PLoS ONE: Химиотерапия или Targeted Терапия, как второй линии лечения рака желудка Advanced. Систематический обзор и мета-анализ опубликованных Studies

Абстрактный

Химиотерапия является краеугольным камнем в лечении рака желудка, но, несмотря на пользу, менее 60% пациентов получают паллиативной терапии в клинической практике. Мы провели систематический обзор и мета-анализ, основанный на пробных данных о роли второй линии лечения поздних стадий рака желудка. MEDLINE /PubMed и Cochrane Library Поиск для рандомизированных исследований III фазы, в которых сравнивали активную терапию с лучшей поддерживающей терапией в поздних стадиях рака желудка. Извлечение данных была проведена в соответствии с заявлением PRISMA. Суммарный HR для ОС была рассчитана с использованием иерархической байесовской модели и подгруппы анализ был проведен на основе базового статуса Eastern Cooperative Oncology Group Статус Performance (ECOG) производительности (0 против 1 или более). В общей сложности 1407 пациентов были оценены на эффективность, 908 были обработаны в экспериментальных группах, с химиотерапией (231 баллов) или с помощью целенаправленной терапии (677 очков). Риск смерти был снижен на 18% (ОР = 0,82; 95% ДИ 0.79-0.85; апостериорная вероятность HR≥1: &Лт; 0,00001) с активными методами лечения. Химиотерапия и Ramucirumab смогли снизить этот риск на 27% и 22%, соответственно. Никаких различий не было найдено между химиотерапией и Ramucirumab. У больных с ECOG = 0 большая польза была обнаружена для химиотерапии с уменьшением риска смерти на 43% и никаких преимуществ не было найдено для Ramucirumab или эверолимус. У больных с ECOG = 1 или более значительное снижение риска смерти на 32% было зарегистрировано у пациентов, получавших Ramucirumab, даже если никаких существенных различий не было сообщено между химиотерапией и Ramucirumab. Этот анализ сообщает, что активные и доступные методы лечения способны продлить выживаемость у пациентов с распространенным раком желудка с разным исходом на основе функционального статуса начального пациента. Новые испытания, основанные на стратификации лучше пациента ожидаются
<р> Цитирование:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F и др. (2014) Химиотерапия или Targeted Терапия, как второй линии лечения рака желудка Advanced. Систематический обзор и мета-анализ опубликованных исследований. PLoS ONE 9 (9): e108940. DOI: 10.1371 /journal.pone.0108940
<р> Редактор: Цин-Yi Вэй, герцог институт рака, Соединенные Штаты Америки
<р> Поступило: 16 мая 2014 года; Принято: 26 августа 2014 года; Опубликовано: 30 сентября 2014
<р> Copyright: © 2014 Iacovelli и др. Это статья с открытым доступом распространяется в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution, которая позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальный автор и источник приписывают наличие
<р> Data:. авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводы полностью доступны без ограничений. Все данные доступны в таблицах, представленных в статье
<р> Финансирование:.. Авторы не получили никакого специального финансирования этой работы
<р> Конкурирующие интересы: авторы заявили, что не существует никаких конкурирующих интересов.

Введение
<р> рак желудка (GC) является третьей ведущей причиной смерти от рака у обоих полов во всем мире (8,8% от общего числа), с самым высоким оценкам, показатели смертности в Восточной Азии и самый низкий в Северной Америке. Высокие показатели смертности также присутствуют в обоих полов в странах Центральной и Восточной Европы, а также в Центральной и Южной Америке [1].
<Р> Системная химиотерапия является краеугольным камнем в лечении ГК как в локально-распространенным и метастатическим заболеванием. Хотя ни один стандартный режим для химиотерапии первой линии не были созданы в глобальном масштабе, его использование связано с последовательным снижением риска смерти над лучшей поддерживающей терапией и комбинированной химиотерапии с цисплатином и фторпиримидина (5-ФУ) улучшает выживаемости по сравнению с монотерапия 5-FU [2].
<р> Учитывая новый курс лечения в вариантах терапии первой линии, в то время как трастузумаб со стандартным фторпиримидином /цисплатин режим рекомендуется у больных с HER-2 положительных опухолей, два и схемы лечения тремя препаратами, включая 5-FU, цисплатин, с или без antracyclines, а также иринотекана или доцетаксела, содержащие схемы разумные варианты лечения для HER-2 негативных пациентов [3], [4].
<р> Несмотря на большинство пациентов получают терапии первой линии, анализ пациентов, включенных в предварительных клинических испытаний показали, что отношение к химиотерапии второй линии отличаются от европейских и японских исследований, с процентом 14% в реальном-2 и 75% в SPIRITS исследования [5], [6]
<р> Что касается пациентов, получавших в клинической практике, эти проценты еще ниже -. лишь около 45% получать лечение сэлвиджа по сравнению с японскими клиническими исследованиями. Несмотря на низкое число пациентов, получавших лечение в условиях второй линии и собственных пристрастий, результаты пациентов, получавших лечение спасительной, казалось, оказывал положительное влияние, с выживаемости более одного года [7], [8].
<Р> в последние годы ряд исследований сообщил, что вторая линия химиотерапии не является единственной эффективной стратегией сможет увеличить выживаемость у пациентов с поздними стадиями GC упором на фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR рецепторов) в качестве новой цели. В частности, VEGFR-2 сверхэкспрессируется в дс ткани по сравнению с нормальной слизистой оболочке и в присутствии лимфатических метастазов в лимфоузлы [9]. Недавние испытания сообщили, такие как моноклональное антитело - Ramucirumab - или ингибитор киназы тирозина - apatinib - против VEGFR-2 способны увеличить выживаемость без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов, получавших лечение с одним или двумя предыдущей линии терапии [10] , [11].
<р> цель данного мета-анализа было оценить влияние второй линии терапии GC и проанализировать роль дифференциальной химиотерапии или целевых агентов. Мы также исследовали, если разные стратегии имеют ту же роль у пациентов с различным статусом производительности, с целью найти наилучшую стратегию для второй линии лечения этой опухоли.

Методы

Определение из исход
<р> Для каждого испытания, химиотерапия или таргетной терапии в качестве отдельных агентов рассматривались в качестве экспериментального лечения и плацебо или лучшей поддерживающей терапией (BSC) в качестве контрольной. Результаты были представлены для всей когорты и по видам лечения (химиотерапия, эверолимус, Ramucirumab), отдельно.

Выбор исследований
<р> Мы рассмотрели MEDLINE /PubMed и Cochrane Library для цитат с января 2004 г. по февраль 2014 г. критерии поиска были ограничены статей, опубликованных на английском языке и III фазы клинических испытаний с использованием соответствующих фильтров, доступных на PubMed. Термин вход для поиска был "желудка опухоль". В процессе отбора, поиск был дополнительно ограничен рандомизированных контролируемых исследований, в которых использовались химиотерапевтические агенты или целевой агент в качестве второй линии терапии после первой линии платино и фторпиримидинов комбинированной терапии на основе по сравнению с плацебо или лучшей поддерживающей терапией для лечения поздних стадий рак желудка. Если более чем одна публикация была найдена в том же суде, последний был рассмотрен для анализа
<р> Качество исследования оценивали с помощью шкалы Jadad семь элементов, который включал рандомизации, двойное ослепление и снятие средств. окончательный счет было сообщено от 0 до 5 [12].

Извлечение данных
<р> Извлечение данных был проведен независимо друг от друга двумя соавторами (RI и КМ) в соответствии с пунктами Preferred отчетности для Systematic обзор и мета-анализ (PRISMA) утверждение (Контрольный список S1) [13]; любые расхождения были решены на основе консенсуса между двумя авторами. Данные, полученные для каждого исследования были представлены в представленных таблицах, это были: во-первых автора название, год издания, исследование фазы, число пациентов, анализу, количество оружия, наркотики, используемые в экспериментальной и в контрольной группе, дозировка , частота больных с общим состоянием Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 0, 1 или 2; и медиана общей выживаемости (ОВ) с относительной отношение риска и 95% ДИ.

Статистический метод
<р> HR для OS с относительной 95% доверительным экстрагировали из каждого исследования. Суммарный HR для ОС была рассчитана с использованием иерархической байесовской модели [14], где предполагается, что нормальное распределение логарифм исследования HR [15], каждое исследование эффект предположительно возникшее из гауссианом с центром на исследовании конкретных лог-HR и извлеченный стандартная ошибка, завышены на 25%, чтобы получить консервативное заявление. Изучение конкретных лог-HR предполагалось гауссовым, с центром на объединенном лог-HR, который является основным объектом интереса. Информативными перед используется для дисперсии объединенного HR, как обратное гамма-центром на оценки, полученные с помощью подхода на основе момента (раздут на 25%, чтобы получить консервативное заявление). Косвенные сравнения были проведены с помощью аналогичной модели, предполагая аддитивный сдвиг для разности эффектов на шкале лог-HR
. <Р> Два хвостами р-значение менее 0,05 считалось статистически значимым. Все были собраны данные с помощью Microsoft Office Excel 2007; Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения R [16].

Результаты
<р> Электронный поиск показал 72 ссылок. После проверки, а 49 статей были исключены, так как 23 были исследования по адъювантной или неоадъювантной терапии, 6 были хирургические исследования и 20 были связаны с другими аспектами рака желудка. Среди оставшихся 23 исследований на пациентах с продвинутой стадией заболевания, 18 были исключены из-за лечения были введены в качестве первой линии. В конце процесса обзора, только пять статей были включены в мета-анализ из-за их надлежащего качества и доступности данных (рисунок 1) [11], [17] - [20]. Среди них только четверо были признаны положительными, потому что достигли первичной конечной точки [11], [18] - [20]. Характеристики каждого исследования представлены в таблице 1.

В целом население
<р> В общей сложности 1424 пациентов были доступны для данной пробной основе мета-анализа, и среди них 1407 были оценены на эффективность. Большинство пациентов имели статус производительности ECOG 0 или 1, будучи 95% и 83% в экспериментальной и контрольной группе, соответственно. В общей сложности 908 пациентов получали в экспериментальной группе, и среди них 231 получали химиотерапию и 677 получили целевой терапии. В экспериментальной группе, тип химиотерапии использовали доцетаксел (150 пациентов) или иринотекана (81 больных), в то время как целевой терапии были анти-VEGFR-2 терапии Ramucirumab (238 пациентов) или целевой млекопитающим ингибитора рапамицина (mTORi) эверолимус (439 пациентов). В контрольной группе пациенты были обработаны КБС с или без плацебо
<р> В общей численности населения, активное лечение снижает риск смерти на 18% (HR = 0,82;. 95% ДИ 0.79-0.85; апостериорная вероятность HR≥1: ≪ 0,00001) (Таблица 2). Когда анализ был ограничен исследований, достигающих первичной конечной точки сокращение риска смерти был на 27% (HR = 0,73; 95% ДИ 0.61-0.86; апостериорная вероятность HR≥1: р &л; 0,00001), как показано в таблице 2.

Выживание по типу терапии
<р> Когда популяции были разделены в зависимости от типа терапии (химиотерапии против анти-VEGFR против mTORi), химиотерапия смогла снизить риск смерти 27% (HR = 0,73; 95% ДИ 0.58-0.96; апостериорная вероятность HR≥1: 0,00942). С другой стороны, лечение с помощью Ramucirumab удалось снизить риск смерти на 22% (HR = 0,78; 95% ДИ 0.60-1.00), в то время как никакого существенного влияния на ОС не был замечен с эверолимус (HR = 0,90; 95% CI, 0.75-1.08).

Выживание производительности Статус
<р> когда население было разделено на основе ECOG-PS, 461 больных с ECOG 0 имели большую выгоду при обработке химиотерапии над BSC, со снижением риска смерти на 43% (ОР = 0,57; 95% ДИ, 0.36-0.91, задняя вероятность HR≥1: 0,0092). В этой группе пациентов, никакой пользы не было найдено для Ramucirumab или эверолимусом над BSC; косвенное сравнение нашел лучший результат для пациентов, получавших лечение с помощью химиотерапии по сравнению с Ramucirumab (апостериорная вероятность химиотерапии хуже чем или эквивалентной Ramucirumab: 0.00439). (таблица 3)
<р> В 912 больных с ECOG-PS = 1 или более того, тенденция к большей эффективности была подтверждена для пациентов, получавших химиотерапии по сравнению с пациентами, получавших BSC, но разница не была сильна (HR = 0,80; 95% ДИ 0.34-1.89; апостериорная вероятность HR≥1: 0,07). В этой же группе больных, значительный эффект был обнаружен для пациентов, получавших Ramucirumab над BSC со снижением риска смерти на 32% (HR = 0,68; 95% ДИ 0.51-0.92; р = 0,04) (Таблица 4 ). Косвенное сравнение не сообщает о различиях между пациентами с химиотерапией или Ramucirumab (апостериорная вероятность химиотерапии хуже, чем или эквивалентной Ramucirumab: 0.7622).
<Р> Таким образом, независимо от лечения, очень мало доказательств было найдено для эффективности у пациентов с ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; 95% ДИ, 0.61-1.28, задняя вероятность HR≥1: 0,174), в связи с тем, что Ramucirumab и эверолимус не сообщают о значительном снижении риска смерти, в то время как пособие было найдено для химиотерапии. С другой стороны, мягкий доказательства эффективности было обнаружено у пациентов с PS = 1 или более, с уменьшением на 21% (ОР = 0,79; 95% ДИ, 0.64-0.98, задняя вероятность HR≥1: 0,015). Косвенное сравнение показало, что любая активная терапия над BSC был более эффективен у пациентов с ECOG-PS = 1 или более против ECOG-PS = 0 (задней вероятности HR в ECOG = 0 лучше, чем HR в ECOG = 1: &л; 0,0001) , предполагая, что у пациентов с симптоматическим заболеванием не следует немедленно исключены дальнейшие линии терапии

Качество исследований
<р> оценки Jadad 'для каждого испытания приведены в таблице 1. средний балл составил 3,2, что подтверждает хорошее качество включенных в список испытаний.

Обсуждение
<р> Лечение первого ряда передовых GC с современными режимами дает пользу ОС до десяти месяцев. Даже если добавление трастузумаба к химиотерапии на основе цисплатина значительно улучшена ОС в HER-2 положительного GC [21], исход большинства пациентов остается низким и прогрессирование заболевания неизбежно происходит.
<Р> В фазе метастазирования, роль второго ряда в основном обсуждается, потому что риск подвергать пациентов к токсичности лечения высок из-за ухудшения состояния производительности и симптомов, связанных с болезнью.
<р> до настоящего времени этот анализ является самым большим, чтобы сообщить, что второй -line лечение может снизить риск смерти на 18%, с более очевидным эффектом в пользу химиотерапии, достигающего снижение риска на 27%. Несмотря на более высокую абсолютную пользу химиотерапии, мы не можем найти относительное превосходство этой стратегии над целевым агентом Ramucirumab.
<Р> Исследования, включенные в этот анализ сообщил, что вторая линия химиотерапии увеличилась медиану ОС около двух месяцев по сравнению с BSC. В этом контексте, выбор лучших препаратов для использования в соответствии с эффективности, токсичности и индивидуальных пациентов характеристики остаются открытым. Недавно проведенный мета-анализ показал, что различные лекарственные средства, такие как доцетаксел или иринотекана или различных графиков управления не оказывает никакого влияния на результаты [22]. В факты, частота объективного ответа, и скорость борьбы с болезнями были сходными и пониженные риски смерти были 29% для доцетаксела (HR = 0,71; 95% ДИ 0.56-0.90) и 45% для иринотекана (HR = 0,55; 95% CI, 0.40-0.77) по сравнению с BSC, соответственно [22]. Несмотря на это различие, проспективное исследование III фазы по сравнению еженедельно паклитаксел с иринотеканом в качестве второй линии терапии у пациентов с ГК не показали существенных различий. Результаты были медиана ОВ 8,4 и 9,5 месяцев (HR 1,132; 95% ДИ 0.86-1.49, р = 0,38), медиана PFS 2,3 и 3,6 месяцев (HR 1,14; 95% ДИ 0.88-1.49; р = 0,33), и ЧОО 13,6% и 20,9% (р = 0,20) для иринотекана и паклитаксел, соответственно [23]. Другое исследование фазы II, что по сравнению формулировку роман липосом иринотекана (PEP02) к стандартным иринотекана или доцетаксела подтвердили отсутствие каких-либо значительных преимуществ в пользу какой-либо терапии по сравнению с другими из них [24].
<Р> Если роль химиотерапии во второй линии терапии GC было четко продемонстрировано, роль комбинированной химиотерапии в течение одного агента остается открытым вопросом. По крайней мере два исследования проверили эту гипотезу сравнения двух различных схем. Первый из них по сравнению с активностью иринотекана и 5-ФУ (режим FOLFIRI) над иринотекана в одиночку, не отчетности существенных различий в плане скорости реакции (20,0 против 17,2%; р = 0,525), медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (3,0 против 2,2 месяца; р = 0,481) или OS (6,7 по сравнению с 5,8 месяца; р = 0,514) [25]. Второе сравнение доцетаксел + 5'DFUR к доцетаксел в одиночку, сообщает значительное преимущество выживания для комбинации (7,6 против 4,0; р &л; 0,05) [26], увеличивая путаницу в этой области. Возможно, новый большой фазы исследования III будут необходимы для того, чтобы лучше понять роль комбинированной химиотерапии при установке спасательного
<р> До сих пор две стратегии на основе фактических данных не доступны для пациентов после первой линии терапии.: одного химиотерапевтического агента или таргетной терапии, такие как Ramucirumab. Даже если снижение риска смерти, кажется, выше с использованием химиотерапии у больных с ECOG-PS = 0 и для Ramucirumab у больных с ECOG-PS = 1 или более, с учетом характера этого анализа, не окончательный вывод может привести в пользу одной стратегии или другой, в то время как проспективное исследование может лучше обратиться к этой увлекательной вопрос.
<р> Следует отметить, отметить результаты недавнего плацебо-контролируемое, рандомизированное III фазы судебного процесса, который по сравнению с паклитакселом и еженедельное Ramucirumab над еженедельной паклитакселом (RAINBOW исследования). Впервые, в второй линии, добавление целевого агента к стандартной химиотерапии показали значительное преимущество в выживании увеличивая медианный ОС от 7,36 до 9,63 месяцев (р = 0,0169) и средний показатель выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,9 до 4,4 месяцев [ ,,,0],27]. Этот положительный результат сообщалось как в PS = 0 и PS = 1 пациентов, даже если статистически значительное преимущество было достигнуто только в PS = 1 пациентов [27].
<Р> Оба исследования подтверждают, такие как анти-VEGFR2 моноклональных антитела, как представляется, более активны по сравнению с анти-VEGF те или анти-VEGFR ингибиторов тирозинкиназы. К сожалению, причиной этих различий является актуальной проблемой, и дальнейшие исследования могут пролить свет на фармакологические различия и, возможно, улучшить клинический исход [28]
<р> Учитывая различный профиль токсичности. - Любого сорта - мы учитываем такие как Ramucirumab в основном характеризуется: усталость (36%), боли в животе (29%), снижение аппетита (24%) и рвота (20%), так и гематологической токсичности, такие как артериальная гипертензия (16%) и кровотечением или кровотечением (13% ) [11]. С другой стороны, доцетаксел характеризовался гематологических из них, такие как анемия (28%), нейтропения (16%), кроме специфическими желудочно-кишечного тракта (86%), дерматологических (42%) или неврологическое (30%) токсичностью [18 ], [20]. Кроме того, выбор иринотекана, похоже, не улучшить профиль токсичности таксанов химиотерапии на основе препаратов, как сообщили сравнительных исследований [19], [23], [24].
<Р> Даже если нет точных данных не имеется о лучших стратегия лечения этих пациентов, то очевидно, что клинические состояния пациентов и сопутствующих заболеваний, а также остаточные токсические и величина выгоды от лечения первой линии, может все они имеют определенную роль в выборе второй линии терапии.
<р> в этом исследовании мы проанализировали активность различных типов терапии в отношениях с пациентом "статусом в начале лечения, и мы выяснили, что польза от химиотерапии была более очевидна у бессимптомных больных с ECOG = 0 , со снижением риска смерти на 43% (HR = 0,57) по сравнению с пациентами с симптомами заболевания (ОР = 0,80). В этой группе населения со статусом неоптимальной производительности, польза от любого вида терапии с точки зрения снижением риска смерти лишь на 21%, хотя она может быть увеличена до 32% с использованием Ramucirumab. Возможно, хороший базовый уровень клинического состояния повышает переносимость химиотерапии и к связанной с ним токсичности, с другой стороны, использование менее токсичен подход может быть предпочтительным у пациентов с худшими клинических условиях с целью улучшения качества жизни.

Этот анализ может быть под влиянием нескольких фактора, таких как низкое число пациентов - менее чем на 35% - с ECOG = 0 по сравнению с пациентами с ECOG = 1 или более во включенных исследованиях
<р> тем не менее. , некоторые другие ограничения могут повлиять на эти результаты. Во-первых, и прежде всего, это мета-анализ проб уровня основаны на исследованиях, а не на индивидуальных данных пациента. Искажающих факторов, таких как пациент, сопутствующие заболевания, степени заболевания и различия в других возможных прогностических факторов, не могут быть включены в такой анализ. Во-вторых, все включенные исследования были проведены в отдельных пациентов с адекватной функции органа и без каких-либо серьезных сопутствующих заболеваний на момент начала исследования. В-третьих, данные о корреляции между ECOG PS и результаты, полученные из анализа подгрупп опубликованных исследований.

Выводы
<р> Наконец, это исследование подтверждает существенное преимущество с точки зрения операционной системы, когда активна вторая линия лечение назначают пациентам с прогрессирующим раком желудка после провала предыдущей линии терапии даже у пациентов с нарушениями состояния производительности.
<р> Если отсутствие разницы между химиотерапевтических агентов сообщалось в других исследованиях, мы предлагаем отсутствие разница между химиотерапией и Ramucirumab. Дальнейшие исследования срочно необходимы, чтобы лучше понять клиническую или молекулярную характеристику для выбора пациента.

Поддержка Информация
Контрольный список S1.
Preferred Отчетность Пункты для систематического обзора и мета-анализ (PRISMA) заявление
DOI:. 10,1371 /journal.pone.0108940.s001
(DOC)

• PLoS ONE: Ассоциация между TLR4 (+ 896A /G и + 1196C /T) полиморфизмы и рака желудка Риск: Обновленный мета-анализ
• PLoS ONE: ингибирующий эффект Pseudolaric кислоты B на рака желудка и множественная лекарственная устойчивость через C…