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Associações de um PTPN11 G /Um polimorfismo no intron 3 com Helicobacter pyloriseropositivity, atrofia gástrica e câncer gástrico em japonês

Associações de um PTPN11
G /Um polimorfismo no intron 3 com Helicobacter pylori
soropositividade, atrofia gástrica e câncer gástrico em
japonês abstrato
Fundo
Estudos anteriores revelaram a importância do Helicobacter pylori
(H. pylori
) infecção como fator de risco de câncer gástrico. Um gene (cag
) positividade-associado citotoxina foi demonstrada para determinar o resultado clínico da infecção por H. pylori
na presença de SHP-2 (homologia src 2 da proteína tirosina-fosfatase-contendo o domínio 2). Este estudo teve como objetivo examinar a associação anteriormente relatados de G /A PTPN11 (proteína tirosina-fosfatase, nonreceptor-type 11)
polimorfismo (rs2301756) com atrofia gástrica, bem como a associação com câncer gástrico em uma população japonesa usando um tamanho da amostra grande.
Métodos
estudar assuntos foram 583 pacientes com diagnóstico histológico de câncer gástrico (429 homens e 154 mulheres) e idade e sexo-correspondida frequência 1.636 pacientes ambulatoriais não-cancerosas (1.203 do sexo masculino e 433 do sexo feminino), que visitou Aichi Centro Hospital do Câncer entre 2001-2005. O soro anti-H. pylori
anticorpo e pepsinogênios IgG foram medidos para avaliar H. pylori
infecção gástrica e atrofia, respectivamente. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados por um modelo logístico.
Resultados
Entre H. pylori
soropositivos pacientes ambulatoriais não-cancerosas, a idade e sexo-OR ajustado de gástrica atrofia foi de 0,82 (IC 95% 0,62-1,10, P
= 0,194) para G /a
, (IC 95% 0,39-1,81, P
= 0,650) 0,84 para a /a
, e 0,83 (95% CI 0,62-1,09, P = 0,182
) para G /a
+ a /a
, em relação a L /L
genótipo, e que de atrofia gástrica grave foi de 0,70 (IC 95% 0,47-1,04, P = 0,079
), 0,56 (IC de 95% 0,17-1,91, P = 0,356
), e 0,68 (95% CI 0,46-1,01, P = 0,057
) , respectivamente. Entre H. pylori
indivíduos infectados (H. pylori
indivíduos soropositivos e indivíduos seronegativos com atrofia gástrica), o OR ajustado de atrofia gástrica grave foi ainda mais reduzida; 0,62 (95% CI 0,42-0,90, P
= 0,012) para G /A
+ A /A
. A distribuição do genótipo em doentes com cancro gástrico não foi significativamente diferente daquele para o H. pylori
indivíduos infectados sem atrofia gástrica.

Conclusão Os nossos resultados do estudo revelaram que aqueles com o A /A
genótipo do PTPN11
polimorfismo rs2301756 estão em menor risco de atrofia gástrica grave, mas não estão associados a uma diminuição do risco de câncer gástrico, o que parcialmente apoiado a nossa conclusão anterior de que o polimorfismo no PTPN11
gene que codifica a SHP-2 foi associada com o risco atrofia gástrica em H. pylori
infectados japonesa. Os papéis biológicos desta PTPN11
polimorfismo exigem uma investigação mais aprofundada.
Fundo
Helicobacter pylori
(H. pylori
) infecção é um fator de risco bem estabelecido de câncer gástrico através do desenvolvimento de gástrica atrofia e lesões pré-cancerosas subsequentes. Particularmente, H. pylori
estirpes com a associada à citotoxina do gene A (cagA
) estão em uma forte associação com risco aumentado gástrica adenocarcinoma [1]. atrofia gástrica grave e gastrite corpus predominante juntamente com metaplasia intestinal estão bem estabelecidos como predisposições predominantes para câncer gástrico [2]. Fatores genéticos pró-inflamatórios em combinação com factores de virulência bacteriana, tais como CagA têm sido relatados para determinar a gravidade do dano gástrico e o eventual resultado clínico de infecção por H. pylori
[3, 4]. O risco de câncer gástrico é multiplicado várias vezes se o anfitrião abriga esses dois fatores [5, 6]. Em populações do leste asiático, grande maioria das H. pylori Quais são cagA
-positivas. CagA é dividido em dois subtipos principais, tipo da Ásia Oriental e do tipo ocidental [7]. O grau de atrofia gástrica e risco de câncer gástrico é maior em pacientes com leste asiático cagA
-positivas do que naqueles com cagA
-negative ou ocidental cagA
-positivas [8].
CagA proteína é translocada do ligado de H. pylori
em células epiteliais gástricas hospedeiras através de um aparelho de secreção de tipo IV bacteriana, e sofre fosforilação da tirosina em células hospedeiras [9]. Ela induz os fenótipos de dispersão em células epiteliais gástricas, o chamado "fenótipo beija-flor", que é pensado para desempenhar um papel crucial na patogênese da cagA
H. pylori
infecção -positivo, acabou levando a carcinoma gástrico. Nesta transformação morfológica dependente de CagA de células epiteliais gástricas, a existência de SHP-2 (homologia src 2 da proteína tirosina-fosfatase-contendo o domínio 2) é essencial [10]. SHP-2 desempenha um papel chave na sinalização intracelular a jusante de um número de factores de crescimento, hormonas, citocinas e [11, 12]. O CagA translocado forma um complexo físico com SHP-2 estimulando deste modo a sua actividade de fosfatase [10]. actividade subsequente Erk (extracelular quinase regulada por sinal) também contribui para o "fenótipo colibri" induzida por CagA [13]. Assim, CagA /SHP-2 a formação do complexo podem induzir a proliferação anormal, o movimento de células epiteliais gástricas e alterações celulares que podem conclusivamente levar à atrofia gástrica e carcinoma gástrico.
Desde SHP-2 interage estreitamente com a proteína CagA, é natural a especular que os polimorfismos funcionais no PTPN11 (proteína-tirosina-fosfatase, nonreceptor-tipo 11)
gene que codifica a SHP-2 pode, em última análise influenciar o grau de atrofia gástrica e transformação de cancro gástrico em indivíduos infectados. Há 9 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em menor freqüência do alelo & gt; 0,05 no gene PTPN11
em japonês em HapMap, todos os quais estão localizados em regiões não codificantes, ea maioria deles estão em desequilíbrio de ligação absoluta (LD) (D '
= 1 e R
2 = 1) ou completa de desequilíbrio de ligação (D '
= 1 e R
2 & lt; 1) uns aos outros. Cinco dos 9 SNPs são mostrados para ser em LD completa e três deles são mostrados para ser em absoluto ou LD LD quase absoluta (D '
= 1 e R
2 & gt; 0,9) em caucasianos como mostrado na Figura 1, com base na homepage http HapMap: //www. hapmap org.. O nosso relatório recente mostrou que um PTPN11 G /A
SNP no intrão 3 (rs2301756) foi em LD completa para outro PTPN11 G /A
SNP no intrão 10 (rs12229892) [14]. Neste estudo, o G /A
SNP no intrão 3 (rs2301756), um dos SNPs em 3 LD absoluto foi escolhida como representante destes SNPs ligados. Figura 1 desequilíbrio de ligação (LD) entre as 9 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) com uma frequência & gt menor alelo; 0,05 na região do gene PTPN11 entre os caucasianos (CEU: residentes de Utah com ascendência da Europa setentrional e ocidental). mapas LD são mostrados por dois parâmetros, r
2 e D
'para caucasianos (CEU: residentes de Utah com ascendência da Europa setentrional e ocidental). números de SNP nos mapas LD correspondem aos números rs descritos no canto superior direito dos mapas Online em H. pylori
relacionada ao câncer gástrico, o processo conducente à doença tem três etapas.; H. pylori
infecção, o desenvolvimento de atrofia gástrica e carcinogénese. A cada passo, características genéticas e suas interações com estilo de vida pode influenciar o processo [15]. Para características genéticas, associações significativas de interleucina
(IL
) 1B
C-31T e polimorfismos C-511T [16, 17], fator de necrose tumoral (TNF) -α
C-857T e polimorfismos T-1031C [18], e uma NAD (P) H-desidrogenase, quinona 1 (NQO1)
C609T polimorfismo [19] com a infecção por H. pylori
, e associações de um G /a
polimorfismo no intron 2 de Grb2-associado aglutinante 1

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