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Associazioni di PTPN11 G /A polimorfismo in introni 3 con Helicobactor pyloriseropositivity, atrofia gastrica e cancro gastrico in Japanese

Associazioni di un PTPN11
G /A polimorfismo in introni 3 con Helicobactor pylori
sieropositività, atrofia gastrica e cancro gastrico in
giapponese astratto
sfondo
studi precedenti hanno rivelato il significato di Helicobacter pylori
(H. pylori
) l'infezione come fattore di rischio di cancro gastrico. gene A (cagA
) positività citotossina-associata è stata dimostrata per determinare l'esito clinico di H. pylori
infezione in presenza di SHP-2 (src omologia 2 domini contenenti tirosina proteina fosfatasi-2). Questo studio ha lo scopo di esaminare l'associazione precedentemente riportato G /A PTPN11 (proteina tirosina-fosfatasi, nonreceptor-tipo 11)
polimorfismo (rs2301756) con atrofia gastrica, così come l'associazione con cancro gastrico in una popolazione giapponese utilizza un grande dimensione del campione.
Metodi
studio soggetti erano 583 pazienti con diagnosi istologica con cancro gastrico (429 maschi e 154 femmine) e per età e frequenza di pari sesso 1.636 pazienti ambulatoriali non tumorali (1.203 maschi e 433 femmine), che ha visitato Aichi Cancer center Hospital tra 2001-2005. Siero anti-H. pylori
anticorpi e pepsinogeno IgG sono stati misurati per valutare H. pylori
infezione e gastrica atrofia, rispettivamente. Odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC) sono stati calcolati da un modello logistico.
Risultati Con gli H. pylori
sieropositivi ambulatoriali non-cancro, l'età e il sesso-OR aggiustato di gastrico atrofia era 0,82 (IC al 95% 0,62-1,10; p = 0,194
) per G /a
, 0.84 (95% CI 0,39-1,81, p = 0,650
) per a /a
, e 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P
= 0,182) per G /a
+ a /a
, rispetto a G /G
genotipo, e quello di grave atrofia gastrica era 0,70 (IC al 95% 0,47-1,04; p = 0,079
), 0,56 (95% CI 0,17-1,91, p = 0,356
), e 0,68 (95% CI 0,46-1,01, p = 0,057
) rispettivamente. Tra H. pylori
soggetti infetti (H. pylori
soggetti sieropositivi e sieronegativi soggetti con atrofia gastrica), l'OR aggiustato di grave atrofia gastrica è stato ulteriormente ridotto; 0.62 (95% CI 0,42-0,90, p = 0,012
) per G /A
+ A /A
. La distribuzione del genotipo in pazienti con cancro gastrico non era significativamente diversa da quella per H. pylori
soggetti infetti, senza atrofia gastrica.
Conclusione
I risultati dello studio hanno rivelato che quelli con la A /A
genotipo di PTPN11
polimorfismo rs2301756 sono a minor rischio di grave atrofia gastrica, ma non sono associati a un ridotto rischio di cancro gastrico, che in parte sostenuto la nostra precedente scoperta che il polimorfismo nel gene che codifica PTPN11
SHP-2 è stato associate al rischio di atrofia gastrica in H. pylori
infettati giapponese. I ruoli biologici di questo PTPN11
polimorfismo richiedono ulteriori indagini.
Sfondo
Helicobacter pylori
(H. pylori
) infezione è un fattore di rischio ben consolidata di cancro gastrico attraverso lo sviluppo di gastrico atrofia e successive lesioni precancerose. In particolare, H. pylori
ceppi con la citotossina associata gene A (cagA
) sono in una forte associazione con un aumentato rischio di adenocarcinoma gastrico [1]. Grave atrofia gastrica e corpus-predominante gastrite con metaplasia intestinale sono ben stabiliti come predisposizioni predominanti per cancro gastrico [2]. Host fattori genetici proinfiammatori in combinazione con sono stati riportati fattori di virulenza batterici CagA, come per determinare la gravità del danno gastrico e l'eventuale esito clinico di H. pylori
infezione [3, 4]. Il rischio di cancro gastrico è moltiplicato diverse volte se l'host porti entrambi questi fattori [5, 6]. Nelle popolazioni dell'Asia orientale, gran parte di H. pylori CagA Quali sono
ceppi -positive. CagA è diviso in due principali sottotipi, East Tipo asiatico e tipo occidentale [7]. Il grado di atrofia gastrica e il rischio di cancro gastrico è maggiore nei pazienti con orientale CagA
ceppi -positive rispetto a quelli con cagA
-negative o occidentale CagA
ceppi -positive [8].
CagA proteine ​​si trasferisca da allegato H. pylori
in ospitanti gastriche cellule epiteliali tramite un apparato di secrezione di tipo IV batterica, e subisce fosforilazione della tirosina nelle cellule ospiti [9]. Induce i fenotipi che spargono nelle cellule epiteliali gastriche, chiamato il "fenotipo colibrì", che è pensato per svolgere un ruolo cruciale nella patogenesi della cagA
-positivo H. pylori
infezione, portando infine al carcinoma gastrico. In questa trasformazione morfologica CagA-dipendente delle cellule epiteliali gastriche, l'esistenza di SHP-2 (src omologia 2 domini contenenti proteina tirosina fosfatasi-2) è essenziale [10]. SHP-2 svolge un ruolo chiave nella segnalazione intracellulare a valle di un certo numero di fattori di crescita, ormoni, citochine e [11, 12]. Il CagA traslocato forma un complesso fisico con SHP-2 stimolando in tal modo la sua attività di fosfatasi [10]. La successiva attività di Erk (extracellulare chinasi segnale-regolate) contribuisce anche alla CagA-indotta "colibrì fenotipo" [13]. Così, CagA /SHP-2 complesso formazione può indurre la proliferazione anormale, il movimento delle cellule epiteliali gastriche e cambiamenti cellulari che potrebbe definitivamente portare ad atrofia gastrica e carcinoma gastrico.
Dal SHP-2 interagisce strettamente con la proteina CagA, è naturale a speculare che i polimorfismi funzionali nel PTPN11 (proteina tirosina-fosfatasi, nonreceptor-tipo 11)
gene che codifica SHP-2 può infine influenzare il grado di atrofia gastrica e trasformazione di cancro gastrico in soggetti infetti. Ci sono 9 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) a frequenza & gt allele minore; 0.05 in PTPN11
gene in giapponese su HapMap, che sono tutti situati in regioni non codificanti, e la maggior parte di loro sono in linkage disequilibrium assoluto (LD) (D '
= 1 e r
2 = 1) o completa linkage disequilibrium (D '
= 1 e r
2 & lt; 1) tra loro. Cinque dei 9 SNPs sono mostrati per essere in completa LD e 3 di loro sono mostrati per essere in LD assoluto o LD quasi assoluto (D '
= 1 e r
2 & gt; 0,9) in caucasici come mostrato in Figura 1, sulla base di homepage HapMap http: //www. HapMap org.. La nostra recente rapporto ha rivelato che uno PTPN11 G /A
SNP in introni 3 (rs2301756) era in completo LD ad un altro PTPN11 G /A
SNP in introne 10 (rs12229892) [14]. In questo studio, il G /A
SNP in introni 3 (rs2301756), uno dei 3 SNPs in LD assoluto è stato scelto come rappresentante di questi SNP collegate. Figura 1 linkage disequilibrium (LD) tra le 9 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) con una frequenza & gt allele minore; 0.05 nella regione del gene PTPN11 tra i caucasici (CEU: residenti Utah con antenati dell'Europa settentrionale e occidentale). mappe LD sono indicati da due parametri, r Pagina 2 e D
'per i caucasici (CEU: Utah residenti con origini dell'Europa settentrionale e occidentale). numeri SNP nelle mappe LD corrispondono ai numeri RS descritte in alto a destra delle mappe
in H. pylori
legati cancro gastrico, il processo che porta alla malattia ha tre fasi.; H. pylori
infezione, lo sviluppo di atrofia gastrica e carcinogenesi. Ad ogni passo, tratti genetici e le loro interazioni con lo stile di vita possono influenzare il processo [15]. Per tratti genetici, associazioni significative di interleuchina
(IL
) -1B
C-31T e polimorfismi C-511T [16, 17], il fattore di necrosi tumorale (TNF) -α
C-857T e polimorfismi T-1031C [18], e NAD (P) H deidrogenasi, chinone 1 (NQO1)
C609T polimorfismo [19] da H. pylori
infezioni, e le associazioni di un G /a
polimorfismo in introni 2 della Grb2-associato legante 1
(Gab1
) [20], interleuchina
(IL
) 2 T-330G, e IL-13
C-1111T [21 ] con atrofia gastrica sono stati segnalati fino ad oggi. numero variabile di ripetizioni in tandem (VNTR) polimorfismi di mucina 1 (MUC1)
hanno anche dimostrato di influenzare H. pylori
infezione [22, 23]. Anche se ci sono diversi studi per dimostrare i polimorfismi significativamente associati al rischio di cancro gastrico, solo pochi studi hanno valutato il rischio per il passaggio da atrofia gastrica per cancro gastrico [15].
In nostri studi precedenti tra i brasiliani giapponesi e giapponesi , il genotipo AA
in introni 3 ha dimostrato di ridurre il rischio di sviluppo di atrofia gastrica [24, 25]. Recentemente, un altro PTPN11
SNP (rs11066322 in introne 10 in totale linkage disequilibrium per rs2301756) è risultato significativamente associato con livelli sierici apoB in una popolazione britannica [26], sostenendo l'ipotesi che questo PTPN11
polimorfismo è funzionale . Questo studio ha lo scopo di confermare l'associazione precedentemente riportata tra il PTPN11
polimorfismo (rs2301756) e l'atrofia gastrica misurata con pepsinogeno del siero in un gran numero di soggetti giapponesi, nonché di esaminare l'associazione con il rischio di cancro gastrico.
Metodi
Soggetti
soggetti erano partecipanti di HERPACC (Research Program epidemiologici basati su ospedale di Aichi Cancer center) lo studio, in cui i pazienti ambulatoriali prima visita sono stati consecutivamente invitati a fornire i dati di stile di vita e di campione di sangue dopo aver ottenuto il consenso informato [27]. Tra i partecipanti che hanno visitato Aichi Cancer Center Hospital 2001-2005, 583 casi diagnosticati come il cancro gastrico e per età e sesso frequenza abbinati 1.638 pazienti ambulatoriali cancro liberi sono stati campionati come gruppo di controllo, tra i quali sono stati esclusi due pazienti ambulatoriali perché non potevano sottoporre a genotipizzazione, lasciando 583 casi e 1.636 controlli idonei per le analisi. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti e il protocollo di studio è stato approvato dai comitati etici di Aichi Cancer Center e Nagoya University Graduate School of Medicine.
campioni e criteri diagnostici
I loro campioni di siero sono stati immediatamente conservati a -20 ° C fino al momento dell'analisi. Anti-H. pylori
anticorpi IgG è stata misurata con un test immuno-enzimatico (EIA) kit "E piastra 'Eiken' H. pylori
anticorpi" (Eiken Kagaku, Tokyo, Giappone). Secondo le istruzioni fornite con questo kit, 10,0 unità o superiore è stato considerato come sieropositivi. pepsinogeno siero (PG) sono stati misurati mediante test immuno-enzimatico chemiluminescenza (Cleia). Gastrico atrofia della mucosa è stata raggruppata in "none" (PG I & gt; 70 ng /ml o PG I /PG II & gt; 3), "mild" (PG I ≤ 70 ng /ml e PG I /PG II ≤ 3, ad esclusione casi "gravi"), o "grave" (PG I ≤ 30 ng /ml e PG I /PG II ≤ 2). Dal momento che i campioni di siero dei casi di cancro gastrico sono stati progettati per essere utilizzati per uno studio con priorità più alta, l'anticorpo e PG dei casi non sono stati misurati
. Genotipizzazione
DNA è stato estratto da buffy coat utilizzando il kit Qiagen DNeasy mini ( Qiagen, Hilden, Germania). Il PTPN11
G /A polimorfismo (rs2301756) è stato genotipizzati con una reazione a catena della polimerasi con confronto di due coppie primer (PCR-CTPP) [28]. I primer sono stati F1: GGA TTA CAG GCA TAA GCC AC, R1: GAC CAC TAA ACT TCT TAA ATG AGC, F2: CAT TTG TCT CTA AAG GAC TGT GGA, e R2: CTC TGG CTC TCT CGT ACA AGA. condizioni di amplificazione sono state 10 min di denaturazione iniziale a 95 ° C, seguita da 30 cicli di 1 minuto a 95 ° C, 1 min a 64 ° C, e 1 min a 72 ° C, quindi una estensione finale di 5 min a 72 ° C. Il DNA amplificato è stato visualizzato su un gel di agarosio al 2% con colorazione con etidio bromuro. Il DNA amplificato era 201 bp per G /G
genotipo, 201 bp e 339 bp per G /A
genotipo, 339 bp per A /A
genotipo, e 490 bp per banda comune [24].
analisi statistica
Le differenze nelle proporzioni sono stati esaminati con il test esatto di Fisher. Gli intervalli di confidenza al 95% (CI) per le percentuali sono state calcolate sulla base di distribuzioni binomiali. L'analisi di regressione logistica è stata effettuata per stimare gli odds ratio (OR) e IC al 95%. Età è stato regolato come una variabile continua nel modello logistico. H. pylori
soggetti infetti sono stati definiti come quelli con H. pylori
sieropositività o con atrofia gastrica, perché nella grande maggioranza dei casi di atrofia gastrica si sviluppa dopo H. pylori infezioni
. Le tendenze per H. pylori
infezione, atrofia gastrica o lo sviluppo di cancro gastrico di sesso o età categorie sono stati confrontati con il χ 2 di prova per il trend. I calcoli sono stati fatti utilizzando la versione STATA 7 (Stata Corp, College Station, TX).
Risultati
caratteristiche dei soggetti e allele frequenza del polimorfismo PTPN11
Le caratteristiche dei soggetti sono riassunti nella Tabella 1 . L'età media ± deviazione standard era 58,7 ± 10,6 y (range: 25-84 y) per i controlli e 58,8 ± 10,5 y (range: 27-80 y) per i casi. Le femmine erano 26,5% nei controlli e 26,4% nei casi. Circa tre quarti dei controlli sono stati infettati da H. pylori
, mentre circa un terzo dei controlli ha avuto atrofia gastrica. La frequenza del genotipo del PTPN11
polimorfismo tra i controlli è stato in equilibrio di Hardy-Weinberg (χ 2 = 0,047, p = 0,828
). Abbiamo testato la tendenza per H. pylori
infezione, atrofia gastrica o lo sviluppo di cancro gastrico per sesso o età categorie, che ha rivelato di tendenza significativa per una maggiore H. pylori
tasso di infezione nei maschi (P per trend
-value & lt; 0,001) e dei maggiori categorie di età (P
& lt; 0,001), e per la maggiore prevalenza di atrofia gastrica in alte categorie di età (P
& lt; 0,001) .table 1 caratteristiche dei soggetti e la PTPN11
rs2301756 polimorfismo.

controlli n = 1636
Casi n = 583
H. pylori (-)
H. pylori (+)
GA (-)
GA (+)
n
699
442
495
583
Sesso
Maschio
479 (68,5%)
363 (82,1%)
361 (72,9%)
429 (73,6%)
femminile
220 (31,5%)
79 (17,9%)
134 (27,1%)
154 (26,4%)
Età
& lt; 30 Pagina 6 (0,9%)
1 (0,2%)
1 (0,2%)
2 (0,3%)
30-39
67 (9,6%)
11 (2,5%)
3 (0,6%)
31 (5,3%)
40-49
138 (19,7%)
54 (12,2%)
31 (6,3% )
64 (11,0%)
50-59
194 (27,8%)
151 (34,2%)
141 (28,5%)
214 (36,7%)
60-69
211 (30,2%)
152 (34,4%)
221 (44,7%)
166 (28,5%)
70-
83 (11,9%)
73 (16,5%)
98 (19,8%)
106 (18,2%)
genotipo
G
/G
483 (69,1%)
293 (66,3%)
350 (70,7%)
396 (67,9%)
G
/A
198 (28,3%)
135 (30,5%)
131 (26,5%)
174 (29,9%)
A
/A
18 (2,6%)
14 (3,2%)
14 (2,8%)
13 (2,2%)
GA (-). e GA (+) indicano, senza atrofia e con l'atrofia rispettivamente
PTPN11 polimorfismo, H. pylori
sieropositività, atrofia gastrica e cancro gastrico
non c'era alcuna associazione significativa tra il polimorfismo PTPN11
e la sieropositività, anche se l'OR di a /a
genotipo era 1,19 rispetto a G /G
genotipo (Tabella 2) .table 2 odds ratio (OR ) e il 95% intervallo di confidenza (IC) di PTPN11
polimorfismo rs2301756 per H. pylori
sieropositività.
Genotype , allele
n
H. pylori +
H. pylori + (%)
ORa
95% CI

Pvalue

G
/G

1126
643
57.1
1
Reference
-
G
/A

464
266
57.3
1.02
0.81–1.28
0.865
A
/A

46
28
60.9
1.19
0.64–2.22
0.577
G
2716
1552
57,1
1 Riferimento -
Un
556
322
57,9
1.03
0,85-1,25
0.387
aOR per ciascun genotipo è stata calcolata per età e sesso modello di regressione logistica aggiustato, e un greggio o è stato calcolato per ogni allele.
C'erano 937 H. pylori
soggetti sieropositivi, tra i quali 495 (52,8%), i soggetti avevano atrofia. Da una parte, vi erano 45 (6,4%) soggetti con atrofia tra 699 soggetti sieronegativi. La differenza nella prevalenza è risultata statisticamente significativa (P
& lt; 0,001)
La tabella 3 mostra la distribuzione dei genotipi in base alla sieropositività e atrofia.. Non ci sono stati i soggetti con A /A genotipo
tra i partecipanti atrofia sieronegativi. Di conseguenza, l'OR aggiustato di atrofia gastrica tra i soggetti sieronegativi non era calcolabile per l'A /A
genotipo; la distribuzione del genotipo non era significativamente associata con atrofia gastrica con il test esatto di 3 × 3 di Fisher (P = 0.196
) .table 3 PTPN11
rs2301756 distribuzione dei genotipi secondo H. pylori
sieropositività e il grado di gastrico atrofia.
genotipo
H. pylori sieronegativi
H. pylori sieropositivi


GA (-)
GA (+)
GA (++)
GA (-)
GA (+)
GA (++)
G
/G
447 (68,3%)
11 (64,7%)
25 (89,3%)
293 (68,4%)
223 (68,2%)
127 (75,6%)
G
/A
189 (28,9%)
6 (35,3%) Sims 3 (10,7%)
135 (28,9%)
93 (28,4%)
38 (22,6%)
A
/A

18 (2,8%)
0 (0.0%)
0 (0.0%)
14 (2,7%)
11 (3,4%)
3 (1,8%)
Total
654 (100%)
17 (100%)
28 (100%)
442 (100%)
327 (100%)
168 (100%)
GA (-)., GA (+) e GA (++) non indicano l'atrofia, atrofia lieve e grave atrofia rispettivamente
L'età e sesso-OR aggiustato di atrofia gastrica tra H. pylori
soggetti sieropositivi era 0,82 (IC 95% 0,62-1,10; p = 0,194
) per G /a
, 0.84 (95% CI 0,39-1,81, p = 0,650
) per a /a
, e 0,83 (95% CI 0,62-1,09, p = 0,182
) per G /a
+ a /a
, rispetto a G /G
genotipo. I soggetti sieropositivi per età e sesso OR aggiustato di grave atrofia gastrica tra H. pylori
era 0,70 (IC al 95% 0,47-1,04; p = 0,079
) per G /A
, 0,56 (95% CI 0,17-1,91, p = 0,356
) per a /a
, e 0,68 (95% CI 0,46-1,01, p = 0,057
) per G /a
+ a /a
quando quelli senza grave atrofia gastrica sono stati definiti come riferimento (tabella 4). Quando H. pylori
soggetti sieropositivi e sieronegativi soggetti con atrofia gastrica sono stati considerati come H. pylori
soggetti infetti, l'età e sesso OR aggiustato di grave atrofia gastrica tra H. pylori
infetto è stato ulteriormente ridotto; 0.62 (95% CI 0,42-0,90, p = 0,012
) per G /A + /A

(Tabella 4) frequenze .table 4 genotipo PTPN11
polimorfismo rs2301756, odds ratio A ( ORS) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC) di atrofia gastrica nel H. pylori
soggetti sieropositivi (a) e H. pylori
soggetti infetti (b)
(a)









genotipo, allele
n
Tutti atrofia gastrica (%)
ORa
95% CI
Pvalueb
grave atrofia gastrica (%)
ORB

95% CI
Pvalueb
G
/G
643
350 (54,4)
1 di riferimento
-
127 (19,8)
1 Riferimento -
G
/A
266
131 (49,2)
0.82
0,62-1,10
0,194
38 (14.3)
0,70
0,47-1,04
0,079
A
/A
28
14 ( 50.0)
0.84
0,39-1,81
0,650 Pagina 3 (10.7)
0.56
0,17-1,91
0,356
G
/A
+ A
/A
294
145 (49,3)
0.83
0,62-1,09
0,182
41 (13,9)
0.68
0.46- 1.01
0,057
G
1552
831 (53,5)
1 Riferimento -
292 (18,8)
1 Riferimento -
Un
322
159 (49,4)
0.85
0,66-1,08
0,097
44 (13,7)
0,67
0,45-0,96
0,015
(b)
genotipo, allele
n
Tutti atrofia gastrica (%)
O
a 95% CI
valore P b
grave atrofia gastrica (%)
O
a 95% CI
valore P b
G
/G
677
383 (56,6)
1
di riferimento -
151 (22,3)
1 Riferimento -
G
/A
274
139 ( 50,7)
0,80
0,60-1,06
0,123
41 (15.0)
0.63
0,43-0,93
0.019
A
/A

28
14 (50.0)
0,77
0,36-1,67
0.512
3 (10.7)
0.49
0,14-1,67
0,254
G
/A + A

/A
302
153 (50,7)
0,80
0,60-1,05
0,106
44 (14,6)
0.62
0,42-0,90
0.012
G
1628
905 (55,6)
1 Riferimento -
343 (21.1)
1 Riferimento -
Un
330
167 (50,6)
0.82
0,64-1,05
0,102
47 (14.2 )
0.62
0,44-0,87
0.005
aOR per ciascun genotipo è stato calcolato l'età e il sesso del modello di regressione logistica aggiustato, e un greggio o è stato calcolato per ogni allele.
bP
valori inferiori a 0,05 sono in corsivo
.
figura 2 mostra le distribuzioni delle pepsinogeno i /II rapporto secondo PTPN11
genotipo rs2301756 tra H. pylori
soggetti infetti con PG i ≤ 70 ng /ml. In conformità con la constatazione che soggetti con
allele erano a rischio significativamente ridotto di grave atrofia gastrica, la frequenza di soggetti con PG I /II rapporto inferiore a 2 era inferiore nei soggetti con A allele
rispetto a quelli con G /G
genotipo. Figura 2 Distribuzione di pepsinogeno (PG) I /II rapporto secondo PTPN11 rs2301756 genotipo tra H. pylori soggetti infetti con un livello di PG I ≤ 70 ng /ml.
Per studiare come questo polimorfismo di PTPN11
contribuisce a la carcinogenesi gastrica tra H. pylori
infettato soggetti, anche calcolato l'OR di cancro gastrico rispetto a H. pylori
soggetti infetti senza atrofia gastrica. L'età e sesso-OR aggiustato di cancro gastrico è stato 0,97 (IC al 95% 0,74-1,28; p = 0,839
) per G /A
, 0.71 (95% CI 0,33-1,53, P =
0,381) per a /a
, e 0,95 (95% CI 0,73-1,23, p = 0,689
) per G /a
+ a /a
, rispetto a G /G
genotipo, nessuno dei quali erano statisticamente significative (Tabella 5) frequenze .table 5 genotipo PTPN11
polimorfismo rs2301756, età-sesso odds ratio (OR) e gli intervalli di confidenza al 95% (IC) di cancro gastrico rispetto a H. pylori
soggetti infetti senza atrofia gastrica (HP-infettati, senza atrofia).
genotipo
HP infettato senza atrofia n = 442

cancro gastrico n = 583
O
95% CI
valore
P
G
/G

293 (66,3%)
396 (67,9%)
1 Riferimento -
G
/A
135 (30,5%)
174 (29,8%)
0,97
0,74-1,28
0,839
A
/A
14 (3,2%)
13 (2,2%)
0.71
0,33-1,53
0,381
G
/A + A

/A
149 (33,7%)
187 (32,1% )
0.95
0,73-1,23
0,689
G
721 (81,6%)
966 (82,8%)
1 Riferimento
-
Un
163 (18,4%)
200 (17,2%)
0.92
0,72-1,16
0,243
aOR per ciascun genotipo è stato calcolato per età e sesso modello di regressione logistica aggiustato, e un greggio o è stato calcolato per ciascun allele.
Discussione
Questo studio ha rivelato che coloro che nutrono un
allele del PTPN11
polimorfismo rs2301756 in introne 3 avevano un rischio significativamente più basso di grave atrofia gastrica. Ciò è in accordo con la nostra ipotesi che lo sviluppo di atrofia gastrica dopo cagA
-positivo H. pylori
infezione era più rara tra quelli con A /A
genotipo rispetto a quelli con G /G
genotipo [24 , 25], anche se l'associazione significativa è stata osservata solo per grave atrofia gastrica in questo studio. Dal momento che i processi biologici di infezione, lo sviluppo di atrofia, e cancerogenesi sono diversi [15], l'associazione di questo polimorfismo con solo lo sviluppo atrofica sembrava biologicamente plausibile.
Mentre c'era informazioni limitate sul potenziale funzione del PTPN11
polimorfismi, caratteristiche biologiche di SHP-2 sono diventati sempre più comprensibili. SHP-2 è uno dei due non transmembrana (intracellulare) fosfatasi esistenti mammiferi proteina tirosina (PTP) che contengono src omologia 2 domini (SH2). Il legame di tirosina CagA fosforilata ai domini SH2 dovrebbe indurre cambiamento conformazionale in SHP-2 che indebolisce l'interazione inibitoria tra il PTP e domini SH2 N-terminale, portando infine alla attivazione di SHP-2 fosfatasi [10, 29, 30] . Il G /A
polimorfismo nel introni 3 PTPN11
si trova 223 coppie di basi a monte dell'esone 4 che codifica la parte iniziale del dominio SH2 C-terminale. Anche se il ruolo biologico del presente polimorfismo non è ancora chiarite, il polimorfismo può avere qualche influenza sulla formazione di PTPN11
varianti di splicing di mRNA, di cui sono stati segnalati 8 forme fino ad oggi (home page SpliceMinor sviluppato da The Genomics & Bioinformatica Group (GBG) di NSC: http: //www tigerteamconsult ing com /SpliceMiner /)... I dati LD tra il PTPN11
SNP mostrato nella Figura 1 è che per i caucasici, e nessuna informazione precisa su LD in giapponese è disponibile al momento. Ci sono anche alcuni PTPN11
SNP cui LD stato rimane sconosciuta (SNP8 e SNP9 nella figura 1). La funzione del PTPN11
polimorfismo in esone 3 (rs2301756) e altri PTPN11
SNP sull'interazione tra SHP-2 e CagA in etnie giapponesi e di altri richiede ulteriori indagini.
Anche se il G
allele di PTPN11
può essere una parte dei tratti genetici di sviluppare atrofia gastrica via di trasduzione del segnale da CagA, non sembra esserci altri tratti genetici coinvolti in questo processo. CagA lega diverse molecole; Grb2, che trasduce il segnale Ras-MAPK pathway causano la proliferazione cellulare, c-Met fattore di crescita degli epatociti (HGF) recettori, che hanno un ruolo di proliferazione cellulare e motilità, ZO-1, una proteina stretta giunzione, e Par1 /Mark chinasi, che ha un ruolo essenziale nella polarità cellulare epiteliale [31-35]. Sebbene non siano stati condotti studi, polimorfismi funzionali di queste molecole potrebbero essere anche candidati di tratti genetici di atrofia gastrica.
La
a allele era l'allele dominante di PTPN11
polimorfismo in introni 3 tra i caucasici (0.875 di 120 cromosomi), ma non tra i giapponesi (0.178 di 902 cromosomi) e cinese (0,083 su 48 choromosomes) [26]. Questo studio ha trovato che l'A
allele frequenza era 0.170 tra i nostri soggetti di controllo giapponesi, simili alla frequenza allele riportata in giapponese.
Il presente studio ha diversi limiti. Anche se il H. pylori
stato dei soggetti di controllo è stato esaminato con un test sierologici, non abbiamo verificare lo stato CagA. Come riportato in Giappone, quasi il 100% di H. pylori
ceppi in possesso di un funzionale cag
patogenicità isola (CAG
PAI), che codifica e produce la proteina CagA [36]. Un precedente studio attesta, inoltre, che quasi tutti i ceppi isolati dai nostri sudditi giapponesi erano orientale CagA
ceppi -positive [37], indicando che H. pylori
tensioni sui nostri soggetti di studio possiede anche CagA. Un'altra limitazione è legata alla diagnosi di atrofia gastrica. Ciò è stato fatto interamente sulla base dei livelli di Pepsinogeno e non attraverso la valutazione istologica, perché la maggior parte dei soggetti di controllo non ha subito l'endoscopia gastrointestinale con biopsia. Tuttavia, il metodo pepsinogeno è ben definito come un marker surrogato di atrofia gastrica [38-40]. Il criterio convalidato per l'atrofia gastrica è PG I ≤ 70 ng /ml e PG rapporto I /II di ≤ 3,0, e che per grave atrofia gastrica è PG I ≤ 30 ng /ml e PG I /rapporto ≤ 2,0 II, entrambi che dovrebbero essere affidabili perché sono ampiamente utilizzati nella pratica in Giappone [41, 42]. Per quanto riguarda i casi di cancro gastrico H. pylori
sieropositività e Pepsinogeno livelli non sono stati esaminati, ma la maggior parte dei casi di cancro gastrico sembravano essere H. pylori
casi positivi con atrofia gastrica [43, 44]. Considerando che tipo intestinale del cancro gastrico, il tipo predominante di cancro gastrico in Giappone, nasce da atrofia gastrica causata da H. pylori
infezione, e il tipo di diffuso cancro gastrico si verifica indipendentemente di atrofia gastrica [45], sembrerebbe intrigante eseguire l'analisi dei sottogruppi secondo questi due tipi istologici. Questa analisi potrebbe svelare l'associazione di questo polimorfismo PTPN11
con le fasi della carcinogenesi gastrica più chiaramente. Tuttavia, non siamo riusciti a eseguire questa analisi a causa della non disponibilità dei dati istologici.

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