oplysninger om LD i japansk er tilgængelig på nuværende tidspunkt. Der er også nogle PTPN11
SNPs hvis LD status efterlades ukendt (SNP8 og SNP9 i figur 1). Funktionen af ​​PTPN11
polymorfi ved exon 3 (rs2301756) og andre PTPN11
SNPs på samspillet mellem SHP-2 og CagA i japanske og andre etniske grupper kræver yderligere undersøgelser.
Selvom G
allelen af PTPN11
kan være en del af de genetiske egenskaber til at udvikle gastrisk atrofi via signaltransduktion fra CagA, synes der at være andre genetiske egenskaber, der er involveret i denne proces. CagA binder flere molekyler; Grb2, som transducerer signalet til Ras-MAPK-vejen forårsager celleproliferation, c-Met hepatocytvækstfaktor (HGF) receptor, som har en rolle af celleproliferation og motilitet, ZO-1, en stram-junction protein, og PAR1 /Mark kinase, som har en væsentlig rolle i epitelcelle polaritet [31-35]. Selvom ingen undersøgelser er blevet udført, kan funktionelle polymorfier af disse molekyler også være kandidater af genetiske træk af gastrisk atrofi.
A
allel var den dominerende allel af PTPN11
polymorfi ved intron 3 blandt kaukasere (0,875 af 120 kromosomer), men ikke blandt japanske (0,178 af 902 kromosomer) og kinesisk (0,083 af 48 choromosomes) [26]. Denne undersøgelse viste, at A
allel frekvens var 0,170 blandt vores japanske kontrolpersoner, svarende til den rapporterede allel frekvens på japansk.
Den foreliggende undersøgelse har flere begrænsninger. Selv om H. pylori
status kontrolpersoner blev undersøgt med en serologi test, vi ikke kontrollere CagA status. Som rapporteret i Japan, næsten 100% af H. pylori
stammer besidder en funktionel cag
patogenicitet island (CAG
PAI), der koder for og producerer CagA protein [36]. En tidligere undersøgelse certificeret også, at næsten alle stammer isoleret fra vores japanske personer var Østasiatisk CagA
-positive stammer [37], hvilket indikerer, at H. pylori
stammer i vores forsøgspersoner også besidder CagA. En anden begrænsning er relateret til diagnosticering af gastrisk atrofi. Dette skete helt på grundlag af serumpepsinogen niveauer og ikke gennem histologisk vurdering, fordi de fleste af kontrolpersonerne ikke har undergået gastroskopi med biopsi. Imidlertid er pepsinogen metode veletableret som en surrogatmarkør for gastrisk atrofi [38-40]. Den validerede kriterium for gastrisk atrofi er PG I ≤ 70 ng /ml og PG I /II-forhold på ≤ 3,0, og at det for alvorlig gastrisk atrofi er PG I ≤ 30 ng /ml og PG I /forholdet II på ≤ 2,0, begge som formodes at være pålidelig, fordi de i vidt omfang anvendes i praksis i Japan [41, 42]. Vedrørende mavens kræfttilfælde H. pylori
seropositive og pepsinogen niveauer blev ikke undersøgt, men de fleste af mavens kræfttilfælde syntes at være H. pylori
positive tilfælde med gastrisk atrofi [43, 44]. I betragtning af at intestinal type mavekræft, den dominerende form for mavekræft i Japan, skyldes gastrisk atrofi forårsaget af H. pylori
infektion, og diffus form mavekræft opstår uanset gastrisk atrofi [45], synes det spændende at udføre undergruppen analyse ifølge disse to histologiske typer. Denne analyse kan afsløre foreningen af ​​denne PTPN11
polymorfi med trinene i gastrisk carcinogenese mere klart. Men vi kunne ikke udføre denne analyse på grund af den manglende adgang til de histologiske data.

• CDK-associeret Cullin 1 kan fremme celleproliferation og inhiberer cisplatin-induceret apoptose i AGS gastrisk cancercellelinie line
• Analyse af cellecyklus-relaterede proteiner i gastrisk intramucosal kræftformer differentieret-type baseret på mucin fænotyper: en roman hypotese af tidlig gastrisk carcinogenese baseret på mucin …