PLOS ONE: Fréquence-risque et durée à risque Les relations entre l'aspirine Utilisation et cancer gastrique: Une revue systématique et méta-Analysis

Résumé

Contexte

Bien que les méta-analyses précédentes ont suggéré une association entre l'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, les preuves actuelles est incompatible. En outre, il reste difficile de savoir s'il existe des relations de fréquence risque et la durée à risque et si un seuil d'effet existe.

Méthodes

Nous avons identifié des études par la recherche MEDLINE et PubMed et l'examen des articles pertinents . Nous avons établi les estimations du risque de synthèse en utilisant des effets fixes ou modèle à effets aléatoires basés sur l'analyse de l'homogénéité. La dose-réponse méta-analyse a été réalisée par régression linéaire de la tendance et limitée spline régression cubique. hétérogénéité potentielle a été testée en utilisant le Q
statistique et quantifiée avec le I
^{2 statistique. analyse sous-groupe et parcelles Galbraith ont été utilisés pour explorer les sources potentielles d'hétérogénéité. Le biais de publication a été évaluée avec des parcelles d'entonnoir et quantifiée par le test de Begg et Egger.}

Résultats

Quinze études ont été incluses dans cette méta-analyse. Il y avait un 29% réduit le risque global de cancer gastrique correspondant à l'utilisation d'aspirine (RR = 0,71, IC à 95% de 0,60 à 0,82). Nous avons trouvé il y a non linéaires fréquence risque et linéaires relations durée risque entre l'utilisation de l'aspirine et le cancer gastrique. Une relation monotone décroissante a été observée seulement pour basse fréquence (≤4.5 fois /semaine), la consommation d'aspirine (10% du risque pour une fois /semaine, 19% deux fois /semaine et 29% pour 4,5 fois /semaine), et le seuil de fréquence l'utilisation de l'aspirine est de 4,5 fois par semaine. En ce qui concerne ceux qui ont la durée d'utilisation de l'aspirine, il y avait une tendance à la forte réduction du risque de cancer de l'estomac plus longtemps l'utilisation d'aspirine (10% du risque de 4 ans, 19% pour les 8 ans et 28% pour 12 ans), et aucun seuil de durée était observée.

Conclusion

Nos résultats suggèrent que le long terme (≥ 4 ans) et basse fréquence (1-4,5 fois par semaine) l'utilisation d'aspirine est associée à une augmentation statistiquement significative, la dose la réduction dépend du risque de cancer de l'estomac

Citation:. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu l, Chen S (2013) Fréquence-risque et les relations Durée-risque entre Aspirin utilisation et gastrique Cancer: Une revue systématique et méta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10.1371 /journal.pone.0071522

Editeur: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., États-Unis d'Amérique

Reçu le 19 Mars 2013; Accepté 28 Juin 2013; Paru le 30 Juillet, 2013 |

Droit d'auteur: © 2013 Ye et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail a été soutenue par des fonds de projet de coopération internationale de la science et de la technologie Bureau Guangzhou (n ° 2011J5200017). Le bailleur de fonds n'a joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Jusqu'au milieu des années 1990, le cancer gastrique a été la cause la plus fréquente de décès par cancer dans le monde [1]. Bien que les taux ont diminué progressivement au cours des dernières décennies et le cancer gastrique est devenu un cancer relativement rare en Amérique du Nord et la plupart des régions de l'Afrique [2], il reste répandue en Asie de l'Est, Europe de l'Est, et en Amérique du Sud. Par conséquent, le cancer gastrique reste le quatrième cancer le plus fréquent et la deuxième cause la plus fréquente de décès par cancer dans le monde entier, à partir de 2008 [2], [3]. Il est bien connu que le diagnostic précoce du cancer gastrique peut effectivement améliorer le pronostic, mais la maladie est souvent cliniquement silencieuse à un stade précoce, et dans la plupart des pays, les patients ont avancé stades au moment du diagnostic [4]. En outre, le tout-étapes de 5 ans le taux de survie relative est seulement 26% en Américains blancs et 27% chez les Américains africains [5]. Par conséquent, la prévention primaire du cancer gastrique est extrêmement important pour la santé publique.

carcinogenèse gastrique est un processus multi-étapes et multi-factorielle, bien que son étiologie est pas entièrement comprise. Plusieurs études [6] - [11] ont montré que l'aspirine et d'autres médicaments anti-in fl ammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été associés à un risque réduit de cancer de l'estomac. L'effet chimiopréventif des AINS a été attribuée à l'inhibition de la cyclooxygénase (COX) -2, les enzymes responsables de la synthèse des prostaglandines. La COX-2 a été rapportée comme étant surexprimé dans plusieurs malignités gastro-intestinales, y compris le cancer gastrique, et participe à diverses activités cellulaires clés, telles que la prolifération cellulaire, l'apoptose et l'angiogenèse [12], [13]. Certaines études suggèrent l'existence d'autres mécanismes anticancérigènes des AINS, tels que l'induction de l'apoptose par des voies COX-indépendantes et la régulation positive des gènes de suppression tumorale [14] - [16].

Quelques commentaires quantitatifs des études épidémiologiques ont rapporté une association inverse entre l'utilisation d'aspirine et le cancer gastrique [6] - [10], tandis qu'un autre méta-analyse n'a trouvé aucune association significative avec de l'aspirine, utilisez [11]. Les incohérences des rapports pourraient être attribués à plusieurs facteurs dont l'âge, le sexe, la race, le statut socio-économique, la conception de l'étude, les sites de cancer, sources d'échantillons, et les régions géographiques. Par conséquent, il est nécessaire de tenir compte de ces facteurs de confusion lors de l'évaluation du rapport de risque (RR) ou l'odds ratio (OR) pour l'utilisation de l'aspirine et le cancer gastrique. En outre, aucun des examens quantitatifs précédents a porté sur les relations de fréquence risque et la durée risque entre l'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac. Dans cette étude, nous avons systématiquement identifié les études cas-témoins et de cohorte sur la question publiée jusqu'à Février 2013. Nous avons ensuite procédé à une dose-réponse méta-analyse pour évaluer l'effet de seuil entre la prise d'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, de sorte que pour guider l'utilisation rationnelle de l'aspirine comme agent de chimioprévention contre le cancer gastrique.

Méthodes

Stratégie de recherche

la méta-analyse a été réalisée en suivant les lignes directrices PRISMA et la liste de contrôle de PRISMA était énumérées dans le tableau S1 [17]. Nous avons recherché MEDLINE et PubMed, à partir de Janvier 1980 à Février 2013, aux termes de LA RECHERCHE suivante: [aspirine ou AINS OR 'médicaments anti-in fl ammatoires non stéroïdiens'] ET [ 'cancer gastrique' OR 'cancer de l'estomac' OR 'néoplasme gastrique' OR ' Tumeur de l'estomac 'OR'gastric carcinome' OR 'un carcinome de l'estomac']. En outre, les listes de tous les articles récupérés et précédents examens systématiques référence ont été vérifiées pour d'autres publications admissibles. Nous avons limité notre recherche aux études réalisées dans des études humaines et publiées en anglais.

inclusion et d'exclusion Critères

Deux examinateurs (XH Ye et JJ Fu) identifiés indépendamment des articles admissibles à l'examen approfondi à l'aide inclusion et d'exclusion critères suivants. Les critères d'inclusion requis des études pour: (i) ont un cas-témoins, cohorte ou essai contrôlé randomisé (ECR) conception de l'étude; (Ii) fournir des informations sur l'utilisation d'aspirine par rapport au cancer de l'estomac considéré séparément des autres AINS; et (iii) signaler une estimation de l'association tels que RR et leurs intervalles de confiance à 95% (IC), ou suffisamment d'informations pour les calculer. Des études ont été exclues si: (i) des études étaient des enquêtes transversales, des rapports de cas, des articles, des éditoriaux et des lignes directrices cliniques; (Ii) elles ont été faites dans les populations souffrant de maladies spécifiques précancéreuses (par exemple, adénomes) et l'arthrite rhumatoïde. Lorsque plusieurs articles ont rapporté la même population d'étude, nous avons inclus seulement la publication la plus récente et informative qui répondaient aux critères d'inclusion. Toute divergence sur les articles méritant inclusion entre les examinateurs ont été résolus par une réunion de consensus des trois auteurs (XH Ye, JJ Fu et SD Chen).

Deux enquêteurs (XH Ye et JJ
Extraction de données Fu) a examiné et extrait les données indépendamment en utilisant un formulaire normalisé, puis recoupées les données ensemble. Les désaccords ont été résolus par consensus. Pour chaque étude, nous avons extrait des informations sur le nom du premier auteur, le lieu d'étude, année de publication, la conception de l'étude, les sources de l'échantillon, le nombre de sujets, le site du cancer, les facteurs ajustés, la définition de l'utilisation de l'aspirine, la fréquence et la durée d'utilisation de l'aspirine, la méthode de diagnostic , RR (approchée par oU pour les études cas-témoins) et l'IC à 95% correspondant pour l'utilisation d'aspirine régulière ou encore toute utilisation. Tout au long de ce document, RR est utilisé pour désigner toutes les estimations de risque, y compris les RUP et HRs.

L'analyse statistique

Hétérogénéité entre les études a été testé en utilisant la statistique Cochrane Q (significatif à P
< 0,1) et quantifiés avec le I
2 statistique, qui décrit la variation de l'influence qui est attribuable à l'hétérogénéité entre les études [18], [19]. Sous-groupe a réalisé des analyses selon les plans d'étude (cas-témoins, cohorte ou ECR), les sites de cancer (cardia ou noncardia), les sources de l'échantillon (basée sur la population ou en milieu hospitalier), région géographique (Etats-Unis, en Europe et en Asie), helicobacter pylori
( H. pylori
) infection (oui ou non) et des ajustements pour covariables, afin d'explorer la source d'hétérogénéité. Galbraith parcelles ont été utilisés pour visualiser l'impact des études individuelles sur l'homogénéité globale [18]. En l'absence d'hétérogénéité individuelle, nous pourrions nous attendre tous les points se situent dans les limites de confiance.

La présence et l'effet de biais de publication ont été évalués par une inspection visuelle du funnel plot de Begg et testés par le test et le Begg Egger de test (significatif à P
< 0,1) [19], [20]. En outre, la méthode de garniture et remblai a été utilisé pour ajuster les estimations du risque lorsque les tests de biais de publication étaient statistiquement significatives [21].

Tous les risques relatifs ont été regroupées soit par modèle à effets fixes ou à effets aléatoires modèle, en fonction de l'hétérogénéité globale entre les études (fixe si P
> 0,1, aléatoire si P
≤0.1). Pour dériver les relations fréquence risque et la durée risque entre l'utilisation de l'aspirine et le cancer gastrique, nous avons effectué une analyse stratifiée et dose-réponse analyse de la fréquence et la durée d'utilisation de l'aspirine. Les méta-analyses dose-réponse ont été effectuées en utilisant la régression linéaire de tendance et restreint la régression spline cubique, choisir le modèle le mieux adapté [22], [23]. Cette analyse a utilisé les données, y compris les RR et l'IC à 95% correspondant, le nombre de cas et de non-cas, et la médiane des niveaux de consommation d'aspirine pour chaque groupe de comparaison. Lorsque des intervalles de catégories d'aspirine ont été signalées, le point médian de l'intervalle a été choisi. Pour l'intervalle supérieur ouvert, nous avons utilisé 1,2 fois sa limite inférieure [24].

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version de logiciel statistique Stata 10.0. Les Metan, metabias, metafunnel, metatrim, et les commandes de galbr ont été utilisés pour les procédures de méta-analyse (commande S1). En outre, la commande rc_spline a été utilisé pour créer covariables spline et commande GLST a été utilisé pour ajuster les modèles dose-réponse non-linéaire (S1) de commande linéaire ou.

Caractéristiques de

Résultats d'études

La recherche documentaire et le processus de sélection de l'étude sont présentés dans la figure 1. Nous avons d'abord identifié 830 études potentiellement pertinentes. Sur la base de l'analyse des titres et des résumés, 805 articles ont été exclus. Après avoir lu le texte intégral des études restantes et hors 4 rapports en double [25] - [28], 15 études [10], [29] - [42] ont été inclus dans l'analyse finale. Les études ont inclus 8 études cas-témoins [29] - [36] sur un total de 4437 cas, des études 5 de cohorte [10], [37] - [40] sur un total de 2340 cas et 2 études de RCT [41], [42] sur un total de 91 cas. Neuf de ces études ont été menées aux États-Unis [10], [33] - [36], [38] - [41], tandis que 5 étaient en Europe [30] - [32], [37], [42] et seulement un en Asie [29]. Les principales caractéristiques et les résultats des études sur l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac sont donnés dans le tableau S2 (jamais utiliser contre inutilisation), Tableau S3 (fréquence d'utilisation), et le tableau S4 (durée d'utilisation).

toujours utiliser contre inutilisation de l'aspirine utiliser

Le RR global pour le cancer gastrique pour l'utilisation d'aspirine était de 0,71 (IC à 95% 0,60 à 0,82), et une certaine hétérogénéité a été observée (I ^{2 = 75,5%, P pour hétérogénéité = 0,000; figure 2). Nous avons effectué des analyses stratifiées pour évaluer l'hétérogénéité entre les sous-groupes définis par la conception de l'étude, le site de cancer, source de l'échantillon, la région géographique, et H. pylori de l'infection (tableau 1). Les estimations obtenues ne diffèrent pas sensiblement des généraux ceux et aucune hétérogénéité significative n'a été trouvée pour l'une des variables de stratification considérées. En outre, nous avons effectué des analyses stratifiées pour évaluer les sources d'hétérogénéité entre les sous-groupes définis par des ajustements pour les facteurs de risque importants (tableau 2). Aucune différence significative n'a été trouvée entre les études avec et sans ajustement pour l'IMC, le tabagisme, l'alcool, consommation de légumes et de fruits et symptômes du tractus gastro-intestinal supérieur. Les estimations ponctuelles ajustées par l'IMC, le tabagisme, l'alcool et les symptômes des voies gastro-intestinales supérieures ont tendance à être plus élevés que ceux non ajustés, mais l'estimation ponctuelle ajustée par des légumes et la consommation de fruits a été plus faible que celle non ajustée.}

Galbraith parcelles ont montré que deux deux estimations les plus élevées de risque dans quatre études le plus bas et [33] - [35], [37] étaient des sources potentielles d'hétérogénéité, mais l'estimation de l'effet excluant ces résultats d'hétérogénéité (RR = 0,68, IC à 95% de 0,62 à 0,74) variait seulement légèrement par rapport à l'estimation globale de l'effet

fréquence risque et relations durée risque

Lorsque la fréquence d'utilisation de l'aspirine a été divisée en deux sous-groupes (<. 7 fois /semaine et ≥ 7 fois /semaine), il n'y avait pas de tendance apparente avec une fréquence croissante de l'utilisation de l'aspirine (RR = 0,71, IC à 95% 0,62 à ,80, pour < 7 fois /semaine utilisateurs; RR = 0,70, IC à 95% de 0,59 à 0,81, pour ≥7 fois /utilisateurs de semaine; Figure S1). Cependant, le modèle de spline cubique effet aléatoire indiqué une relation non linéaire entre la fréquence d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac ( P
pour la non-linéarité = 0,005; Figure 3). La diminution du risque de cancer de l'estomac pour l'utilisateur de l'aspirine une fois par semaine était de 0,90 (IC à 95% 0,84 à 0,95), et il y avait une réduction du risque plus forte pour l'utilisateur deux fois par semaine de l'aspirine (RR = 0,81, IC à 95% 0,73 à 0,90) . Cependant, pour les utilisateurs de plus de 4,5 fois par semaine, il n'y avait pas monotone tendance à la baisse, et au contraire, une tendance monotone croissante a été observée (RR = 0,71, IC à 95% 0,61 à 0,84, pour 4,5 fois par semaine; RR = 0,76, IC à 95% de 0,66 à 0,88, 7 fois par semaine;. Tableau S5)

Lorsque la durée d'utilisation de l'aspirine a été divisée en deux sous-groupes (< 5 ans et ≥5 ans), nous avons observé une tendance suggestive de la diminution du risque de cancer gastrique associé avec l'augmentation de la durée d'utilisation de l'aspirine (RR = 0,95, IC à 95% 0,76 à 1,14, pour < 5 ans; RR = 0,67, IC à 95% de 0,56 à 0,79, pour ≥5 ans; La figure S2). En outre, un modèle de régression linéaire a été ajusté ( P
pour la tendance linéaire = 0,026; Figure 4), puisque la relation non-linéaire entre la durée d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac n'a pas de signification dans le modèle de spline cubique ( P
pour la non-linéarité = 0,570; Figure S3). Le risque de cancer gastrique a diminué progressivement à mesure que la durée d'utilisation de l'aspirine augmente. Le risque de cancer de l'estomac pendant 4 ans d'utilisation de l'aspirine était de 0,90 (IC à 95% 0,82 à 0,99). Il y avait une tendance à la forte réduction des risques pour un usage prolongé de l'aspirine (RR = 0,81, IC à 95% de 0,67 à 0,98, pendant 8 ans; RR = 0,72, IC à 95% 0,54 à 0,96, pendant 12 ans; Tableau S5).

biais de publication

biais de publication légère a été observée à partir de l'inspection visuelle du graphique en entonnoir et des tests statistiques (test de la P Begg = 0,535; test de la P Egger = 0,062, Figure 5). L'estimation de RR variait légèrement après avoir utilisé la méthode de garniture et de remplissage pour ajuster le biais potentiel de publication (RR pour la méthode de garniture et remblai = 0,72, IC à 95% 0,62 à 0,84), indiquant que l'utilisation de l'aspirine a été constamment associée à une diminution risque de cancer gastrique

Discussion

Bien qu'il y ait eu plusieurs méta-analyses sur l'aspirine et le cancer gastrique, quelques analyses quantitatives ont rapporté une association inverse [6] - [10]., tandis qu'un autre méta-analyse n'a trouvé aucune association significative [11]. Donc, nous avons effectué une méta-analyse à jour dans un plus grand nombre de cas et les témoins que les rapports précédents pour obtenir une conclusion plus crédible, et en même temps, nous avons clarifié les raisons pour lesquelles les différentes conclusions des études précédentes. En outre, nous avons construit sur les examens passés en évaluant d'autres aspects de l'utilisation d'aspirine, tels que la fréquence et la durée, et un avantage important de notre étude groupée est que nous avons pu explorer si un seuil d'effet existe entre l'utilisation de l'aspirine et le risque de l'estomac cancer.

les données de cette méta-analyse actualisée des études d'observation indique un effet protecteur contre le cancer gastrique, avec la réduction des risques pour l'utilisation de l'aspirine étant de 29% (33% pour les études cas-témoins et 22% pour les études de cohorte ). Cette constatation est conforme à plusieurs examens antérieurs quantitatifs [6] - [10], qui relèvent d'environ 26% de réduction -33% du risque de cancer de l'estomac pour une utilisation de l'aspirine. Il est à noter que l'utilisation de l'aspirine peut provoquer des saignements gastro-intestinaux et de perforation d'ulcère [43], [44], et il est possible que les patients présentant des symptômes précoces d'éviter de cancer de l'estomac en utilisant ce médicament. En outre, il est possible que l'aspirine augmente la probabilité d'être diagnostiqué avec un cancer gastrique, par conséquent conduit à une sous-estimation du risque.

Cependant, une autre méta-analyse de Yang [11] n'a trouvé aucune association significative entre l'aspirine utiliser et le cancer gastrique. Après soin de vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion, le chevauchement des études et des analyses statistiques dans l'étude de Yang [11] et notre étude, nous avons constaté qu'il existe des similitudes et des différences. Tout d'abord, comme pour les critères d'inclusion et d'exclusion, les deux méta-analyses comprenaient cas-témoins, études de cohorte et RCT, mais les articles ont été fouillés à partir de Janvier 1980 à Février 2013 à notre étude et de 1950 à Janvier 2009 dans l'étude de Yang. Deuxièmement, comme pour le chevauchement des études incluses, nous avons exclu deux études rapportées dans l'étude de Yang, depuis une étude [45] avec une grande erreur standard n'a pas été publié en 1980 à 2.013, mais publié en 1968 et les résultats d'une autre étude [46] est adénocarcinome jonctionnel esophagogastric plutôt que le cancer gastrique. En outre, quatre nouvelles études [29], [31], [39], [41] avait ajouté dans notre étude pour donner des résultats plus fiables et valides. Troisièmement, comme pour l'analyse statistique, nous avons utilisé les estimations du risque ajusté pour réaliser une méta-analyse, mais les estimations du risque non ajustés ont été utilisés dans l'étude de Yang. Une autre différence est que l'estimation du risque de Lindblad-2005 [37] était de 3,04 (IC à 95% 2,69 à 3,43) a rapporté dans l'étude de Yang, mais cette estimation du risque dans l'étude originale était seulement 1,15 (IC à 95% 0,98 à 1,36). Donc, les estimations de l'étude de Yang peuvent être moins fiables et valides.

La question la plus importante reste incertaine, et qui est la relation fréquence-risque entre la prise d'aspirine et le cancer gastrique. Lorsque l'utilisation de l'aspirine a été divisée en < 7 fois /semaine et ≥7 fois /semaine, la conclusion intéressante est qu'il n'y avait pas de tendance linéaire apparente avec une fréquence croissante d'utilisation (RR = 0,71 pour < 7 fois /semaine; RR = 0,70 pour ≥7 fois /semaine). Nous pensons qu'il peut y avoir non-linéaire par rapport fréquence-risque, de sorte que nous avons effectué une dose-réponse méta-analyse pour clarifier cette hypothèse. Nous avons constaté que l'utilisation d'aspirine est toujours associée à une diminution du risque de cancer de l'estomac, et même pour la fois un utilisateur de la semaine, une réduction de 10% du risque gastrique a été observée. Un constat plus intéressant et significatif dans notre étude est l'existence d'un effet de seuil entre la fréquence de l'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac. Pour basse fréquence (≤4.5 fois par /semaine), la consommation d'aspirine, une tendance à la baisse de façon monotone a été observée (RR = 0,90 pour une fois /semaine utilisateur de l'aspirine; RR = 0,81 pour deux fois /semaine; RR = 0,71 pour 4,5 fois /semaine). Cependant, à haute fréquence (> 4,5 fois /semaine), la consommation d'aspirine, un inverse et monotone tendance à la hausse a été observée (RR = 0,74 pour 6 fois /semaine; RR = 0,76 pour 7 fois /semaine; RR = 0,82 pour 8 fois /semaine). Par conséquent, le seuil de la fréquence d'utilisation de l'aspirine associée au risque de cancer de l'estomac est de 4,5 fois par semaine. Étant donné le risque accru de complications hémorragiques provoquées par haute fréquence utilisation [47] ainsi que le coût-efficacité, la fréquence optimale de l'aspirine pour prévenir le cancer gastrique peut être dans la plage de 1-4,5 fois par semaine, dans laquelle monotone décroissante dose relations -response et environ 10% de réduction -29% du risque de cancer gastrique ont été observés. Il y avait des preuves que 2-7 fois par semaine l'utilisation d'aspirine peut réduire l'incidence du cancer colorectal [24]. La plage de recouvrement de l'utilisation de l'aspirine pour effet protecteur suggère que l'utilisation régulière de l'aspirine peut simultanément prévenir le cancer gastrique et le cancer colorectal.

Il est également très important de clarifier la relation durée-risque entre les années d'utilisation de l'aspirine et le risque de l'estomac cancer. Lorsque la durée d'utilisation de l'aspirine a été divisée en < 5 ans et ≥5 ans, nous avons observé une tendance linéaire suggestive négative (RR = 0,95 pour < 5 ans; RR = 0,67 pour ≥5 ans). Afin de vérifier cette tendance, une méta-analyse durée-réponse à l'aide des données sur des années d'utilisation de l'aspirine a été réalisée. Une conclusion importante est que une corrélation linéaire négative entre la durée d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac a été observée. Il y avait un risque réduit de cancer gastrique de 10% pour des durées de 4 ans d'utilisation de l'aspirine, et le risque diminué est presque le double pour des durées de 8 ans et triple pour des durées de 12 ans. Un constat plus intéressant est que la relation linéaire durée risque négatif dans cette méta-analyse est similaire à la récente méta-analyse de cancer colorectal qui a recommandé au moins 5 ans d'utilisation de l'aspirine pour la prévention du cancer colorectal [24]. Le chevauchement de l'effet protecteur suggère que l'utilisation de l'aspirine à long terme peut simultanément prévenir le cancer gastrique et le cancer colorectal. Cependant, dans l'analyse groupée de trois ECR de l'utilisation d'aspirine pour la prévention des maladies cardiovasculaires [42], une réduction significative de la mortalité par cancer de l'estomac a été observée seulement après une longue période de latence (RR = 1,36, IC à 95% 0,64 à 2,90, pour de suivi et RR = 0,42, IC à 95% 0,23 à 0,79, pendant 10-20 ans 0-10 ans de suivi). Le chevauchement de l'effet protecteur suggère que l'utilisation de l'aspirine à long terme peut simultanément prévenir l'incidence et la mortalité du cancer gastrique. Par conséquent, à long terme (au moins 4 ans) l'utilisation d'aspirine est également recommandé dans la prévention du cancer gastrique.

Lorsque stratifier par site du cancer et H. pylori de l'infection, les estimations du risque ont pas de différence statistiquement significative entre les sous-groupes. Cependant, l'utilisation de l'aspirine a été associée à une réduction significative du risque de cancer gastrique non-cardia (RR = 0,59, IC à 95% de 0,44 à 0,74), mais le cancer gastrique non de cardia (RR = 0,81, IC à 95% 0,60 à 1,03) depuis seulement l'un des sept études sur le cancer gastrique cardia ont rapporté une association significative inverse. Ce résultat est cohérent avec les méta-analyses antérieures [6], [8], [11]. Puisque le cancer gastrique cardia est différent du cancer gastrique non-cardia dans les deux caractéristiques pathologiques et cliniques [48], [49], il ne serait pas surprenant si l'effet de l'aspirine diffère dans les sites anatomiques. En outre, le fort effet protecteur de l'aspirine chez les H. pylori
infectés par l, mais pas chez les sujets non infectés,. Bien que les mécanismes sous-jacents ne sont pas bien compris, il a été suggéré que l'aspirine peut agir en inhibant un ou plusieurs effets de H. pylori
, qui a finalement conduit au développement du cancer gastrique [30].

Dans une analyse de sous-groupe stratifié selon la source de l'échantillon, l'estimation du risque (RR = 0,72) pour les études basées sur la population est plus proche du estimation globale (RR = 0,71) que l'estimation du risque pour les études en milieu hospitalier (RR = 0,63). Parce que les participants ne peuvent pas provenir d'une seule population et bien définie, les études en milieu hospitalier peuvent être soumis à un biais de sélection et provoquer la distorsion des résultats. Toutefois, ces études continuent d'être menées, car ils sont plus pratiques, rapides et moins coûteux que les études basées sur la population [7].

Depuis une certaine hétérogénéité a été observée (I ^{2 = 75,5%, P l'hétérogénéité = 0,000), nous avons exploré davantage les sources d'hétérogénéité par des analyses stratifiées et des parcelles Galbraith. Bien qu'aucune hétérogénéité significative n'a été trouvée pour l'une des variables de stratification considérées, nous avons constaté que le point estime entre l'Europe et les sous-groupes du cardia étaient plus élevés que Etats-Unis et non-cardia sous-groupe, et ces différences expliquerons une certaine hétérogénéité. En outre, les parcelles Galbraith ont montré que deux plus bas et deux estimations les plus à risque dans quatre études [33] - [35], [37] ont été les sources potentielles d'hétérogénéité. Les caractéristiques des études et définition de l'utilisation de l'aspirine expliqueront une certaine hétérogénéité, puisque les estimations de risque les plus bas [33], [35] étaient des Etats-Unis et non-cardia sous-groupes et une avec les plus élevés des estimations de risque défini le groupe de référence comme aucune utilisation régulière (<. 2 comprimés par semaine) [34], et une autre utilisation de l'aspirine avec les plus hautes estimations de risque définies comme toute utilisation [37]}

sont des facteurs confondants un problème majeur dans les études d'observation. Une association biaisée entre une exposition et une maladie peut être déduite lorsque les facteurs de confusion ne sont pas contrôlés ni dans la conception de l'étude et /ou par des méthodes d'ajustement statistique [50]. Afin d'éviter la confusion par d'autres facteurs de risque majeurs, y compris le tabagisme, l'alcool, le surpoids et l'obésité, la faible consommation de fruits et de légumes et les symptômes du tractus gastro-intestinal supérieur, nous avons utilisé les estimations des risques multivariés ajustés pour effectuer cette méta-analyse. En outre, aucune différence significative n'a été observée entre les RRs communs ajustés par ces facteurs et ceux non ajustés, ce qui suggère que la confusion résiduelle par le tabagisme, l'IMC, la consommation de fruits et légumes et les symptômes du tractus gastro n'a pas modifié l'association avec de l'aspirine.

Il existe plusieurs limites potentielles à cette méta-analyse. D'abord, les études d'observation sont sensibles à divers biais en raison de leur caractère rétrospectif, donc leur pouvoir d'essai est pas aussi forte que celle des études expérimentales. Deuxièmement, en raison de la limitation des ressources, nous n'avons pas essayé de rechercher des études non publiées, ce qui pourrait amener le biais de publication. Cependant, une inspection visuelle du graphique en entonnoir et des tests statistiques suggèrent qu'une légère biais de publication pour les études. En outre, l'estimation du RR ne varie que légèrement après avoir utilisé la méthode de garniture et de remplissage pour ajuster les estimations de méta-analyse. Troisièmement, en raison du manque de données individuelles, nous ne pouvions pas régler la prévalence de l'utilisation de l'aspirine par des facteurs qui peuvent influer sur l'utilisation d'aspirine, comme la motivation pour l'aspirine utilisation [51]. Quatrièmement, comme dans la plupart des méta-analyses, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car la définition de l'aspirine, des longueurs de suivi, la méthode de diagnostic, et les facteurs de confusion potentiels ajustés ne sont pas uniformes. En cinquième lieu, la limitation de nos données est qu'aucune information de dosage a été recueilli dans toutes les études. L'inclusion de la dose d'aspirine aurait fourni un meilleur indicateur de l'exposition au médicament que la fréquence et la durée seule. Enfin, bien qu'il soit très utile pour explorer la relation entre les AINS non-aspirine et le risque de cancer de l'estomac, il n'y a pas suffisamment de données sur les AINS non-aspirine pour mener à bien la dose-réponse des méta-analyses.

En conclusion, la preuve épidémiologique confirme que l'utilisation d'aspirine est associée à un risque réduit de cancer gastrique. Un tel effet favorable a été observée dans l'estomac non-cardia, H. pylori
infectés par l, cas-témoins et les études de cohorte et RCT, la population en milieu hospitalier et en population, américain et asiatique, et n'a pas été expliqué par le tabagisme, l'alcool, l'IMC et d'autres facteurs de risque pour le cancer gastrique. Une toute nouvelle découverte dans cette méta-analyse est l'existence d'un effet de seuil entre la fréquence de la prise d'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, ce qui suggère que la fréquence recommandée pour la prévention du cancer gastrique est de 1-4,5 fois par semaine. En outre, une relation durée-risque linéaire a été observée entre les années d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, de sorte à long terme (≥ 4 ans) utilisation cohérente de l'aspirine semble être nécessaire pour assurer une protection efficace. Une question ouverte pour la recherche future est de savoir si une relation dose-réponse existe d'envisager d'autres AINS. En outre, un essai contrôlé randomisé à grande échelle dans une population à risque élevé de cancer de l'estomac est nécessaire, dans laquelle les effets secondaires de l'aspirine doivent être continuellement surveillés.

Informations complémentaires
Figure S1. parcelle
Forêt de l'association entre la fréquence d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, dans les couches de la fréquence d'utilisation de l'aspirine. Le risque relatif combiné a été réalisée en utilisant le modèle à effets fixes. carré gris représente le risque relatif dans chaque étude, avec la taille carrée qui reflète le poids spécifique à l'étude et l'IC à 95% représenté par des barres horizontales. Le diamant indique l'estimation du risque sommaire. Gastric NOS signifie que l'emplacement des tumeurs au sein de l'estomac n'a pas été spécifié
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF)
Figure S2.
parcelle de la forêt pour l'association entre les années d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer de l'estomac, dans les couches de la durée d'utilisation de l'aspirine. Le risque relatif combiné a été réalisé en utilisant des effets fixes et des modèles à effets aléatoires. carré gris représente le risque relatif dans chaque étude, avec la taille carrée qui reflète le poids spécifique à l'étude et l'IC à 95% représenté par des barres horizontales. Le diamant indique l'estimation du risque sommaire. Gastric NOS signifie que l'emplacement des tumeurs au sein de l'estomac n'a pas été spécifié
doi:. 10.1371 /journal.pone.0071522.s002
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Figure S3.
Association entre les années d'utilisation de l'aspirine et le risque de cancer gastrique obtenu par le modèle de régression spline cubique restreinte avec 3 nœuds (0, 2,5, 7 ans) et la non-utilisation comme référence. P
non-linéarité = 0,570. La ligne continue représente le risque relatif estimé et les lignes de points-tirets représentent les intervalles de confiance à 95%. Les lignes en pointillés sont utilisés pour expliquer le risque relatif de cancer de l'estomac pour une durée différente de l'utilisation de l'aspirine (RR = 0,92, IC à 95% 0,80 à 1,06, pour 4 ans d'utilisation de l'aspirine; RR = 0,80, IC 95% 0,65 à 0,98, pour 8 ans; RR = 0,67, IC à 95% 0,46 au 0,99, pendant 12 ans)
doi: 10.1371. /journal.pone.0071522.s003
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Tableau S1.

• PLOS ONE: Expression de C-régulée à la hausse X-C récepteur de chimiokine 4 est un Prognostic Predictor indépendant pour les patients atteints de cancer gastrique
• PLOS ONE: L'expression de TMPRSS4 et ERK1 corrélats avec métastase et de mauvais pronostic chez les patients chinois atteints de cancer gastrique