PLoS ONE: Frequenz-Risiko und Dauer-Risiko-Beziehungen zwischen Aspirin und Magenkrebs: Eine systematische Überprüfung und Meta-Analysis

Abstrakt

Hintergrund

Obwohl frühere Meta-Analysen haben vorgeschlagen, eine Zusammenhang zwischen Aspirin und Risiko von Magenkrebs ist die derzeitige Beweise widersprüchlich. Darüber hinaus bleibt es unklar, ob es frequenz Risiko und die Dauer-Risiko-Beziehungen sind und wenn ein Schwellenwert von Effekt vorhanden ist.

Methoden

Wir Studien identifiziert durch MEDLINE und PUBMED Datenbanken der Suche und Überprüfung von relevanten Artikeln . Wir abgeleitet die Zusammenfassung Risikoschätzungen mit festen Effekten oder Modell mit zufälligen Effekten auf Homogenität Analyse. Die Dosis-Wirkungs-meta-Analyse wurde durch lineare Regressions Trend und eingeschränkte kubische Spline Regression durchgeführt. Potenzielle Heterogenität wurde mit der Q
Statistik getestet und quantifiziert mit dem I
^{2 Statistik. Subgruppenanalysen und wurden Galbraith Plots verwendet, um die möglichen Quellen der Heterogenität zu erkunden. Publikationsbias wurde mit Trichter Plots ausgewertet und quantifiziert durch die Beggs und Egger-Test.}

Ergebnisse |

Fünfzehn Studien wurden in dieser Meta-Analyse eingeschlossen. Es war insgesamt ein 29% geringeres Risiko von Magenkrebs entsprechend Aspirin (RR = 0,71, 95% CI 0,60-0,82). Wir fanden es nicht-lineare Frequenz Risiko und lineare Dauer-Risiko Beziehungen zwischen Aspirin und Magenkrebs. Eine monoton fallende Beziehung wurde nur für die Niederfrequenz beobachtet (≤4.5 mal /Woche) Aspirin Aufnahme (10% Risiko verringert einmal /Woche, 19% für zwei Mal /Woche und 29% für 4,5-mal /Woche), und die Frequenzschwelle Verwendung von Aspirin ist 4,5-mal pro Woche. diejenigen in Bezug auf mit einer Dauer von Aspirin, gab es eine Tendenz zur stärkeren Risikoreduktion von Magenkrebs für mehr Aspirin (10% Risiko für 4 Jahre zurückgegangen, 19% für 8 Jahre und 28% für 12 Jahre), und keine Dauerschwelle war beobachtet.

Fazit

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die langfristige (≥4 Jahre) und Niederfrequenz (1-4,5 mal pro Woche) Aspirin mit einer statistisch signifikanten, dosis verbunden ist abhängige Reduktion des Risikos von Magenkrebs

Citation:. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frequenz-Risiko und Dauer-Risiko-Beziehungen zwischen Aspirin und Magen Krebs: Eine systematische Übersicht und Meta-Analyse. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10.1371 /journal.pone.0071522

Editor: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., Vereinigte Staaten von Amerika

Empfangen: 19. März 2013; Akzeptiert: 28. Juni 2013 beginnen; Veröffentlicht am: 30. Juli 2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Dies ist eine Open-Access-Artikel unter den Bedingungen der Lizenz Creative Commons, die uneingeschränkte Nutzung erlaubt, die Verteilung und Vervielfältigung in jedem Medium, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und Quelle genannt werden

Finanzierung:. Diese Arbeit wurde durch Mittel aus der internationalen Kooperationsprojekt der Guangzhou Science and Technology Bureau (Nr 2011J5200017) unterstützt. Die Geldgeber hatten keine Rolle in Studiendesign, Datenerfassung und Analyse, Entscheidung oder Vorbereitung des Manuskripts zur Veröffentlichung

Konkurrierende Interessen:.. Die Autoren haben erklärt, dass keine Interessenkonflikte bestehen

Einführung

Bis Mitte der 1990er Jahre hat Magenkrebs weltweit die häufigste Ursache für Todesfälle durch Krebs gewesen [1]. Obwohl Raten allmählich wurden in den letzten Jahrzehnten und Magenkrebs verringert hat eine relativ seltene Krebs in Nordamerika und den meisten Teilen von Afrika [2] werden, so bleibt es weit verbreitet in Ost-Asien, Osteuropa und Südamerika. Daher bleibt Magenkrebs die vierthäufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen weltweit, ab 2008 [2], [3]. Es ist bekannt, dass eine frühere Diagnose von Magenkrebs wirksam Prognose verbessern kann, aber die Krankheit ist oft klinisch stumm in einem frühen Stadium, und in den meisten Ländern haben die Patienten Stadien bei der Diagnose fortgeschritten [4]. Darüber hinaus ist die alle Stufen 5-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 26% in der weißen Amerikaner und 27% bei Afroamerikanern [5]. Daher ist die primäre Prävention von Magenkrebs extrem wichtig für die öffentliche Gesundheit.

Gastric Karzinogenese ist ein mehrstufiger und multifaktorieller Prozess, obwohl ihre Ätiologie nicht vollständig verstanden wird. Mehrere Studien [6] - [11] haben gezeigt, dass Aspirin und andere nicht-steroidale anti-entzündlicher Medikamente (NSAIDs) wurden mit einem reduzierten Risiko von Magenkrebs assoziiert gezeigt. Die chemopräventiven Wirkung von NSAIDs wurde auf ihre Hemmung der Cyclooxygenase (COX) -2 zurückzuführen, die Enzyme, die für die Synthese von Prostaglandinen. COX-2 ist berichtet worden, in mehreren gastrointestinalen Tumoren überexprimiert werden, Magenkrebs einschließlich, und beteiligt sich in mehreren wichtigen Zellaktivitäten, wie Zellproliferation, Apoptose und Angiogenese [12], [13]. Einige Studien deuten darauf hin, die Existenz anderer antikanzerogen Mechanismen von NSAIDs, wie die Induktion von Apoptose durch COX-unabhängige Wege und die Hochregulation von Tumorunterdrückung Gene [14] - [16].

Ein paar quantitative Bewertungen epidemiologischer Studien eine inverse Assoziation zwischen Aspirin und Magenkrebs berichtet [6] - [10], während eine andere Meta-Analyse keine signifikante Assoziation mit Aspirin verwenden gefunden [11]. Die Widersprüche der Berichte könnten auf verschiedene Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rasse, sozioökonomischer Status, Studiendesign, Websites von Krebs, Probenquellen und geografischen Regionen zurückgeführt werden. Daher ist es notwendig, für diese Störfaktoren anzupassen, wenn das Risiko-Verhältnis (RR) oder die Odds Ratio (OR) für Aspirin und Magenkrebs zu bewerten. Darüber hinaus keine der vorherigen quantitative Bewertungen konzentrierten sich auf die Frequenz-Risiko und die Dauer-Risiko-Beziehungen zwischen Aspirin und Magenkrebsrisiko. In dieser Studie, Fall-Kontroll- und Kohortenstudien zu diesem Thema veröffentlicht bis wir systematisch 2013 identifiziert bis Februar führten wir dann eine Dosis-Wirkungs-Meta-Analyse der Schwelleneffekt zwischen Aspirin Aufnahme und das Risiko von Magenkrebs zu bewerten, um rationelle Nutzung von Aspirin als chemopräventive Mittel gegen Magenkrebs zu führen.

Methoden

Suchstrategie

die Meta-Analyse wurde nach den PRISMA Richtlinien durchgeführt und der PRISMA-Checkliste war in Tabelle S1 [17]. Wir suchten MEDLINE und PubMed, von Januar 1980 bis Februar 2013, mit folgenden Suchworte: [Aspirin oder NSAID OR 'nichtsteroidalen anti-entzündlicher Drogen'] und [ 'Magenkrebs' OR 'Magenkrebs' OR 'Magen-Neoplasien' OR ' Magen Neubildung 'OR'gastric Karzinom' OR 'Magenkarzinom']. Darüber hinaus Referenzlisten aller gefundenen Artikel und früheren systematischen Übersichten wurden für weitere qualifizierten Publikationen geprüft. Wir beschränken unsere Suche nach Studien in Studien am Menschen durchgeführt und in englischer Sprache veröffentlicht.

Ein- und Ausschlusskriterien

Zwei Gutachter (XH Ye und JJ Fu) Artikel unabhängig identifiziert, die für eine eingehende Untersuchung mit die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien. Die Einschlusskriterien erforderlichen Studien: (i) eine Fall-Kontroll-Kohorten oder randomisierten kontrollierten Studie (RCT) Studiendesign; (Ii) Informationen über Aspirin in Bezug auf Magenkrebs als getrennt von anderen NSAIDs; und (iii) eine Schätzung des Vereins berichten wie RR und deren 95% Konfidenzintervall (CI) oder genügend Informationen, um sie zu berechnen. Die Studien wurden ausgeschlossen, wenn: (i) Studien waren Querschnittserhebungen, Fallberichte, Übersichtsartikel, Editorials und klinischen Richtlinien; (Ii) sie wurden in Populationen mit bestimmten Krebserkrankungen (zB Adenome) und rheumatoider Arthritis durchgeführt. Wenn mehrere Artikel der gleichen Studienpopulation berichtet, enthalten wir nur die letzte und informative Publikation, die die Einschlusskriterien erfüllten. Etwaige Abweichungen auf Artikel würdiger Aufnahme zwischen den Reviewern wurden durch ein Konsenstreffen von drei Autoren (XH Ye, JJ Fu, und SD-Chen) aufgelöst.

Datenextraktion

Zwei Ermittler (XH Ye und JJ Fu) überprüft und extrahierten Daten unabhängig von einer standardisierten Form verwenden, und dann die Daten zusammen gegengeprüft. Meinungsverschiedenheiten wurden im Konsens gelöst. Für jede Studie, extrahiert wir Informationen über den Namen des ersten Autors, Studienort, Erscheinungsjahr, Studiendesign, Stichprobenquellen, die Anzahl der Probanden, Standort von Krebs, angepasst Faktoren, die Definition von Aspirin, Häufigkeit und Dauer von Aspirin, Methode Diagnose , RR (oder für Fall-Kontroll-Studien angenähert) und die entsprechenden 95% CI für regelmäßige Aspirin oder alternativ jede Verwendung. In diesem Papier wird RR zu beziehen sich auf alle Risikoschätzungen einschließlich OPs und HRs verwendet.

Die statistische Analyse

Die Heterogenität zwischen den Studien getestet wurde die Cochrane Q-Statistik mit (signifikant bei P
< 0,1) und quantifiziert mit der I
2 Statistik, die die Variation des Einflusses beschreibt, die Heterogenität zwischen den Studien zurückzuführen ist [18], [19]. Subgruppenanalysen wurden Studiendesigns erfolgt nach (Fall-Kontroll, Kohorte oder RCT), Websites von Krebs (Cardia oder noncardia), Stichprobenquellen (population-based oder Krankenhaus-basierte), der geografischen Region (USA, Europa und Asien), Helicobacter pylori
( H. pylori
) Infektion (ja oder nein) und Anpassungen für Kovariaten, um die Quelle der Heterogenität zu erkunden. Galbraith Parzellen wurden verwendet, um die Wirkung einzelner Studien über die Gesamthomogenität zu visualisieren [18]. In Ermangelung einer individuellen Heterogenität, konnten wir alle Punkte erwarten innerhalb der Konfidenzschranken liegen.

Das Vorhandensein und die Wirkung der Publikations-Bias durch visuelle Inspektion von Beggs Funnel Plot ausgewertet wurden und durch den Test der Begg getestet und Egger Test (signifikant bei P
< 0,1) [19], [20]. Zusätzlich wurde die Trimm-and-Fill-Methode verwendet, um die Risikoschätzungen anzupassen, wenn die Tests für Publikationsbias statistisch signifikant waren [21].

Alle relativen Risiken wurden entweder durch Modell mit festen Effekten oder Zufallseffekte gebündelt Modell in Abhängigkeit von der Gesamt Heterogenität zwischen den Studien (fest, wenn P
> 0,1, gelegentlich, wenn P
≤0.1). Um die Frequenz-Risiko und die Dauer-Risiko-Beziehungen zwischen Aspirin und Magenkrebs ableiten, führten wir geschichtete Analyse und Dosis-Wirkungs-Analyse auf Häufigkeit und Dauer von Aspirin aus. Die Dosis-Wirkungs-Meta-Analysen wurden mittels Regressions linearen Trend durchgeführt und eingeschränkte kubische Spline-Regression, die am besten passende Modell der Wahl [22], [23]. Diese Analyse verwendeten Daten einschließlich der RRs und die entsprechenden 95% CI, Anzahl der Fälle und nicht-Fällen und Median von Aspirin Verbrauchswerte für jede Vergleichsgruppe. Wenn Intervallen von Aspirin Kategorien berichtet wurden, wurde der Mittelpunkt des Intervalls ausgewählt. Für die offenen oberen Intervall, haben wir 1,2-fache dessen untere Grenze [24].

Alle statistischen Analysen wurden mit Stata statistischen Software-Version 10.0 durchgeführt. Die metan, metabias, metafunnel, metatrim und galbr Befehle wurden für die Meta-Analyseverfahren (Befehl S1) verwendet. Darüber hinaus wurde der rc_spline Befehl verwendet wurde, Spline Kovariaten und GLST Befehl zu erstellen. Passen die lineare oder nicht-lineare Dosis-Wirkungs-Modelle (Befehl S1)

Ergebnisse |

Eigenschaften von Studien

Die Literaturrecherche und Studienauswahlprozess sind in Abbildung 1 dargestellt Wir zunächst 830 potenziell relevanten Studien identifiziert. Basierend auf dem Scannen der Titel und Abstracts wurden 805 Artikel ausgeschlossen. Nach dem vollständigen Wortlaut der übrigen Studien zu lesen und ohne 4 doppelte Berichte [25] - [28], 15 Studien [10], [29] - [42] wurden in der letzten Analyse einbezogen. Die Studien umfassten 8 Fall-Kontroll-Studien [29] - [36] auf insgesamt 4437 Fälle, 5 Kohortenstudien [10], [37] - [40] auf insgesamt 2340 Fälle und 2 RCT-Studien [41], [42] auf insgesamt 91 Fälle. Neun dieser Studien wurden in den USA durchgeführt [10], [33] - [36], [38] - [41], während 5 in Europa waren [30] - [32], [37], [42] und erst ein in Asien [29]. Die wichtigsten Merkmale und Ergebnisse von Studien über Aspirin und das Risiko von Magenkrebs sind in Tabelle S2 gegeben (je im Vergleich zu Nicht-Verwendung verwenden), Tabelle S3 (Häufigkeit der Verwendung) und Tabelle S4 (Dauer der Anwendung).

Immer verwenden im Vergleich zu Nicht-Verwendung von Aspirin verwenden

Die Gesamt RR für Magenkrebs für Aspirin betrug 0,71 (95% CI 0,60-0,82), und einige Heterogenität beobachtet (I ^{2 = 75,5%, P für Heterogenität = 0,000; Abbildung 2). Wir führten geschichteten Analysen die Heterogenität in Untergruppen von Studiendesign, Krebsart, Probenquelle, die geografische Region und H definiert zu beurteilen. pylori
Infektion (Tabelle 1). Die Schätzungen erhalten nicht wesentlich von den Gesamt abweichen und keine signifikante Heterogenität wurde für jede der Schichtungsvariablen betrachtet gefunden. Darüber hinaus führten wir geschichtete Analysen aus Quellen von Heterogenität in Untergruppen von Anpassungen für die wichtige Risikofaktoren (Tabelle 2) definiert, zu beurteilen. Wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Studien mit und ohne Anpassung für BMI, Rauchen, Alkohol, Gemüse und Obstverzehr und oberen Magen-Darm-Trakt Symptome gefunden. Die Punktschätzungen von BMI eingestellt, Rauchen, Alkohol und oberen Magen-Darm-Trakt Symptome neigten die unangepasste diejenigen sein, höher als jedoch die Punktschätzung von Gemüse- und Obstkonsum angepasst niedriger war als die unbereinigten ein.}

Galbraith Plots zeigten dass zwei niedrigsten und zwei höchsten Risikoschätzungen in vier Studien [33] - nur [35], [37] waren potentielle Quellen der Heterogenität, aber die Wirkung Schätzung ohne diese Heterogenität Ergebnisse (RR = 0,68, 95% CI 0,62-0,74) variiert leicht im Vergleich zum Gesamteffekt Schätzung

Frequency-Risiko und die Dauer-Risiko-Beziehungen

Wenn die Frequenz von Aspirin in zwei Untergruppen geteilt war (<. 7-mal /Woche und ≥7 mal /Woche), gab es keine offensichtliche Tendenz von Aspirin mit zunehmender Frequenz (RR = 0,71, 95% CI 0,62-0,80, für < 7-mal /Woche Benutzer; RR = 0,70, 95% CI 0,59-0,81, für ≥7 mal /Woche Benutzer; Abbildung S1). Jedoch zeigte die Zufallseffekt kubische Spline-Modell eine nicht-lineare Beziehung zwischen der Frequenz von Aspirin und Magenkrebsrisiko ( P
für Nichtlinearität = 0,005; Abbildung 3). Die verminderte Risiko von Magenkrebs für die einmal pro Woche Aspirin Benutzer betrug 0,90 (95% CI 0,84-0,95), und es gab eine stärkere Risikoreduktion für die zweimal pro Woche Aspirin Benutzer (RR = 0,81, 95% CI 0,73-0,90) . Jedoch für die Benutzer von mehr als 4,5-mal pro Woche wurde kein Trend monoton abnimmt, und im Gegenteil, eine monoton steigende Tendenz beobachtet (RR = 0,71, 95% CI 0,61-0,84, für 4,5-mal pro Woche; RR = 0,76, 95% CI 0,66-0,88, für 7-mal pro Woche;. Tabelle S5)

Wenn die Dauer von Aspirin in zwei Untergruppen (<geteilt wurde, 5 Jahre und ≥5 Jahre) beobachteten wir eine suggestive Trend mit zunehmender Dauer der Aspirin (RR = 0,95, 95% CI 0,76-1,14, für <damit verbundene Risiko von Magenkrebs abnimmt; 5 Jahre; RR = 0,67, 95% CI 0,56-0,79, für ≥5 Jahre; Abbildung S2). Darüber hinaus wurde eine lineare Regressionsmodell ausgestattet ( P
für linearen Trend = 0,026; Abbildung 4), da die nicht-lineare Beziehung zwischen der Dauer von Aspirin und Risiko von Magenkrebs hatte keine Bedeutung in der kubischen Spline-Modell ( P
für Nichtlinearität = 0,570; Abbildung S3). Das Risiko von Magenkrebs sank progressiv wie die Dauer von Aspirin erhöht. Das Risiko von Magenkrebs für 4 Jahre von Aspirin betrug 0,90 (95% CI 0,82-0,99). Es gab eine Tendenz zur stärkeren Risikoreduktion für mehr Aspirin Nutzung (RR = 0,81, 95% CI 0,67-0,98, für 8 Jahre; RR = 0,72, 95% CI 0,54-0,96, für 12 Jahre; Tabelle S5).

Publikationsbias

Leichte Publikations-Bias von der visuellen Inspektion des Funnel-Plot und aus statistischen Tests beobachtet wurde (Begg-Test P = 0,535; Egger-Test P = 0,062, Abbildung 5). Die RR-Schätzung variiert leicht nach den Trimm-and-Fill-Methode mit dem Potential Publikations-Bias (RR für Trimm-and-Fill-Methode = 0,72, 95% CI 0,62-0,84) einzustellen, was darauf hinweist, dass Aspirin konsequent mit einer verringerten verbunden war Risiko von Magenkrebs

Diskussion

Obwohl es Meta-Analysen mehrere waren auf Aspirin und Magenkrebs, einige quantitative Bewertungen eine inverse Assoziation berichtet [6] - [10]., während ein anderer Meta-Analyse fand keine signifikante Assoziation [11]. So führten wir eine up-to-date Meta-Analyse in einer größeren Anzahl von Fällen und Kontrollen als frühere Berichte ein glaubhafter Abschluss zu bekommen, und zugleich geklärt wir die Gründe für die unterschiedlichen Schlussfolgerungen in früheren Studien. Darüber hinaus bauten wir auf früheren Bewertungen durch zusätzliche Aspekte von Aspirin Auswertung, wie Häufigkeit und Dauer, und ein wichtiger Vorteil unserer gepoolten Studie ist, dass wir zwischen Aspirin und Risiko von Magen, wenn ein Schwellenwert von Effekt besteht zu erkunden konnten Krebs.

der Nachweis von dieser aktualisierten Meta-Analyse von Beobachtungsstudien zeigt eine Schutzwirkung gegen Magenkrebs, mit der Risikoreduktion für die Verwendung Aspirin 29% (33% für Fall-Kontroll-Studien und 22% für Kohortenstudien zu sein ). Dieser Befund steht im Einklang mit mehreren früheren quantitativen Bewertungen [6] - [10], die für Aspirin um 26% -33% Reduktion des Risikos von Magenkrebs melden. Es war bemerkenswert, dass Aspirin Magen-Darm-Blutungen und Ulkusperforation führen kann [43], [44], und es ist möglich, dass Patienten mit frühen Symptome von Magenkrebs vermeiden, mit dieser Droge. Zusätzlich ist es möglich, dass Aspirin die Wahrscheinlichkeit erhöht, der mit Magenkrebs diagnostiziert, als Folge zu einer Unterschätzung des Risikos führen.

Doch eine andere Meta-Analyse von Yang [11] fanden keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Aspirin verwenden und Magenkrebs. Nach sorgfältiger die Ein- und Ausschlusskriterien überprüft, die Überlappung von Studien und statistische Analysen in Yangs Studie [11] und unserer Studie haben wir festgestellt, dass es Ähnlichkeiten und Unterschiede. Zunächst wird, wie für die Ein- und Ausschlusskriterien, die beide Meta-Analysen enthalten Fall-Kontroll, Kohorte und RCT-Studien, aber Artikel wurden von Januar 1980 bis Februar 2013 in unserer Studie und von 1950 bis Januar 2009 in der Yang-Studie gesucht. Zweitens, wie für die Überlappung von Studien, die wir ausgeschlossen zwei in Yangs Studie berichteten Studien, da eine Studie [45] mit großen Standardfehler wurde nicht in 1980-2013 veröffentlicht, aber im Jahr 1968 und das Ergebnis einer weiteren Studie veröffentlicht [46] ist gastroösophagealen junctional Adenokarzinom statt Magenkrebs. Zusätzlich wurden vier neue Studien [29], [31], [39], [41] in unserer Studie aufgenommen hatte zuverlässiger und gültige Ergebnisse zu erhalten. Drittens, wie für die statistische Analyse verwendeten wir die angepassten Risikoschätzungen Meta-Analyse durchzuführen, aber die unbereinigten Risikoschätzungen wurden in Yangs Studie verwendet. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass die Risikoeinschätzung von Lindblad-2005 [37] war 3,04 (95% CI 2,69-3,43), die in Yang Studie, aber diese Risikoabschätzung in der ursprünglichen Studie war nur 1,15 (95% CI 0,98-1,36). So Schätzungen Studie Yang weniger zuverlässig sein kann und gültig.

Die wichtigste Frage bleibt unklar, und das ist die Frequenz-Risiko-Beziehung zwischen Aspirin Einnahme und Magenkrebs. Wann wurde Aspirin unterteilt in < 7-mal /Woche und ≥7 mal /Woche, ist die interessante Erkenntnis, dass es mit zunehmender Häufigkeit der Nutzung (RR = 0,71 für <keine offensichtliche linearen Trend war; 7-mal /Woche; RR = 0,70 für ≥7 mal /Woche). Wir vermuten, dass es möglicherweise nichtlineare Frequenz-Risiko Verhältnis, so haben wir eine Dosis-Wirkungs-Meta-Analyse, diese Hypothese zu klären. Wir fanden heraus, dass Aspirin konsequent mit einem verringerten Risiko von Magenkrebs assoziiert ist, und auch für die einmal pro Woche Benutzer, eine 10% ige Reduktion der Magen-Risiko beobachtet wurde. Ein interessanter und aussagekräftigen Ergebnis unserer Studie ist die Existenz eines Schwelleneffekt zwischen Frequenz von Aspirin und das Risiko von Magenkrebs. Für Niederfrequenz (≤4.5 mal pro /Woche) Aspirin Aufnahme wurde eine monoton fallende Tendenz beobachtet (RR = 0,90, einmal /Woche Aspirin Benutzer; RR = 0,81 zweimal /Woche; RR = 0,71 4,5 mal /Woche). Doch für die Hochfrequenz (> 4,5 mal /Woche) Aspirin-Aufnahme, eine inverse und monoton steigende Tendenz beobachtet (RR = 0,74 für 6-mal /Woche; RR = 0,76 für 7-mal /Woche; RR = 0,82 für 8 mal /Woche). Daher ist die Frequenzschwelle von Aspirin mit dem Risiko von Magenkrebs assoziiert 4,5 mal pro Woche. In Anbetracht der größeren Risiko von Blutungen Komplikationen verursacht durch Hochfrequenz-Einsatz [47] sowie die Wirtschaftlichkeit, die optimale Frequenz von Aspirin für Magenkrebs verhindern kann im Bereich von 1 bis 4,5-mal pro Woche, in denen monoton fallende Dosis -response Beziehungen und etwa 10% -29% Verringerung des Risikos von Magenkrebs beobachtet. Es gab einige Hinweise darauf, dass 2-7 mal pro Woche Aspirin die Häufigkeit von Darmkrebs senken kann [24]. Der Überlappungsbereich von Aspirin für die schützende Wirkung legt nahe, dass der regelmäßige Aspirin gleichzeitig Magenkrebs und Darmkrebs verhindern kann.

Es ist auch sehr wichtig, die Dauer-Risiko-Beziehung zwischen den Jahren von Aspirin und Risiko von Magen zu klären Krebs. Wenn die Dauer von Aspirin geteilt wurde in < 5 Jahre und ≥5 Jahren beobachteten wir eine suggestive negative lineare Trend (RR = 0,95 für < 5 Jahre; RR = 0,67 für ≥5 Jahre). Um diesen Trend zu überprüfen, eine Dauer-Antwort-Meta-Analyse Daten über Jahre Aspirin verwendet wurde durchgeführt. Eine wichtige Erkenntnis ist, dass eine negative lineare Korrelation zwischen der Dauer von Aspirin und Risiko von Magenkrebs beobachtet. Es gab eine 10% geringeres Risiko von Magenkrebs für 4-Jahres-Laufzeit von Aspirin, und die verminderte Risiko ist fast doppelt für 8-Jahres-Laufzeit und dreifach für 12-Jahres-Laufzeiten. Ein interessanter Befund ist, dass die negative lineare Dauer-Risiko-Verhältnis in dieser Meta-Analyse mit der jüngsten Meta-Analyse von Darmkrebs ähnlich ist, die mindestens 5 Jahre Aspirin zur Verhinderung von Darmkrebs [24] empfohlen. Die Überlappung der Schutzwirkung lässt vermuten, dass langfristige Aspirin gleichzeitig Magenkrebs und Darmkrebs verhindern kann. Doch in der gepoolten Analyse von drei RCTs von Aspirin für die Prävention von Herz-Kreislauf- Erkrankungen [42], eine signifikante Reduktion der Mortalität Magenkrebs wurde erst nach einer langen Latenzzeit beobachtet (RR = 1,36, 95% CI 0,64-2,90, für 0-10 Jahre Follow-up und RR = 0,42, 95% CI 0,23-0,79, für 10-20 Jahre Follow-up). Die Überlappung der Schutzwirkung lässt vermuten, dass langfristige Aspirin gleichzeitig die Inzidenz und Mortalität von Magenkrebs verhindern kann. Daher wird langfristig (mindestens 4 Jahre) Aspirin auch in der Prävention von Magenkrebs empfohlen.

Wenn von Krebsart Stratifizierung und H. pylori
Infektion haben die Risikoschätzungen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Untergruppen. Jedoch wurde Aspirin mit einer signifikanten Reduktion des Risikos von nicht-Cardia Magenkrebs (RR = 0,59, 95% CI 0,44-0,74), aber nicht der Cardia Magenkrebs (RR = 0,81, 95% CI 0,60-1,03) zugeordnet ist seit nur einer von sieben Studien zur Cardia Magenkrebs berichtet eine signifikant inverse Assoziation. Dieser Befund steht in Einklang mit den früheren Meta-Analysen [6], [8], [11]. Da Cardia Magenkrebs aus Nicht-Cardia Magenkrebs in den beiden pathologischen und klinischen Merkmalen unterscheidet [48], [49], wäre es nicht verwunderlich, wenn die Wirkung von Aspirin in anatomischen Stellen unterscheidet. Darüber hinaus ist die starke Schutzwirkung von Aspirin unter H. pylori
infizierten, aber nicht unter den nicht-infizierten Probanden. Obwohl die Mechanismen nicht gut verstanden zugrunde liegt, wurde vorgeschlagen, dass Aspirin durch die Hemmung einer oder mehreren Wirkungen von H wirken. pylori
, die schließlich zur Entwicklung von Magenkrebs führen [30].

In einer Analyse Untergruppe von Probenquelle geschichtet, die Risikoabschätzung (RR = 0,72) für Bevölkerungsstudien näher an die Gesamtschätzung (RR = 0,71) als die Risikoabschätzung für Krankenhaus-basierte Studien (RR = 0,63). Da die Teilnehmer aus einem einzigen und gut definierten Population nicht kommen kann, Krankenhaus-basierte Studien könnten zu Selektionsbias und bewirken, dass die Verzerrung der Ergebnisse unterliegen. Jedoch weiterhin solche Untersuchungen durchgeführt werden, da sie bequemer, zügigen und kostengünstiger als populationsbasierten Studien [7].

Da einige Heterogenität beobachtet (I ^{2 = 75,5%, P für Heterogenität = 0,000), erkundeten wir weiter die Quellen der Heterogenität von geschichteten Analysen und Galbraith Plots. Obwohl keine signifikante Heterogenität für einen der Schichtungsvariablen betrachtet gefunden wurde, fanden wir, dass der Punkt unter Europa schätzt und Cardia Subgruppen waren höher als USA und nicht-Cardia Untergruppe, und diese Unterschiede werden einige Heterogenität erklären. Darüber hinaus zeigte Galbraith Plots, dass zwei niedrigsten und höchsten zwei Risikoschätzungen in vier Studien [33] - [35], [37] mögliche Quellen von Heterogenität waren. Die Eigenschaften von Studien und Definition von Aspirin wird einige Heterogenität erklären, da die niedrigsten Risikoschätzungen [33], [35] aus den USA und nicht-Cardia Untergruppen waren und ein mit dem höchsten Risikoschätzungen definiert, um die Referenzgruppe, da keine regelmäßige Anwendung (<. 2 Tabletten pro Woche) [34], und zum anderen mit dem höchsten Risiko Schätzungen definiert Aspirin als jegliche Verwendung [37]}

Confounders in Beobachtungsstudien ein wichtiges Thema sind. Eine vorgespannte Verbindung zwischen einer Belichtung und einer Krankheit kann gefolgert werden, wenn die Störfaktoren sind entweder im Studiendesign und /oder durch statistische Anpassungsverfahren nicht kontrolliert [50]. Um von anderen wichtigen Risikofaktoren verwirrende zu vermeiden, wie Rauchen, Alkohol, Übergewicht und Fettleibigkeit, niedrigen Obst- und Gemüsekonsum und oberen Magen-Darm-Trakt Symptome, haben wir multivariate bereinigten Risikoschätzungen dieser Meta-Analyse durchzuführen. Außerdem, was darauf hindeutet wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den gepoolten RRs angepasst durch diese Faktoren und den unbereinigten diejenigen gefunden, dass Rest verwirrende durch das Rauchen, BMI, Obst- und Gemüsekonsum und Symptome Magen-Darm-Trakt nicht die Verbindung mit Aspirin zu ändern.

Es gibt mehrere mögliche Einschränkungen dieser Meta-Analyse. Erstens sind Beobachtungsstudien anfällig für verschiedene Verzerrungen aufgrund ihrer retrospektiven Charakter, so dass ihre Testleistung wie die von experimentellen Studien nicht so stark ist. Zweitens, weil der Ressourcenbeschränkungen, wir haben nicht versucht, für nicht publizierten Studien zu suchen, die Publikations-Bias bringen könnte. Allerdings deuten visuelle Inspektion der Funnel-Plot und statistische Tests nur geringe Publikationsbias für Studien. Darüber hinaus variiert die RR Schätzung nur geringfügig nach den Trimm-and-Fill-Methode unter Verwendung der Meta-Analyse Schätzungen anzupassen. Drittens, weil der Mangel an einzelnen Daten, konnten wir nicht Prävalenz von Aspirin durch Faktoren anpassen, die Aspirin beeinflussen können, wie die Motivation für Aspirin [51]. Viertens, wie in den meisten Meta-Analysen sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren, da die Definition von Aspirin-Aufnahme, Längen von Follow-up, Diagnoseverfahren und mögliche Störfaktoren bereinigt nicht einheitlich waren. Fünftens ist die Begrenzung unserer Daten, dass keine Dosierungsinformationen wurde in keiner der Studien gesammelt. Die Einbeziehung von Aspirin Dosis hätte ein besserer Indikator für Arzneimittelexposition als Häufigkeit und Dauer allein zur Verfügung gestellt. Schließlich, auch wenn es sehr sinnvoll ist, die die Beziehung zwischen nicht-Aspirin NSAR und Magenkrebsrisiko zu erkunden, gibt es nicht genügend Daten über nicht-Aspirin NSAR Dosis-Wirkungs-Meta-Analysen durchzuführen.

Abschließend die epidemiologische Hinweise bestätigt, dass Aspirin mit einem reduzierten Risiko von Magenkrebs assoziiert ist. Eine solche günstige Wirkung wurde im Magen-nicht-Cardia, H beobachtet. pylori
, Fall-Kontroll- und Kohorten und RCT-Studien, Krankenhaus-basierte und populationsbasierte Bevölkerung, amerikanischen und asiatischen infizierten, und wurde nicht durch Rauchen, Alkohol, BMI und anderen relevanten Risikofaktoren für Magenkrebs erklärt. Ein völlig neuartiger Befund in dieser Meta-Analyse ist die Existenz eines Schwelleneffekt zwischen der Frequenz des Aspirins Aufnahme und das Risiko von Magenkrebs, was darauf hindeutet, dass die empfohlene Frequenz für die Prävention von Magenkrebs ist 1-4,5 mal pro Woche. Darüber hinaus wurde eine lineare Dauer-Risiko-Beziehung zwischen den Jahren von Aspirin und Magenkrebsrisiko, so langfristige (≥4 Jahre) konsequente Verwendung von Aspirin beobachtet scheint notwendig zu sein, einen wirksamen Schutz zu erzielen. Eine offene Frage für die zukünftige Forschung ist, ob eine Dosis-Wirkungs-Beziehung anderen NSAIDs besteht unter Berücksichtigung. Darüber hinaus wird eine groß angelegte randomisierte Kontrollstudie in einer Bevölkerung mit hohem Risiko für Magenkrebs benötigt, in denen Nebenwirkungen Aspirin kontinuierlich überwacht werden sollte.

Grundinformationen
Abbildung S1.
Waldgrundstück für die Assoziation zwischen der Häufigkeit von Aspirin und Risiko von Magenkrebs, in Schichten der Häufigkeit von Aspirin. Die kombinierte relative Risiko wurde mit festen Effekten Modell erreicht. Grau Quadrat stellt in jeder Studie relative Risiko, mit quadratischen Größe spiegelt die Studie-spezifische Gewicht und die 95% CI durch horizontale Balken dargestellt. Der Diamant zeigt Zusammenfassung Risikoabschätzung. Gastric NOS bedeutet, dass die Lage der Tumoren im Magen nicht angegeben wurde
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF)
Abbildung S2. Waldgrundstück für die Assoziation zwischen den Jahren von Aspirin und Risiko von Magenkrebs, in Schichten von Dauer von Aspirin
. Die kombinierte relative Risiko wurde mit festen Effekten und Random-Effects-Modellen erreicht. Grau Quadrat stellt in jeder Studie relative Risiko, mit quadratischen Größe spiegelt die Studie-spezifische Gewicht und die 95% CI durch horizontale Balken dargestellt. Der Diamant zeigt Zusammenfassung Risikoabschätzung. Gastric NOS bedeutet, dass die Lage der Tumoren im Magen nicht angegeben wurde
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s002
(TIF)
Abbildung S3.
Verband zwischen den Jahren von Aspirin und das Risiko durch die eingeschränkte kubische Spline-Regressionsmodell erhalten Magenkrebs mit 3 Knoten (0, 2,5, 7 Jahre) und Nicht-Verwendung als Referenz. P
Nichtlinearität = 0,570. Durchgezogene Linie stellt die geschätzte relative Risiko und die Punkt-Strich-Linien, die die 95% Konfidenzintervall darstellen. Die gepunkteten Linien werden verwendet, um das relative Risiko von Magenkrebs für unterschiedliche Dauer von Aspirin (RR = 0,92, 95% CI 0,80-1,06, für 4 Jahre von Aspirin zu erklären; RR = 0,80, 95% CI 0,65-0,98, für 8 Jahre; RR = 0,67, 95% CI 0,46-0,99, für 12 Jahre)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s003
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Tabelle S1.

• PLoS ONE: upregulated Expression von C-X-C-Chemokin-Rezeptor 4 ist ein unabhängiger prognostischer Prädiktor für Patienten mit Magenkrebs
• PLoS ONE: Die Expression von TMPRSS4 und Erk1 Korrelate mit Metastasierung und schlechter Prognose bei chinesischen Patienten mit Magenkrebs