PLoS ONE: Frekvens-Risk og Varighed-Risk Forholdet mellem Aspirin brug og Gastric Cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Selvom tidligere metaanalyser har foreslået en sammenhæng mellem aspirin brug og risikoen for mavekræft, nuværende beviser er inkonsekvent. Derudover er det fortsat uklart, om der er frekvens-risiko og varighed risiko relationer, og hvis en tærskel på effekt eksisterer.

Metoder

Vi identificerede studier ved at søge MEDLINE og PubMed databaser og gennemgang relevante artikler . Vi afledt summarisk risikoestimater hjælp faste-effekter eller random-effects model baseret på homogenitet analyse. Dosis-respons metaanalyse blev udført ved lineær tendens regression og begrænset cubic spline regression. Potentiel heterogenitet blev testet ved hjælp af Q
statistik og kvantificeres med jeg
^{2 statistik. Undergruppe-analyser og Galbraith parceller blev brugt til at udforske de potentielle kilder til heterogenitet. Offentliggørelse skævhed blev evalueret med tragt plots og kvantificeres af Begg-og Egger test.}

Resultater

Femten studier blev inkluderet i denne meta-analyse. Der var en samlet 29% reduceret risiko for mavekræft, der svarer til aspirin brug (RR = 0,71, 95% CI 0,60-0,82). Vi fandt der er ikke-lineær frekvens-risiko og lineære varighed risiko mellem aspirin brug og mavekræft. En monotont faldende forhold blev kun observeret for lavfrekvent (≤4.5 gange /uge) aspirin indtag (10% nedsat risiko for en gangs /uge, 19% for to gange /uge og 29% for 4,5 gange /uge), og tærsklen frekvens af aspirin anvendelse er 4,5 gange om ugen. Vedrørende dem med varighed af aspirin brug, var der en tendens til stærkere risikoreduktion for mavekræft længere aspirin brug (10% nedsat risiko i 4 år, 19% i 8 år og 28% i 12 år), og ingen varighed tærskel var observerede.

Konklusion

Vores resultater tyder på, at langvarig (≥ 4 år) og lavfrekvent (1-4,5 gange om ugen) aspirin brug er forbundet med en statistisk signifikant, dosis- afhængig reduktion i risikoen for mavekræft

Henvisning:. Ye X, Fu J, Yang Y, Gao Y, Liu L, Chen S (2013) Frekvens-Risk og Varighed-Risk Forholdet mellem Aspirin brug og gastric Kræft: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 8 (7): e71522. doi: 10,1371 /journal.pone.0071522

Redaktør: Irina V. Lebedeva, Enzo Life Sciences, Inc., USA

Modtaget: Marts 19, 2013; Accepteret: 28 Juni 2013; Udgivet: 30 Jul 2013

Copyright: © 2013 Ye et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af midler fra internationale projekt samarbejde med Guangzhou Videnskab og Teknologi Bureau (nr 2011J5200017). Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Indtil midten af ​​1990'erne, mavekræft har været den mest almindelige årsag til kræftdødsfald i verden [1]. Selv satser har været gradvist faldende i de seneste årtier, og mavekræft er blevet en relativt sjælden kræft i Nordamerika og de fleste dele af Afrika [2], er det stadig udbredt i det østlige Asien, Østeuropa og Sydamerika. Derfor mavekræft stadig den fjerde mest almindelige kræftform og den anden mest almindelige årsag til kræftdødsfald i hele verden, fra 2008 [2], [3]. Det er velkendt, at tidligere diagnosticering af mavekræft effektivt kan forbedre prognosen, men sygdommen er ofte klinisk tavs på et tidligt tidspunkt, og i de fleste lande har patienter fremskredne stadier på diagnose [4]. Hertil kommer, at alle etaper 5-års relativ overlevelse er kun 26% i hvide amerikanere og 27% i afroamerikanere [5]. Derfor primær forebyggelse af mavekræft er ekstremt vigtigt for den offentlige sundhed.

Gastric carcinogenese er en multi-trins og multifaktoriel proces, selv om dens ætiologi ikke er fuldt forstået. Adskillige undersøgelser [6] - [11] har vist, at aspirin og andre non-steroide anti-inflammatorisk i lægemidler (NSAID'er) er blevet associeret med en reduceret risiko for mavekræft. Den kemoforebyggende virkning af NSAID er blevet tilskrevet deres hæmning af cyclooxygenase (COX) -2, enzymerne ansvarlige for syntesen af ​​prostaglandiner. COX-2 er blevet rapporteret at være overudtrykt i flere gastrointestinale maligniteter, herunder mavecancer, og deltager i flere vigtige cellulære aktiviteter, såsom celleproliferation, apoptose, og angiogenese [12], [13]. Nogle undersøgelser tyder på, at der findes andre anticarcinogenic mekanismer NSAID, såsom induktion af apoptose via COX-uafhængige veje og opregulering af tumor undertrykkelse gener [14] -. [16]

Et par kvantitative anmeldelser af epidemiologiske studier har vist en omvendt sammenhæng mellem aspirin brug og gastrisk cancer [6] - [10], mens en anden meta-analyse fundet nogen signifikant sammenhæng med aspirin bruge [11]. De uoverensstemmelser i rapporterne kunne tilskrives flere faktorer, herunder alder, køn, race, socioøkonomisk status, studiedesign, steder af kræft, prøve kilder, og geografiske regioner. Derfor er det nødvendigt at justere for disse forstyrrende faktorer ved vurderingen af ​​risikoen ratio (RR) eller odds ratio (OR) for aspirin brug og mavekræft. Hertil kommer, at ingen af ​​de tidligere kvantitative anmeldelser fokuseret på relationerne frekvens-risiko og varighed risiko mellem aspirin brug og mavekræft risiko. I denne undersøgelse har vi systematisk identificeret case-kontrol og kohorteundersøgelser om udstedelse offentliggjort indtil februar 2013. Vi derefter udført en dosis-respons metaanalyse at evaluere tærskeleffekt mellem aspirin indtag og risikoen for mavecancer, således at guide rationel anvendelse af aspirin som en kemoforebyggende middel mod mavekræft.

Metoder

søgestrategi

blev gennemført Metaanalysen følge PRISMA retningslinjer og PRISMA tjekliste var anført i tabel S1 [17]. Vi søgte MEDLINE og Pubmed, fra januar 1980 til februar 2013 med følgende søge vilkår: [aspirin eller NSAID OR 'non-steroide anti-i inflammatorisk medicin'] OG [ 'mavekræft' OR 'mavekræft' OR 'gastrisk neoplasme' OR ' mave neoplasma "OR'gastric karcinom 'OR' mave karcinom ']. Desuden blev referencelister for alle hentede artikler og tidligere systematiske anmeldelser kontrolleret for yderligere støtteberettigede publikationer. Vi begrænsede vores søgning til undersøgelser udført i humane studier og udgivet på engelsk.

inklusion og eksklusion kriterier

To korrekturlæsere (XH Ye og JJ FU) uafhængigt identificerede artikler berettiget til grundig undersøgelse ved hjælp følgende kriterier inklusions- og eksklusionskriterierne. De inklusionskriterier nødvendige undersøgelser for at: (i) har en case-kontrol, kohorte eller randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) studie design; (Ii) give oplysninger om aspirin brug i forhold til mavekræft behandles særskilt fra andre NSAID'er; og (iii) rapporterer et skøn over forening som RR og deres konfidensintervaller 95% (CIS), eller nok oplysninger til at beregne dem. Undersøgelser blev udelukket, hvis: (i) undersøgelser var tværsnitsundersøgelser undersøgelser, case rapporter, oversigtsartikler, ledere og kliniske retningslinjer; (Ii) de blev gjort i populationer med specifikke forstadier sygdomme (f.eks, adenomer) og leddegigt. Når flere artikler rapporteret den samme studiepopulation, vi kun medtaget den seneste og informativ publikation, der mødte inklusionskriterierne. Eventuelle uoverensstemmelser om artikler der fortjener inklusion mellem korrekturlæsere blev løst ved en konsensus møde tre forfattere (XH Ye, JJ Fu, og SD Chen).

Data Extraction

To efterforskere (XH Ye og JJ Fu) revideret og udtrukne data uafhængigt ved hjælp af en standardiseret form, og derefter krydstjekket data sammen. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse, vi udvindes oplysninger om den første forfatterens navn, studiested, udgivelsesår, studiedesign, prøve kilder, række fag, stedet for kræft, justerede faktorer, definition af aspirin brug, hyppighed og varighed af aspirin brug, diagnose metode , RR (tilnærmet med eLLER for case-kontrol studier) og den tilsvarende 95% CI for regelmæssig aspirin brug eller alternativt enhver brug. Gennem dette papir, er RR bruges til at henvise til alle risikoestimater herunder yderste periferi og HRs.

Statistisk analyse

Heterogeneity blandt studier blev testet ved hjælp af Cochrane Q statistik (signifikant på P
< 0,1) og kvantificeret med jeg
2 statistik, som beskriver variationen af ​​indflydelse, som kan henføres til heterogenitet på tværs af studierne [18], [19]. Undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med studiedesign (case-kontrol, kohorte eller RCT), websteder for kræft (mavemunden eller noncardia), prøve kilder (population-baserede eller hospital-baseret), geografisk region (USA, Europa og Asien), helicobacter pylori
( H. pylori
) infektion (ja eller nej) og justeringer for kovariater, således at udforske kilden til heterogenitet. Galbraith parceller blev brugt til at visualisere virkningen af ​​individuelle undersøgelser på den samlede homogenitet [18]. I mangel af individuel heterogenitet, kunne vi forventer, at alle de punkter at ligge inden for tillid grænser.

Tilstedeværelsen og effekt af offentliggørelse partiskhed blev evalueret ved visuel inspektion af Begg s tragt plot og testet af Begg test og Egger s test (signifikant på P
< 0,1) [19], [20]. Derudover blev trim-and-fill-metoden bruges til at justere risikoestimater når test for offentliggørelse partiskhed var statistisk signifikante [21].

Alle relative risici blev samlet ved enten faste effekter model eller tilfældige effekter model, afhængigt af den samlede heterogenitet blandt undersøgelser (fast hvis P
> 0,1, tilfældig hvis P
≤0.1). For at udlede de frekvens-risiko og varighed risiko relationer mellem aspirin brug og mavekræft, vi udført stratificeret analyse og dosis-respons analyse på hyppighed og varighed af aspirin brug. De dosis-respons meta-analyser blev udført ved lineær trend regression og begrænset kubisk spline regression, vælge den bedste pasform model [22], [23]. Denne analyse anvendte data, herunder RRS og tilsvarende 95% CI, antal sager og ikke-sager, og medianen af ​​aspirin forbrugsniveauer for hver sammenligning gruppe. Når intervaller på aspirin kategorier blev rapporteret, var midtpunktet af intervallet valgt. For den åbne øvre interval, brugte vi 1,2 gange sin nedre grænse [24].

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata statistisk software version 10.0. De METAN, metabias, metafunnel, metatrim og galbr kommandoer blev brugt til meta-analytiske procedurer (Command S1). Desuden blev rc_spline kommando bruges til at skabe spline kovarianter og glst kommando blev anvendt til at passe den lineære eller ikke-lineære dosis-respons modeller (Kommando S1).

Resultater

Karakteristik af Studier

søgning litteraturen og studere udvælgelsesproces er vist i figur 1. Vi identificerede oprindeligt 830 potentielt relevante studier. Baseret på scanning af titler og abstracts, blev 805 artikler udelukket. Efter at have læst den fulde ordlyd af de resterende undersøgelser og eksklusive 4 dobbelte rapporter [25] - [28], 15 undersøgelser [10], [29] - [42] blev medtaget i den endelige analyse. Undersøgelserne omfattede 8 case-kontrol undersøgelser [29] - [36] på i alt 4437 sager, 5 kohortestudier [10], [37] - [40] på i alt 2340 tilfælde og 2 RCT studier [41], [42] på i alt 91 sager. Ni af disse undersøgelser blev gennemført i USA [10], [33] - [36], [38] - [41], mens 5 var i Europa [30] - [32], [37], [42], og kun én i Asien [29]. De vigtigste karakteristika og resultater af undersøgelser af aspirin og risikoen for mavekræft er givet i tabel S2 (nogensinde brug versus inaktivitet), tabel S3 (hyppighed af brug), og tabel S4 (varigheden af ​​brugen).

nogensinde bruge versus inaktivitet af aspirin brug

Den overordnede RR for mavekræft til aspirin brug var 0,71 (95% CI 0,60-0,82), og nogle heterogenitet blev observeret (i ^{2 = 75,5%, P for heterogenitet = 0.000; figur 2). Vi gennemførte stratificerede analyser at vurdere heterogenitet på tværs undergrupper defineret gennem studiedesign, kræft site, prøve kilde, geografisk region, og H. pylori
infektion (tabel 1). De opnåede adskilte sig ikke væsentligt fra de samlede dem og ingen væsentlig heterogenitet estimater blev fundet for nogen af ​​de stratificeringsvariable overvejes. Derudover gennemførte vi stratificerede analyser til at vurdere kilder til heterogenitet på tværs undergrupper defineret gennem justeringer for de vigtige risikofaktorer (tabel 2). Ingen signifikante forskelle blev fundet mellem studier med og uden justering for BMI, rygning, alkohol, grøntsager og frugt forbrug og øvre symptomer mave-tarmkanalen. De punktestimater justeret med BMI, rygning, alkohol og øvre symptomer mavetarmkanal tendens til at være højere end de ikke-justerede dem, men det punkt estimat justeres ved grøntsager og frugt forbrug var lavere end den ujusterede én.}

Galbraith parceller viste at to laveste og to risikoestimater højeste i fire undersøgelser [33] - [35], [37] var potentielle kilder til heterogenitet, men effekten estimat udelukke disse heterogenitet resultater (RR = 0,68, 95% CI 0,62-0,74) kun varierede lidt i forhold til den samlede effekt estimat

frekvens-risiko og varighed risiko relationer

Når frekvensen af ​​aspirin brug blev opdelt i to undergrupper (<. 7 gange /uge og ≥ 7 gange /uge), var der ingen tydelig trend med stigende hyppighed af aspirin brug (RR = 0,71, 95% CI 0,62-0,80, for < 7 gange /uge brugere RR = 0,70, 95% CI 0,59-0,81, for ≥7 gange /uge brugere; Figur S1). Men den random-effekt cubic spline model viste en ikke-lineær sammenhæng mellem frekvensen af ​​aspirin brug og gastrisk cancer risiko ( P
for ulinearitet = 0,005, figur 3). Det nedsat risiko for mavekræft for en gang om ugen aspirin bruger var 0,90 (95% CI 0,84-0,95), og der var en stærkere risikoreduktion for to gange om ugen aspirin bruger (RR = 0,81, 95% CI 0,73-0,90) . Men for brugere af mere end 4,5 gange om ugen, var der ingen monotont faldende tendens, og tværtimod blev en monotont stigende tendens (RR = 0,71, 95% CI 0,61-0,84, i 4,5 gange om ugen; RR = 0,76, 95% CI 0,66-0,88, 7 gange om ugen,. tabel S5)

Når varigheden af ​​aspirin brug var opdelt i to undergrupper (< 5 år og ≥ 5 år), vi observerede en suggestive tendens med faldende risiko for mavekræft forbundet med stigende varighed af aspirin brug (RR = 0,95, 95% CI 0,76-1,14, for < 5 år RR = 0,67, 95% CI 0,56 til 0,79, i ≥ 5 år; Figur S2). Desuden blev en lineær regressionsmodel monteret ( P
for lineær tendens = 0,026, figur 4), idet det ikke-lineære relation mellem varigheden af ​​aspirin brug og gastrisk cancer risiko havde nogen betydning i den kubiske spline-modellen ( P
for ikke-linearitet = 0,570, figur S3). Risikoen for mavekræft faldt, efterhånden som varigheden af ​​aspirin brug øges. Risikoen for mavekræft i 4 år af aspirin brug var 0,90 (95% CI 0,82 til 0,99). Der var en tendens til stærkere risikoreduktion længere aspirin brug (RR = 0,81, 95% CI 0,67-0,98, i 8 år, RR = 0,72, 95% CI 0,54 til 0,96, i 12 år, Tabel S5).

offentliggørelse skævhed

Let publikationsbias blev observeret fra visuel inspektion af tragten plot og fra statistiske tests (Begg test P = 0,535; Egger test P = 0,062, figur 5). RR estimat varieret lidt efter brug af trim-and-fill-metoden til at justere den potentielle publikationsbias (RR for trim-and-fill method = 0,72, 95% CI 0,62 til 0,84), hvilket indikerer, at aspirin brug konsekvent var forbundet med en nedsat risiko for mavekræft

diskussion

Selv om der har været flere meta-analyser af aspirin og mavekræft, et par kvantitative anmeldelser rapporterede en omvendt sammenhæng [6] -. [10], mens en anden meta-analyse fundet nogen signifikant sammenhæng [11]. Så vi gennemført en up-to-date meta-analyse i et større antal tilfælde og kontrol end tidligere rapporter for at få en mere troværdig konklusion, og på samme tid, vi afklaret årsagerne til de forskellige konklusioner i tidligere undersøgelser. Desuden har vi bygget på tidligere anmeldelser ved at evaluere yderligere aspekter af aspirin brug, såsom hyppighed og varighed, og en vigtig fordel af vores pooled undersøgelse er, at vi var i stand til at udforske, om en tærskel på effekt eksisterer mellem aspirin brug og risikoen for gastrisk kræft.

Resultater fra denne opdaterede meta-analyse af observationelle studier indikerer en beskyttende virkning mod mavekræft, med reduktionen risiko for aspirin brug at være 29% (33% for case-control studier og 22% for kohortestudier ). Dette fund er i overensstemmelse med adskillige tidligere kvantitative anmeldelser [6] - [10], som rapporterer omkring 26% reduktion i risikoen for mavekræft til aspirin brug -33%. Det var bemærkelsesværdigt, at aspirin brug kan forårsage gastrointestinal blødning og mavesår perforation [43], [44], og det er muligt, at patienter med tidlige symptomer på gastrisk cancer undgå at bruge dette stof. Derudover er det muligt, at aspirin øger sandsynligheden for at blive diagnosticeret med gastrisk cancer, som et resultat fører til en undervurdering af risikoen.

Men en anden meta-analyse af Yang [11] fandt ingen signifikant sammenhæng mellem aspirin bruge og gastrisk cancer. Efter omhyggelig kontrol inklusionskriterierne og eksklusionskriterier, overlapningen af ​​undersøgelser og statistisk analyse i Yangs undersøgelse [11], og vores undersøgelse fandt vi, at der er ligheder og forskelle. Først som for inklusionskriterierne og eksklusionskriterier begge metaanalyser inkluderet case-kontrol, kohorte og RCT studier, men artikler blev søgt fra januar 1980 til februar 2013 vores undersøgelse og fra 1950 til januar 2009 i Yang undersøgelse. For det andet, som for overlapning af undersøgelser indgår, vi ekskluderet to undersøgelser er rapporteret i Yang undersøgelse, da en undersøgelse [45] med stor standardafvigelse blev ikke offentliggjort i 1980-2013, men offentliggjort i 1968, og resultatet af en anden undersøgelse [46] er esophagogastric junktionel adenocarcinom snarere end mavekræft. Hertil kommer, at fire nye undersøgelser [29], [31], [39], [41] havde tilføjet i vores undersøgelse giver mere pålidelige og gyldige resultater. For det tredje, som til statistisk analyse, brugte vi de justerede risiko estimater til at udføre meta-analyse, men de ujusterede risikoestimater blev brugt i Yang undersøgelse. En anden forskel er, at risikoen estimat af Lindblad-2005 [37] var 3,04 (95% CI 2,69-3,43) rapporteret i Yangs undersøgelse, men denne risiko estimat i den oprindelige undersøgelse var kun 1,15 (95% CI 0,98-1,36). Så skøn fra Yang undersøgelse kan være mindre pålidelige og gyldige.

Det vigtigste spørgsmål er fortsat uklart, og det er den frekvens-risk forholdet mellem aspirin indtag og mavekræft. Når aspirin brug var opdelt i < 7 gange /uge og ≥7 gange /uge, det interessante fund er, at der ikke var nogen tydelig lineær tendens med stigende hyppighed af brug (RR = 0,71 for < 7 gange /uge, RR = 0,70 til ≥ 7 gange /uge). Vi formoder, at der kan være ikke-lineær frekvens-risiko forhold, så udførte vi en dosis-respons metaanalyse at afklare denne hypotese. Vi fandt, at aspirin brug konsekvent er forbundet med en nedsat risiko for mavecancer, og selv for en gang om ugen bruger, blev der observeret en reduktion i gastrisk risiko 10%. En mere interessant og meningsfyldt resultat i vores undersøgelse er eksistensen af ​​en tærskel virkning mellem hyppigheden af ​​aspirin brug og risikoen for mavekræft. For lavfrekvent (≤4.5 gange pr /uge) aspirin indtagelse, blev en monotont faldende tendens (RR = 0,90 for en gangs /uge aspirin brugeren RR = 0,81 for det dobbelte /uge, RR = 0,71 til 4,5 gange /uge). Men for højfrekvente (> 4,5 gange /uge) aspirin indtagelse, en omvendt og monotont blev observeret stigende tendens (RR = 0,74 til 6 gange /uge, RR = 0,76 til 7 gange /uge, RR = 0,82 for 8 gange /uge). Derfor tærsklen hyppigheden af ​​aspirin brug forbundet med risiko for mavecancer er 4,5 gange om ugen. Gives der en større risiko for blødningskomplikationer som følge af højfrekvente brug [47] samt omkostningseffektivitet kan den optimale frekvens af aspirin til forebyggelse af mavekræft være i intervallet 1-4,5 gange om ugen, hvori monotont faldende dosis -svar relationer og omkring 10% -29% reduktion i risikoen for mavekræft blev observeret. Der var tegn på, at 2-7 gange om ugen aspirin brug kan reducere forekomsten af ​​colorektal cancer [24]. Den overlappende vifte af aspirin brug for beskyttende effekt tyder på, at regelmæssig aspirin brug samtidigt kan forebygge mavekræft og tarmkræft.

Det er også meget vigtigt at præcisere varigheden risiko forhold mellem årene af aspirin brug og risikoen for gastrisk kræft. Når varigheden af ​​aspirin brug var opdelt i < 5 år og ≥ 5 år, observerede vi en suggestiv negativ lineær trend (RR = 0,95 for < 5 år, RR = 0,67 for ≥5 år). For at kontrollere denne tendens, blev udført en varighed-respons metaanalyse ved hjælp af data på mange års aspirin brug. Et vigtigt resultat er, at en negativ lineær korrelation mellem varigheden af ​​aspirin brug og gastrisk cancer risiko blev observeret. Der var en 10% reduceret risiko for mavekræft for 4-års varighed af aspirin brug, og nedsat risiko er næsten dobbelt for 8-årige varigheder og tredobbelt for 12-årige varigheder. En mere interessant resultat er, at den negative lineære varighed-risiko forhold i denne metaanalyse er den samme med den seneste metaanalyse af kolorektal cancer, der anbefales mindst 5 års aspirin brug til forebyggelse af kolorektal cancer [24]. Den overlapning af beskyttende effekt tyder på, at langvarig aspirin brug samtidigt kan forebygge mavekræft og tarmkræft. Men i den samlede analyse af tre RCTs af aspirin anvendelse til forebyggelse af kardiovaskulære sygdomme [42], blev en betydelig reduktion af dødelighed mavekræft kun observeret efter en lang latensperiode (RR = 1,36, 95% CI 0,64-2,90, i 0-10 års opfølgning og RR = 0,42, 95% CI 0,23-0,79, i 10-20 års opfølgning). Overlapning af beskyttende virkning tyder på, at langvarig aspirin drift sammen kan forhindre forekomsten og dødeligheden af ​​mavekræft. Derfor er langsigtet (mindst 4 år) aspirin brug anbefales også i forebyggelsen af ​​mavekræft.

Når stratificering af kræft websted og H. pylori
infektion, de risikofaktorer skøn har ingen statistisk signifikant forskel mellem undergrupper. Imidlertid blev aspirin brug forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for manglende Cardia mavekræft (RR = 0,59, 95% CI 0,44-0,74), men ikke af Cardia mavekræft (RR = 0,81, 95% CI 0,60-1,03), idet kun én af syv undersøgelser af Cardia mavekræft rapporteret en signifikant omvendt sammenhæng. Denne konstatering er i overensstemmelse med de tidligere meta-analyser [6], [8], [11]. Da cardia mavekræft er forskellig fra ikke-cardia gastrisk cancer hos både patologiske og kliniske træk [48], [49], ville det ikke være overraskende, hvis virkningen af ​​aspirin afviger i anatomiske steder. Endvidere den stærke beskyttende virkning af aspirin blandt H. pylori
inficerede, men ikke hos ikke-inficerede, fag. Selvom de mekanismer der ligger til grund, er ikke godt forstået, er det blevet foreslået, at aspirin kan virke ved at inhibere en eller flere virkninger af H. pylori
, som i sidste ende føre til udvikling af mavekræft [30].

I en undergruppe analyse stratificeret ved prøve kilde, skønnet risiko (RR = 0,72) for populationsbaserede studier er tættere på samlet skøn (RR = 0,71) end skønnet risiko for hospitals-baserede undersøgelser (RR = 0,63). Fordi deltagerne ikke kan komme fra en enkelt og veldefineret population, kan hospitals-baserede undersøgelser være underlagt selektionsbias og forårsage forvrængning af resultater. Men sådanne undersøgelser fortsætter, skal udføres, da de er mere praktisk, hurtig og billigere end populationsbaserede undersøgelser [7].

Da nogle heterogenitet blev observeret (I ^{2 = 75,5%, P for heterogenitet = 0,000), vi nærmere kilderne til heterogenitet af stratificerede analyser og Galbraith plots. Selvom ingen signifikant heterogenitet blev fundet for nogen af ​​de stratificeringsvariable overvejes, fandt vi, at det punkt vurderer blandt Europa og Cardia undergrupper var højere end USA og ikke-Cardia undergruppe, og disse forskelle vil forklare nogle heterogenitet. Desuden viste Galbraith plots, at to laveste og to risikoestimater højeste i fire undersøgelser [33] - [35], [37] var potentielle kilder til heterogenitet. Kendetegnene for undersøgelser og fastlæggelse af aspirin brug vil forklare nogle heterogenitet, da de laveste risiko estimater [33], [35] var fra USA og ikke-Cardia undergrupper og én med estimater højeste risiko defineres referencegruppen som ingen regelmæssig brug (<. 2 piller om ugen) [34], og en anden med risikoestimater højeste defineret aspirin brug som enhver brug [37]}

confoundere er et stort problem i observationsstudier. En forudindtaget association mellem en påvirkning og en sygdom kan udledes, når de forstyrrende faktorer ikke kontrolleres i enten undersøgelsen design og /eller gennem justering metoder statistiske [50]. For at undgå confounding af andre væsentlige risikofaktorer, herunder rygning, alkohol, overvægt og fedme, lav frugt og grøntsager og øvre symptomer mave-tarmkanalen, brugte vi multivariate justeret risikoestimater til at udføre denne meta-analyse. Desuden blev der fundet nogen signifikante forskelle mellem de samlede reservekrav justeret med disse faktorer, og de ikke-justerede dem, hvilket tyder på, at resterende confounding ved rygning, BMI, frugt og grøntsager og gastrointestinale symptomer tarmkanalen ændrede ikke sammen med aspirin.

Der er flere potentielle begrænsninger for denne meta-analyse. Første, observationsstudier er modtagelige for forskellige skævheder på grund af deres tilbagevirkende kraft, så deres test magt er ikke så stærk som for eksperimentelle studier. For det andet, på grund af begrænsede ressourcer, vi forsøgte ikke at søge efter upublicerede studier, som kunne bringe publikationsbias. Men visuel inspektion af tragt plot og statistiske test tyder kun svag publikationsbias til undersøgelser. Derudover RR skøn varierer kun lidt efter brug af trim-and-fill-metoden til at justere meta-analyse skøn. Tredje, på grund af manglen af ​​individuelle data, vi kunne ikke justere forekomsten af ​​aspirin brug af faktorer, der kan påvirke aspirin brug, såsom motivationen for aspirin brug [51]. For det fjerde, som i de fleste metaanalyser, disse resultater bør fortolkes med forsigtighed, fordi definitionen af ​​aspirin indtagelse, længder af opfølgning, diagnose metode, og potentielle forstyrrende faktorer justeret ikke var ensartet. Femte, begrænsning af vores data er, at ingen dosering oplysninger blev indsamlet i nogen af ​​undersøgelserne. Inddragelse af aspirin dosis ville have givet en bedre indikator for narkotika eksponering end hyppighed og varighed alene. Endelig, selv om det er meget meningsfuldt at udforske forholdet mellem ikke-aspirin NSAID og gastrisk kræftrisiko, er der ikke tilstrækkelige data om ikke-aspirin NSAID til at udføre dosis-respons meta-analyser.

Det kan konkluderes, den epidemiologiske beviser bekræfter, at aspirin brug er forbundet med nedsat risiko for mavekræft. Sådan en gunstig virkning blev observeret i gastrisk ikke-mavemunden, H. pylori
inficerede, case-kontrol og kohorte og RCT studier, sygehus-baserede og populationsbaseret befolkning, amerikanske og asiatiske, og blev ikke forklaret af rygning, alkohol, BMI og andre relevante risikofaktorer for mavekræft. En helt ny fund i denne metaanalyse er eksistensen af ​​en tærskel virkning mellem hyppigheden af ​​aspirin indtag og risikoen for mavekræft, hvilket tyder på, at den anbefalede frekvens for forebyggelse af mavekræft er 1-4,5 gange om ugen. Desuden blev en lineær varighed risiko forhold observeret mellem årene af aspirin brug og gastrisk kræftrisiko, så langvarig (≥ 4 år) konsekvent brug af aspirin synes at være nødvendig for at opnå en effektiv beskyttelse. Et åbent spørgsmål for fremtidig forskning er, om en dosis-respons sammenhæng eksisterer overvejer andre NSAID. Derudover er der behov for en storstilet randomiserede kontrol forsøg i en population med høj risiko for mavekræft, hvor bør løbende overvåges aspirin s bivirkninger.

Støtte Information
Figur S1.
Forest plot for sammenhængen mellem hyppigheden af ​​aspirin brug og risikoen for mavekræft, i lag af hyppigheden af ​​aspirin brug. Den kombinerede relative risiko blev opnået ved hjælp af faste effekter model. Grå firkant repræsenterer relativ risiko for hver undersøgelse, med firkantet størrelse afspejler undersøgelsen-rumvægt og 95% CI repræsenteret ved vandrette bjælker. Diamanten viser skøn resumé risiko. Gastric NOS betyder, at placeringen af ​​tumorer i maven ikke blev angivet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s001
(TIF)
Figur S2.
Forest plot for sammenhængen mellem årene af aspirin brug og risikoen for mavekræft, i lag af varigheden af ​​aspirin brug. Den kombinerede relative risiko blev opnået ved hjælp af faste-effekter og tilfældige-effects modeller. Grå firkant repræsenterer relativ risiko for hver undersøgelse, med firkantet størrelse afspejler undersøgelsen-rumvægt og 95% CI repræsenteret ved vandrette bjælker. Diamanten viser skøn resumé risiko. Gastric NOS betyder, at placeringen af ​​tumorer i maven ikke blev angivet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s002
(TIF)
Figur S3.
associering mellem årene af aspirin brug og risikoen for mavekræft opnået ved den begrænsede kubisk spline regressionsmodel med 3 knob (0, 2,5, 7 år) og inaktivitet som reference. P
ulinearitet = 0.570. Solid linje repræsenterer den anslåede relative risiko og stiplede linjer repræsenterer konfidensintervaller de 95%. De stiplede linier anvendes til at forklare den relative risiko for mavecancer for forskellig varighed af aspirin brug (RR = 0,92, 95% CI 0,80-1,06, i 4 år af aspirin brug; RR = 0,80, 95% CI 0,65-0,98, for 8 år, RR = 0,67, 95% CI 0,46-0,99, i 12 år)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071522.s003
(TIF)
tabel S1.

• PLoS ONE: opreguleret ekspression af C-X-C kemokinreceptor 4 er en uafhængig Prognostisk Predictor for patienter med gastrisk kræft
• PLoS ONE: Den Angivelse af TMPRSS4 og ERK1 korrelerer med Metastase og dårlig prognose i kinesiske patienter med gastrisk kræft