PLOS ONE: La chimiothérapie ou la thérapie ciblée en deuxième ligne de traitement du cancer avancé de l'estomac. Une revue systématique et méta-analyse des études publiées

Résumé

La chimiothérapie est une pierre angulaire dans les traitements du cancer de l'estomac, mais en dépit de ses avantages, moins de 60% des patients reçoivent une thérapie de sauvetage dans la pratique clinique. Nous avons effectué une revue systématique et méta-analyse basée sur des données d'essais sur le rôle du traitement de deuxième ligne du cancer gastrique avancé. MEDLINE /PubMed et Cochrane Library ont cherché randomisées de phase III des essais qui ont comparé le traitement actif aux meilleurs soins de soutien dans le cancer gastrique avancé. L'extraction des données a été réalisée selon la déclaration de PRISMA. Résumé RH pour OS a été calculé en utilisant un modèle et sous-groupe bayésien analyse hiérarchique a été réalisée sur la base de référence Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) le statut de performance (0 vs 1 ou plus). Un total de 1.407 patients étaient évaluables pour l'efficacité, 908 ont été traités dans les bras expérimentaux, avec la chimiothérapie (231 pts) ou avec des thérapies ciblées (677 pts). Le risque de décès a diminué de 18% (HR = 0,82; IC 95%, 0,79 à 0,85; postérieure probabilité HR≥1: < 0,00001) avec des thérapies actives. La chimiothérapie et la Ramucirumab ont pu diminuer ce risque de 27% et 22%, respectivement. Aucune différence n'a été trouvée entre la chimiothérapie et Ramucirumab. Chez les patients avec ECOG = 0 un plus grand bénéfice a été trouvé pour la chimiothérapie avec une réduction du risque de décès de 43% et aucun avantage n'a été trouvée pour Ramucirumab ou everolimus. Chez les patients avec ECOG = 1 ou plus d'une réduction significative du risque de décès de 32% a été rapportée chez des patients traités par Ramucirumab, même si aucune différence significative n'a été signalée entre chimiothérapie et Ramucirumab. Cette analyse indique que les thérapies actives et disponibles sont capables de prolonger la survie chez les patients atteints de cancer gastrique avancé avec un résultat différent en fonction de l'état de la performance du patient initial. De nouveaux essais basés sur une stratification des patients mieux sont attendus

Citation:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F, et al. (2014) La chimiothérapie ou la thérapie ciblée en deuxième ligne de traitement du cancer avancé de l'estomac. Une revue systématique et méta-analyse des études publiées. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10.1371 /journal.pone.0108940

Editeur: Qing Yi-Wei, Institut Duke Cancer, États-Unis d'Amérique

Reçu: 16 mai 2014; Accepté le 26 Août 2014; Publié: 30 Septembre 2014

Droit d'auteur: © 2014 Iacovelli et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Disponibilité des données:. La auteurs confirment que toutes les données sous-jacentes les résultats sont entièrement disponibles sans restriction. Toutes les données sont disponibles dans les tableaux présentés dans l'article

Financement:.. Les auteurs ont reçu aucun financement spécifique pour ce travail

Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent.

introduction

le cancer gastrique (GC) est la troisième cause de décès par cancer chez les deux sexes dans le monde (8,8% du total), avec les taux de mortalité les plus élevés estimés en Asie de l'est et le plus bas en Amérique du Nord. Les taux élevés de mortalité sont également présents dans les deux sexes en Europe centrale et orientale, et en Amérique centrale et du Sud [1].

La chimiothérapie systémique est une pierre angulaire dans les traitements de GC à la fois dans la maladie localement avancé ou métastatique. Bien qu'aucun traitement standard pour la chimiothérapie de première ligne ont été mis en place à l'échelle mondiale, son utilisation est associée à une réduction conséquente du risque de mort sur les meilleurs soins de soutien et de la chimiothérapie d'association avec le cisplatine et fluoropyrimidine (5-FU) améliore la survie par rapport à un seul agent 5-FU [2].

Compte tenu du nouveau traitement dans les options de thérapie de première ligne, alors que le trastuzumab avec fluoropyrimidine norme /cisplatine régime est recommandé chez les patients atteints de tumeurs HER-2 positives, deux et trithérapie incluant le 5-FU, le cisplatine, avec ou sans un antracyclines, ainsi que des schémas irinotécan ou contenant docétaxel sont les options de traitement raisonnables pour HER-2 patients négatifs [3], [4].

Malgré la majorité des patients reçoivent la première ligne à la thérapie, l'analyse des patients inclus dans les essais cliniques initiaux ont révélé que l'attitude envers la chimiothérapie de deuxième ligne diffèrent entre les études européennes et japonaises, avec un pourcentage de 14% REAL-2 et 75% dans les SPIRITUEUX étudier [5], [6]

en ce qui concerne les patients traités dans la pratique clinique, ces pourcentages sont encore plus bas -. avec seulement environ 45% recevant un traitement de rattrapage par rapport à des études cliniques japonais. Malgré le faible nombre de patients traités dans le cadre de deuxième ligne et de préjugés intrinsèques, les résultats des patients recevant un traitement de sauvetage semblaient être influencés positivement, avec des temps de survie supérieure à un an [7], [8].

au cours des dernières années, plusieurs études ont rapporté que la chimiothérapie de deuxième ligne ne sont pas la seule stratégie efficace capable d'augmenter la survie des patients avec GC avancée en se concentrant sur le récepteur endothélial vasculaire du facteur de croissance (VEGFR) en tant que nouvelle cible. En particulier, VEGFR-2 est surexprimée dans les tissus du GC par rapport à la muqueuse normale et en présence de métastases ganglionnaires lymphatiques [9]. Des essais récents ont signalé comme un anticorps monoclonal - Ramucirumab - ou un inhibiteur de tyrosine kinase - apatinib - contre le VEGFR-2 sont en mesure d'augmenter la survie sans progression et la survie globale chez les patients traités avec un ou deux ligne précédente de thérapies [10] , [11].

le but de cette méta-analyse était d'évaluer l'effet du traitement de deuxième ligne du GC et d'analyser le rôle différentiel de la chimiothérapie ou des agents ciblés. Nous avons également étudié si différentes stratégies ont le même rôle chez les patients ayant un statut de performances différentes, avec l'intention de trouver la meilleure stratégie pour le traitement de deuxième ligne de cette tumeur.

Méthodes Définition du résultat

Pour chaque essai, la chimiothérapie ou la thérapie ciblée en tant qu'agents uniques ont été considérés comme le traitement expérimental et le placebo ou les meilleurs soins de soutien (BSC) en tant que contrôle un. Les résultats ont été rapportés pour l'ensemble de la cohorte et par type de traitements (chimiothérapie, évérolimus, Ramucirumab), séparément.

Sélection des études

Nous avons examiné MEDLINE /PubMed et Cochrane Library pour les citations de Janvier 2004 à Février 2014. Les critères de recherche sont limités aux articles publiés dans la langue et Anglais phase III des essais cliniques utilisant des filtres appropriés disponibles sur PubMed. Le terme d'entrée pour la recherche était "tumeur gastrique". Au cours du processus de sélection, la recherche a également été limitée à des essais contrôlés randomisés dans lesquels des agents de chimiothérapie ou agent ciblé ont été utilisés en tant que deuxième ligne de la thérapie après platine de première ligne et de la thérapie combinée à base de fluoropyrimidine sur le placebo ou les meilleurs soins de soutien pour le traitement de pointe cancer de l'estomac. Si plus d'une publication a été trouvée pour le même procès, le plus récent a été considéré pour l'analyse

La qualité des études a été évaluée en utilisant l'échelle de sept de l'article Jadad qui comprenait la randomisation, le double insu et les retraits. le score final a été signalé entre 0 et 5 [12].

Données extraction

L'extraction de données a été réalisée indépendamment par deux co-auteurs (RI et CM) selon les articles d'information privilégiées pour Systematic examiner et méta-analyse (PRISMA) déclaration (Liste de contrôle S1) [13]; les écarts ont été résolus par consensus entre les deux auteurs. Les données obtenues pour chaque essai ont été rapportés dans les tableaux présentés, ceux-ci étaient les suivants: Nom du premier auteur, année de publication, phase d'essai, le nombre de patients évaluables, le nombre d'armes, les médicaments utilisés dans le groupe expérimental et dans le bras de contrôle, dosage , le taux de patients avec Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) de 0, 1 ou 2; et la survie globale médiane (OS) avec le rapport de risque relatif et IC à 95%.

Méthode statistique

Le HR pour OS avec les IC à 95% par rapport a été extrait de chaque étude. Résumé RH pour OS a été calculé en utilisant un modèle bayésien hiérarchique [14], où le logarithme d'étude HR a été supposé être normalement distribué [15], on a supposé chaque effet de l'étude de résulter d'une gaussienne centrée sur un log-RH spécifiques à l'étude et l'erreur standard extrait, gonflé de 25% pour obtenir une déclaration conservatrice. Le journal-RH propres à l'étude a été supposé gaussien, centré sur un log-HR groupé, qui est l'objet principal d'intérêt. Une information préalable est utilisé pour la variance du HR commun, comme une inverse Gamma centrée sur un estimateur obtenu avec une approche basée instant (gonflé de 25% pour obtenir une déclaration conservatrice). Les comparaisons indirectes ont été réalisées au moyen d'un modèle similaire, en supposant un changement d'additif pour la différence des effets sur l'échelle log-HR.

A p-valeur bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Toutes les données ont été recueillies à l'aide de Microsoft Office Excel 2007; Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le logiciel R [16].

Résultats

La recherche électronique a révélé 72 citations. Après le dépistage, 49 articles ont été éliminés parce que 23 étaient des études sur adjuvant ou traitement néoadjuvant, 6 étaient des études chirurgicales et 20 étaient liés à d'autres aspects du cancer gastrique. Parmi les 23 autres études sur des patients ayant une maladie avancée, 18 ont été éliminés parce que les traitements ont été administrés en première intention. A la fin du processus d'examen, seuls cinq articles ont été inclus dans la méta-analyse en raison de leur qualité et la disponibilité de données adéquates (Figure 1) [11], [17] - [20]. Parmi ceux-ci, seulement quatre étaient considérés comme positifs, car atteint le point final primaire [11], [18] - [20]. Les caractéristiques de chaque étude sont présentés dans le tableau 1.

Population globale

Un total de 1.424 patients étaient disponibles pour cette méta-analyse sur la base d'essais et parmi ces 1407 étaient évaluables pour l'efficacité. La majorité des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, étant le 95% et 83% dans le groupe expérimental et de contrôle, respectivement. Un total de 908 patients ont été traités dans le groupe expérimental, et parmi ceux-ci 231 ont reçu une chimiothérapie et les thérapies ciblées 677 reçues. Dans le groupe expérimental, le type de chimiothérapie utilisé était docétaxel (150 patients) ou irinotécan (81 patients), tandis que les thérapies ciblées étaient les anti-VEGFR-2 un traitement Ramucirumab (238 patients) ou de la cible mammalienne d'un inhibiteur de la rapamycine (mTORi) évérolimus (439 patients). Dans le bras de commande, les patients ont tous été traités avec BSC avec ou sans placebo

Dans la population générale, le traitement actif diminue le risque de décès de 18% (HR = 0,82;. 95% CI 0,79 au 0,85; probabilité a posteriori de HR≥1: < 0,00001) (tableau 2). Lorsque l'analyse a été limitée aux études atteignant le point final primaire, la réduction du risque de décès était de 27% (HR = 0,73; IC à 95% de 0,61 à 0,86; probabilité postérieure de HR≥1: p < 0.00001), comme indiqué dans le tableau 2.

survie par type de thérapie

Lorsque les populations ont été divisés en fonction du type de traitement (chimiothérapie vs anti-VEGFR vs. mTORi), la chimiothérapie a été en mesure de réduire le risque de décès par 27% (HR = 0,73; IC à 95%, de 0,58 à 0,96; probabilité postérieure de HR≥1: 0,00942). D'autre part, le traitement avec Ramucirumab a pu réduire le risque de décès de 22% (HR = 0,78; IC 95%, 0,60 à 1,00), alors aucun effet significatif sur OS a été vu avec l'évérolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75 à 1,08).

survie par statut performances

lorsque les populations ont été divisés sur la base de ECOG-PS, les 461 patients atteints de ECOG 0 avait un plus grand avantage quand ils sont traités avec une chimiothérapie plus BSC, avec une réduction du risque de décès de 43% (HR = 0,57; IC à 95%, de 0,36 à 0,91; probabilité postérieure de HR≥1: 0,0092). Dans ce groupe de patients, aucun avantage n'a été trouvée pour Ramucirumab ou everolimus sur BSC; comparaison indirecte ont trouvé un meilleur résultat pour les patients traités avec une chimiothérapie par rapport à Ramucirumab (probabilité a posteriori de la chimiothérapie ou pire que l'équivalent de Ramucirumab: 0,00439). (tableau 3)

Dans les 912 patients avec ECOG-PS = 1 ou plus, une tendance à une plus grande efficacité a été confirmée pour ceux traités avec une chimiothérapie par rapport aux patients traités par BSC, mais la différence n'a pas été forte (HR = 0,80; IC 95%, 0,34 à 1,89; probabilité postérieure de HR≥1: 0,07). Dans le même groupe de patients, un effet significatif a été trouvé pour ceux traités avec Ramucirumab plus BSC avec une réduction du risque de décès de 32% (HR = 0,68; IC à 95%, de 0,51 à 0,92; p = 0,04) (Tableau 4 ). La comparaison indirecte n'a pas signalé les différences entre les patients traités par chimiothérapie ou Ramucirumab (probabilité a posteriori de la chimiothérapie ou pire que l'équivalent de Ramucirumab: 0,7622).

En résumé, quel que soit le traitement, très peu de preuves a été trouvé pour l'efficacité chez les patients avec ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; IC 95%, 0,61 à 1,28; probabilité postérieure de HR≥1: 0,174), en raison du fait que Ramucirumab et évérolimus ne signalent pas une diminution significative du risque de décès, alors que un avantage a été trouvé pour la chimiothérapie. D'autre part, une preuve légère de l'efficacité a été trouvée pour les patients atteints de PS = 1 ou plus, avec une réduction de 21% (HR = 0,79; IC 95%, 0,64 à 0,98; probabilité postérieure de HR≥1: 0,015). La comparaison indirecte a indiqué que tout traitement actif sur BSC était plus efficace sur les patients atteints de ECOG-PS = 1 ou plus par rapport ECOG-PS = 0 (probabilité a posteriori des RH dans ECOG = 0 mieux que HR ECOG = 1: < 0,0001) , ce qui suggère que les patients ayant une maladie symptomatique ne devraient pas être immédiatement exclus par d'autres lignes de traitement

qualité des études

scores Jadad 'pour chaque essai sont énumérés dans le tableau 1. le score moyen était de 3,2, ce qui confirme la bonne qualité des essais inclus.

Discussion

Le traitement de première ligne de GC avancée avec des régimes modernes confère un avantage d'OS dépassant dix mois. Même si l'addition de trastuzumab à la chimiothérapie à base de cisplatine nettement améliorée OS dans HER-2 positif GC [21], le résultat de la majorité des patients est encore faible et la progression de la maladie se produit invariablement.

Dans la phase métastatique, le rôle de deuxième ligne a été largement débattue, car le risque d'exposer les patients à la toxicité du traitement est élevé en raison de l'état des performances et la détérioration des symptômes liés à la maladie.

Jusqu'à ce jour, cette analyse est le plus important de signaler que la deuxième traitement -ligne est capable de diminuer le risque de décès de 18%, avec un effet plus évident en faveur de la chimiothérapie pour atteindre une réduction du risque de 27%. Malgré l'avantage absolu plus élevé de la chimiothérapie, nous sommes incapables de trouver une supériorité relative de cette stratégie sur Ramucirumab d'agent ciblé.

Études incluses dans cette analyse a indiqué que la chimiothérapie de deuxième ligne a augmenté le système d'exploitation médian d'environ deux mois par rapport à BSC. Dans ce contexte, le choix des meilleurs médicaments à utiliser en fonction de l'efficacité, la toxicité et les caractéristiques individuelles des patients restent une question ouverte. Une méta-analyse récente a montré que différents médicaments tels que le docétaxel ou l'irinotécan, ou différents schémas d'administration ne disposaient pas d'influence sur les résultats [22]. Dans les faits, le taux de réponse objective et le taux de contrôle de la maladie étaient similaires et la diminution des risques de décès étaient de 29% pour le docétaxel (HR = 0,71; IC à 95%, de 0,56 à 0,90) et 45% pour l'irinotécan (HR = 0,55; 95% CI, 0,40 au 0,77) sur BSC, respectivement [22]. Malgré cette différence, une étude prospective de phase III étude comparant le paclitaxel hebdomadaire à l'irinotecan en deuxième ligne de traitement chez les patients du GC n'a pas montré de différences significatives. Les résultats ont été un système d'exploitation médiane de 8,4 et 9,5 mois (HR 1,132; IC à 95%, 0,86 à 1,49; p = 0,38), une PFS médiane de 2,3 et 3,6 mois (HR 1,14; IC 95%, 0,88 à 1,49; p = 0.33), et un ORR de 13,6% et 20,9% (p = 0,20) pour l'irinotécan et le paclitaxel, respectivement [23]. Une autre étude de phase II qui a comparé la formulation d'un roman liposomale de irinotécan (PEP02) à l'irinotecan standard ou le docétaxel a confirmé l'absence de tout avantage significatif en faveur d'un traitement par rapport à d'autres ceux [24].

Si le rôle de la chimiothérapie dans le traitement de deuxième ligne du GC a été clairement démontré, le rôle de la chimiothérapie combinée sur un agent unique reste une question ouverte. Au moins deux études ont testé cette hypothèse en comparant deux schémas différents. La première a comparé l'activité de l'irinotécan et 5-FU (FOLFIRI schéma) sur irinotecan seul, déclarant aucune différence significative en terme de taux de réponse (20,0 vs 17,2%; p = 0,525), la SSP médiane (3,0 vs 2,2 mois; p = 0,481) ou OS (6,7 vs 5,8 mois; p = 0,514) [25]. Le second comparant le docétaxel + 5'DFUR au docétaxel seul, a rapporté un bénéfice significatif de survie pour la combinaison (7,6 vs 4,0; p < 0,05) [26], ce qui augmente la confusion dans ce domaine. Probablement, III des études nouvelle grande phase sera indispensable afin de mieux comprendre le rôle de la chimiothérapie d'association dans le cadre de récupération

Jusqu'à présent, deux stratégies fondées sur des données probantes sont disponibles pour les patients après la première ligne de traitement.: chimiothérapie monothérapie ou thérapie ciblée tels que Ramucirumab. Même si la diminution du risque de décès semble être plus élevée avec l'utilisation de la chimiothérapie chez les patients atteints de ECOG-PS = 0 et pour Ramucirumab chez les patients avec ECOG-PS = 1 ou plus, compte tenu de la nature de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut conduire en faveur d'une stratégie ou l'autre, tandis qu'un essai prospectif peut mieux répondre à cette question fascinante.

Il est important de mentionner les résultats d'un récent essai contrôlé contre placebo randomisé de phase III comparant le paclitaxel hebdomadaire et Ramucirumab plus paclitaxel hebdomadaire seul (étude de RAINBOW). Pour la première fois, dans le cadre de deuxième ligne, l'ajout d'un agent ciblé à la chimiothérapie standard a démontré un avantage significatif de survie de plus en plus le système d'exploitation médiane de 7,36 à 9,63 mois (p = 0,0169) et la SSP médiane de 2,9 à 4,4 mois [ ,,,0],27]. Ce résultat positif a été signalé à la fois dans PS = 0 et PS = 1 patients, même si un avantage statistiquement significatif a été atteint que dans les PS = 1 patients [27].

Les deux études confirment, comme l'anti-VEGFR2 monoclonal anticorps semble être plus actif par rapport à celles anti-VEGF ou aux inhibiteurs anti-VEGFR tyrosine kinase. Malheureusement, la raison de ces différences est un défi actuel et d'autres études peut élucider les différences pharmacologiques et probablement d'améliorer les résultats cliniques [28]

Compte tenu du profil différent de toxicité -. De tout grade - nous comptabilisons tels que Ramucirumab se caractérise principalement par: la fatigue (36%), douleurs abdominales (29%), la diminution de l'appétit (24%) et des vomissements (20%) et les toxicités hématologiques telles que l'hypertension artérielle (16%) et un saignement ou une hémorragie (13% ) [11]. D'un autre côté, le docétaxel a été caractérisée par celles hématologiques telles que l'anémie (28%), la neutropénie (16%) autrement que par la gastro-spécifique (86%), dermatologiques (42%) ou neurologiques (30%) toxicités [18 ], [20]. En outre, le choix de l'irinotécan ne semble pas améliorer le profil de toxicité de la chimiothérapie à base de taxanes-tel que rapporté par des études comparatives [19], [23], [24].

Même si aucune donnée définitive sont disponibles sur le meilleur stratégie de traitement pour ces patients, il est évident que cliniques conditions des patients et des co-morbidités, ainsi que les toxicités résiduelles et l'ampleur des prestations de traitement de première ligne, peuvent tous avoir un rôle dans le choix du traitement de deuxième ligne.

dans cette étude, nous avons analysé l'activité d'un type différent de la thérapie en relation avec le patient 'état de la performance au début du traitement et nous avons trouvé que le bénéfice de la chimiothérapie était plus évidente chez les patients asymptomatiques avec ECOG = 0 , avec une réduction du risque de mortalité de 43% (HR = 0,57) par rapport aux patients souffrant d'une maladie symptomatique (HR = 0,80). Dans cette population avec le statut de performance optimale, le bénéfice de tout type de thérapie en termes de diminution du risque de décès est seulement de 21%, même si elle peut être augmentée à 32% avec l'utilisation de Ramucirumab. Probablement, un bon état clinique de base augmente la tolérance à la chimiothérapie et à sa toxicité liée, d'autre part, l'utilisation d'une approche moins toxique peut être préférable chez les patients présentant des conditions cliniques pire afin d'améliorer la qualité de vie.

Cette analyse peut être influencée par plusieurs facteurs tels que le faible nombre de patients - moins de 35% - avec ECOG = 0 par rapport aux patients avec ECOG = 1 ou plus dans les études incluses

Néanmoins. , d'autres limitations peuvent affecter ces résultats. Tout d'abord, et avant tout, ceci est une méta-analyse de niveau d'essai basé sur des études et non pas sur des données individuelles des patients. Les variables confusionnelles telles que co-morbidités des patients, l'étendue de la maladie et les différences dans les autres facteurs pronostiques possibles ne pouvaient pas être intégrées dans une telle analyse. Deuxièmement, toutes les études incluses ont été menées chez des patients sélectionnés avec la fonction d'organe adéquat et aucun co-morbidités graves au moment de l'entrée dans l'étude. Troisièmement, les données sur la corrélation entre ECOG PS et les résultats issus de sous-groupe analyse des études publiées.

Conclusions

Enfin, cette étude confirme un avantage significatif en termes de système d'exploitation lorsque la deuxième ligne active les traitements sont administrés aux patients atteints de cancer gastrique avancé après échec d'une ligne précédente de la thérapie même chez les patients ayant un statut de performance altérée.

Si l'absence de différence entre les agents de chimiothérapie a été rapporté par d'autres études, nous suggérons un manque de différence entre la chimiothérapie et Ramucirumab. D'autres études sont nécessaires de toute urgence pour mieux comprendre la caractéristique clinique ou moléculaire pour le patient sélection '.

Informations complémentaires
Liste S1.
Preferred Articles pour l'examen systématique et méta-analyse (PRISMA) Déclaration de rapports
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108940.s001
(DOC)

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