PLoS ONE: Chemotherapie of doelgerichte therapie als tweede lijn behandeling van gevorderde maagkanker. Een systematische review en meta-analyse van Gepubliceerd Studies

Abstract

Chemotherapie is een hoeksteen van behandelingen van maagkanker, maar ondanks de voordelen, minder dan 60% van de patiënten te ontvangen salvage therapie in de klinische praktijk. We voerden een systematische review en meta-analyse op basis van onderzoeksgegevens over de rol van tweede lijn behandeling van gevorderde maagkanker. MEDLINE /PubMed en de Cochrane Library werden doorzocht voor gerandomiseerde fase III studies die actief therapie om de beste ondersteunende zorg in gevorderde maagkanker vergeleken. Extractie van gegevens werd uitgevoerd volgens de PRISMA verklaring. Samenvatting HR voor OS werd berekend met behulp van een hiërarchische Bayesiaanse model en subgroep analyse werd uitgevoerd op basis van de baseline Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG) performance status (0 vs. 1 of meer). Een totaal van 1407 patiënten evalueerbaar waren voor de werkzaamheid, 908 werden in de experimentele armen behandeld met chemotherapie (231 ptn) of met gerichte therapieën (677 ptn). Het risico van overlijden was verminderd met 18% (HR = 0,82; 95% BI 0,79-0,85; latere kans HR≥1: < 0,00001) met actieve therapieën. Chemotherapie en ramucirumab konden dit risico te verminderen met 27% en 22%, respectievelijk. Er werden geen verschillen gevonden tussen chemotherapie en ramucirumab. Bij patiënten met ECOG = 0 werd een groter voordeel gevonden voor chemotherapie met een reductie van de sterftekans van 43% en geen voordelen gevonden voor ramucirumab of everolimus. Bij patiënten met ECOG = 1 of meer een significante reductie van het risico op overlijden met 32% gerapporteerd bij patiënten behandeld met ramucirumab, zelfs als er geen significant verschil tussen gerapporteerd chemotherapie en ramucirumab. Deze analyse meldt dat actieve en beschikbare therapieën kunnen overleven verlengen bij patiënten met gevorderde maagkanker met een verschillend resultaat op basis prestatiestatus eerste patiënt. Nieuwe proeven op basis van een betere patiënt stratificatie worden afgewacht

Visum:. Iacovelli R, Pietrantonio F, Farcomeni A, Maggi C, Palazzo A, Ricchini F, et al. (2014) chemotherapie of gerichte therapie als tweede lijn behandeling van gevorderde maagkanker. Een systematische review en meta-analyse van gepubliceerde studies. PLoS ONE 9 (9): e108940. doi: 10.1371 /journal.pone.0108940

Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, de Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 16 mei 2014; Aanvaard: 26 augustus 2014; Gepubliceerd: 30 september 2014

Copyright: © 2014 Iacovelli et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Availability:. De auteurs bevestigen dat alle gegevens waarop de bevindingen zijn volledig beschikbaar zonder beperking. Alle gegevens zijn beschikbaar in de tabellen gerapporteerd in het artikel

Financiering:.. De auteurs kregen geen specifieke financiering voor dit werk

Concurrerende belangen: De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan.

Introductie

Maagkanker (GC) is de derde belangrijke oorzaak van kanker overlijden in zowel mannen als vrouwen over de hele wereld (8,8% van het totaal), met de hoogste verwachte sterftecijfers in Oost-Azië en de laagste in Noord-Amerika. Hoge sterftecijfers zijn ook aanwezig bij beide geslachten in Centraal- en Oost-Europa en in Centraal- en Zuid-Amerika [1].

Systemische chemotherapie is een hoeksteen van behandelingen van GC zowel lokaal gevorderde en metastatische ziekte. Hoewel er geen standaard regime voor de eerstelijns chemotherapie zijn opgezet op een wereldwijde schaal, wordt het gebruik ervan geassocieerd met een consequente vermindering van het risico op overlijden dan de beste ondersteunende zorg en de combinatie chemotherapie met cisplatine en fluoropyrimidine (5-FU) verbetert overleving vergeleken met enkel middel 5-FU [2].

Gezien de nieuwe behandeling in de eerste lijn therapie opties, terwijl trastuzumab met standaard fluoropyrimidine /cisplatine regime wordt aanbevolen bij patiënten met HER-2-positieve tumoren, twee en drie-drug zoals 5-FU, cisplatine, met en zonder antracyclines, alsmede irinotecan of docetaxel bevattende regimes redelijk behandelingsopties voor HER-2 negatieve patiënten [3], [4].

Ondanks de meerderheid van de patiënten krijgen de eerste line-therapie, de analyse van de patiënten die deelnamen aan upfront klinische onderzoeken is gebleken dat de houding ten opzichte van de tweede lijn chemotherapie verschillen tussen de Europese en Japanse studies, met een percentage van 14% in REAL-2 en 75% in de SPIRITS studie [5], [6]

met betrekking tot patiënten in klinische praktijk behandeld, deze percentages nog lager -. met slechts ongeveer 45% die een salvagebehandeling opzichte Japanse klinische studies. Ondanks het lage aantal patiënten in de tweede lijn instelling en intrinsieke vooroordelen behandeld, de resultaten van de patiënten die een salvage behandeling leek positief worden beïnvloed, met survival keer meer dan één jaar [7], [8].

de afgelopen jaren zijn diverse studies die tweedelijns chemotherapie is niet de enige effectieve strategie kunnen overleving bij patiënten met gevorderde verhogen GC gericht op vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) als nieuw doelwit. In het bijzonder wordt VEGFR-2 tot overexpressie gebracht in GC weefsel in vergelijking met normaal slijmvlies en in aanwezigheid van lymfe kliermetastasen [9]. Recente studies gerapporteerd zoals een monoklonaal antilichaam - ramucirumab - of een tyrosine kinase inhibitor - apatinib - tegen VEGFR-2 kunnen de progressievrije overleving en totale overleving bij patiënten behandeld met één of twee vorige regel therapieën [10] vergroten , [11].

het doel van deze meta-analyse is het effect van tweede-lijns behandeling van GC schatten en het differentieel rol van chemotherapie of gerichte middelen te analyseren. We hebben ook onderzocht of verschillende strategieën hebben dezelfde rol bij patiënten met verschillende performance status, met de bedoeling om de beste strategie voor de tweede lijn behandeling van deze tumor te vinden.

Methods

Definitie van de uitkomst

Voor elke proef, chemotherapie of gerichte therapie als enkele agenten werden beschouwd als de experimentele behandeling en de placebo of de beste ondersteunende zorg (BSC) als de controle is. De resultaten werden gerapporteerd voor het gehele cohort en de aard van de behandelingen (chemotherapie, everolimus, ramucirumab), afzonderlijk.

Selectie van de studies

We beoordeeld MEDLINE /PubMed en de Cochrane Library citaten vanaf januari 2004 tot februari 2014 werden de criteria beperkt tot artikels gepubliceerd in het Engels taal en fase III klinische studies met behulp van geschikte filters beschikbaar op PubMed. De vermelding term voor het zoeken was "maagtumor". Tijdens het selectieproces, werd zoekopdracht verder beperkt tot gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin chemotherapie middelen of gerichte middel werden gebruikt als de tweede lijn van de behandeling na de eerste lijn platina en fluoropyrimidine gebaseerde combinatietherapie ten opzichte van placebo of de beste ondersteunende zorg voor de behandeling van gevorderde maagkanker. Als er meer dan één publicatie gevonden voor hetzelfde onderzoek werd de meest recente beschouwd voor analyse

Studie kwaliteitsvolle werd beoordeeld met behulp van de Jadad zeven punt schaal die randomisatie, dubbele blindering en onttrekkingen inbegrepen.; de score werd gemeld tussen 0 en 5 [12].

Data-extractie

Data extractie werd door twee co-auteurs (RI en CM) volgens de Preferred Reporting Items voor Systematische onafhankelijk uitgevoerd review en meta-analyse (PRISMA) verklaring (Checklist S1) [13]; eventuele verschillen werden opgelost door consensus tussen de twee auteurs. De verkregen voor elk onderzoek gegevens werden gemeld in de gepresenteerde tabellen, waren dit: de eerste naam van de auteur, jaar van uitgave, testfase, het aantal evalueerbare patiënten, het aantal van wapens, drugs gebruikt in de experimentele en de controle-arm, de dosering , percentage van de patiënten met Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG-PS) van 0, 1 of 2; en de mediane totale overleving (OS) met de relatieve hazard ratio en 95% CI.

statistische methode

De HR voor OS met de relatieve 95% CI's werd uit elk onderzoek. Samenvatting HR voor OS werd berekend met behulp van een hiërarchische Bayesiaanse model [14], waar de logaritme van de studie HR werd verondersteld normaal verdeeld [15], elke studie effect werd verondersteld voort te komen uit een Gauss gecentreerd op een studie-specifieke log-HR en de onttrokken standaardfout, opgeblazen met 25% tot een conservatieve verklaring te verkrijgen. De studie-specifieke log-HR werd aangenomen Gauss te zijn, gericht op een gepoolde log-HR, dat is het hoofddoel van belang. Een informatieve stand wordt gebruikt voor de variantie van de gepoolde HR, een inverse Gamma gecentreerd op een schatter verkregen met een even benadering (opgeblazen met 25% tot een conservatieve verklaring te verkrijgen). Indirecte vergelijkingen werden uitgevoerd met behulp van een vergelijkbaar model, uitgaande van een additief verschuiving van het verschil van de effecten op de log-schaal HR.

Een tweezijdige p-waarde van minder dan 0,05 werd als statistisch significant. Alle gegevens werden verzameld met behulp van Microsoft Office Excel 2007; statistische analyses werden uitgevoerd met behulp R software [16].

Resultaten

De elektronische zoeken heeft 72 citaties. Na het zeven werden 49 artikelen geëlimineerd omdat 23 waren studies naar adjuvante of neoadjuvante therapie, 6 waren chirurgische studies en 20 werden in verband met andere aspecten van maagkanker. Onder de overige 23 studies bij patiënten met gevorderde ziekte, 18 werden geëlimineerd omdat behandelingen als eerste lijns werden toegediend. Aan het einde van het beoordelingsproces werden slechts vijf artikelen in de meta-analyse door hun voldoende kwaliteit en beschikbaarheid van gegevens (figuur 1) [11], [17] - [20]. Hiervan zijn slechts vier positief geacht omdat het primaire eindpunt [11] bereikt, [18] - [20]. De kenmerken van elke studie zijn weergegeven in tabel 1.

Algemeen bevolking

Een totaal van 1.424 patiënten waren beschikbaar voor dit proces op basis van meta-analyse en onder deze 1407 waren evalueerbaar voor werkzaamheid. De meeste patiënten hadden een ECOG performance status van 0 of 1, waarbij de 95% en 83% in de experimentele en controle-arm werden. Een totaal van 908 patiënten werden behandeld in de experimentele arm, en onder deze 231 zijn behandeld met chemotherapie en 677 kregen gerichte therapieën. In de experimentele arm, het type chemotherapie was docetaxel (150 patiënten) of irinotecan (81 patiënten), terwijl de gerichte therapieën waren de anti-VEGFR-2 therapie ramucirumab (238 patiënten) of het zoogdier doel van rapamycine inhibitor (mTORi) everolimus (439 patiënten). In de controle-arm werden de patiënten al behandeld met BSC, met of zonder placebo

In de totale populatie, de actieve behandeling vermindert het risico op overlijden met 18% (HR = 0,82;. 95% BI 0,79-0,85; latere kans van HR≥1: < 0.00001) (tabel 2). Bij analyse werd beperkt tot studies die het primaire eindpunt vermindering van het risico van overlijden was 27% (HR = 0,73; 95% CI 0,61-0,86; latere kans van HR≥1: p < 0,00001), volgens tabel 2.

Survival type therapie

Wanneer populaties werden verdeeld op basis van type behandeling (chemotherapie vs. anti-VEGFR vs. mTORi), chemotherapie kon het risico van overlijden afnemen 27% (HR = 0,73; 95% BI 0,58-0,96; latere kans van HR≥1: 0,00942). Anderzijds, behandeling met ramucirumab kon de sterftekans dalen met 22% (HR = 0,78; 95% CI 0,60-1,00), terwijl geen significant effect op OS werd gezien met everolimus (HR = 0,90; 95% CI, 0,75-1,08).

Survival door performance status

als de bevolking werden verdeeld op basis van ECOG-PS, de 461 patiënten met ECOG 0 had een groter voordeel wanneer ze behandeld worden met chemotherapie dan BSC, met een vermindering van het risico op overlijden met 43% (HR = 0,57; 95% BI 0,36-0,91; latere kans van HR≥1: 0,0092). In deze groep patiënten, werd geen voordeel gevonden voor ramucirumab of everolimus via BSC; indirecte vergelijking vond een beter resultaat voor patiënten behandeld met chemotherapie ramucirumab (latere kans chemotherapie slechter dan of gelijk aan ramucirumab: 0,00439). (Tabel 3)

De 912 patiënten met ECOG-PS = 1 of meer, een trend voor grotere werkzaamheid werd bevestigd bij diegenen behandeld met chemotherapie in vergelijking met patiënten behandeld met BSC, maar het verschil was niet sterk (HR = 0,80; 95% BI 0,34-1,89; latere kans van HR≥1: 0,07). In dezelfde groep patiënten werd een significant effect gevonden bij diegenen behandeld met ramucirumab via BSC met een vermindering van het risico op overlijden met 32% (HR = 0,68; 95% BI 0,51-0,92; p = 0,04) (Tabel 4 ). Indirecte vergelijking niet verschillen tussen patiënten die werden behandeld met chemotherapie of ramucirumab (posterior waarschijnlijkheid van chemotherapie erger is dan of gelijk aan ramucirumab: 0,7622) te melden.

In het kort, ongeacht de behandeling, zeer weinig bewijs gevonden voor de werkzaamheid bij patiënten met ECOG-PS = 0 (HR = 0,88; 95% BI 0,61-1,28; latere kans van HR≥1: 0,174), vanwege het feit dat ramucirumab everolimus en geen significante afname van het sterfterisico dienen, terwijl een voordeel werd gevonden voor chemotherapie. Anderzijds, een milde bewijs van werkzaamheid werd gevonden bij patiënten met PS = 1 of meer, met een reductie van 21% (HR = 0,79; 95% BI 0,64-0,98; latere kans van HR≥1: 0,015). Indirecte vergelijking bleek dat een actieve therapie via BSC effectiever bij patiënten met ECOG-PS = 1 of meer vs. ECOG-PS = 0 is (posterior kans van HR in ECOG = 0 beter dan HR in ECOG = 1: < 0,0001) , wat suggereert dat patiënten met symptomatische ziekte niet onmiddellijk worden uitgesloten verdere lijnen van de therapie

Kwaliteit van de studies

Jadad 'scores voor elk onderzoek worden in tabel 1.; de gemiddelde score was 3,2, de bevestiging van de goede kwaliteit van de opgenomen studies.

Discussie

Eerste lijn behandeling van gevorderde GC met moderne regimes een voordeel van OS meer dan tien maanden. Zelfs als de toevoeging van trastuzumab op cisplatine gebaseerde chemotherapie aanzienlijk verbeterd OS in HER-2 positieve GC [21], de uitkomst van de meeste patiënten is nog steeds slecht en ziekteprogressie steeds optreedt.

In metastatische fase de rol van de tweede lijn werd grotendeels besproken, omdat de risico's voor de patiënt bloot te stellen aan de behandeling toxiciteit hoog als gevolg van de prestaties verslechtering van de toestand en ziekte-gerelateerde symptomen.

tot op heden, deze analyse is de grootste van die tweede verslag -lijn behandeling kan het risico van overlijden verlagen met 18%, met een duidelijker effect vóór chemotherapie tot een risico reductie van 27%. Ondanks de hogere absolute voordeel van chemotherapie, zijn we niet in staat om een ​​relatieve superioriteit van deze strategie over de beoogde middel ramucirumab vinden.

Studies in deze analyse meldde dat de tweede lijn chemotherapie verhoogde de mediane OS van ongeveer twee maanden vergeleken met BSC. In dit verband is de keuze van de beste geneesmiddelen te gebruiken volgens effectiviteit, toxiciteit en individuele patiënten karakteristieken blijven geopend kwestie. Een recente meta-analyse toonde aan dat verschillende drugs zoals docetaxel of irinotecan of verschillende toedieningsschema's geen invloed op de resultaten [22] had. In feiten, de objectieve respons en de bestrijding van de ziekte tarief waren vergelijkbaar en de verminderde risico op overlijden was 29% voor docetaxel (HR = 0,71; 95% BI 0,56-0,90) en 45% voor irinotecan (HR = 0,55; 95% CI, 0,40-0,77) over BSC respectievelijk [22]. Ondanks dit verschil heeft een prospectieve fase III studie ter vergelijking van wekelijkse paclitaxel aan irinotecan als de tweede lijn van de therapie in GC patiënten die geen significante verschillen vertonen. De resultaten waren een mediane OS van 8,4 en 9,5 maanden (HR 1,132; 95% BI 0,86-1,49; p = 0,38), een mediane PFS van 2,3 en 3,6 maanden (HR 1,14; 95% BI 0,88-1,49; p = 0,33) en een ORR van 13,6% en 20,9% (p = 0,20) voor irinotecan en paclitaxel respectievelijk [23]. Andere fase II studie dat een nieuwe liposomale formulering van irinotecan (PEP02) standaard irinotecan of docetaxel vergeleken bevestigde het ontbreken van significante voordeel voor een therapie in vergelijking met anderen [24].

Als de rol van chemotherapie in de tweede lijn behandeling van GC werd duidelijk aangetoond, de rol van de combinatie chemotherapie dan monotherapie blijft een open probleem. Ten minste twee studies testte deze hypothese vergelijken van twee verschillende regimes. De eerste vergeleek de werkzaamheid van irinotecan en 5-FU (FOLFIRI schema) over alleen irinotecan, rapporteren geen significant verschil in termen van respons (20,0 vs. 17,2%; p = 0,525), mediane PFS (3,0 vs. 2,2 maanden; p = 0,481) of OS (6,7 vs. 5,8 maanden; p = 0,514) [25]. De tweede vergelijking docetaxel + 5'DFUR alleen docetaxel, een significante overlevingsvoordeel voor de combinatie (7,6 versus 4,0, p < 0,05) [26], waardoor de verwarring op dit gebied. Waarschijnlijk zullen nieuwe grote fase III studies noodzakelijk zijn om een ​​beter begrip van de rol van de combinatie chemotherapie in de berging instelling

Tot nu toe twee evidence-based strategieën zijn beschikbaar voor patiënten na de eerste lijn van de behandeling.: monotherapie chemotherapie of gerichte therapie, zoals ramucirumab. Zelfs als de verminderde kans op overlijden lijkt hoger met het gebruik van chemotherapie bij patiënten met ECOG-PS = 0 en ramucirumab bij patiënten met ECOG-PS = 1 of meer, gezien de aard van deze analyse geen definitieve conclusie kan leiden ten gunste van een strategie of de andere, terwijl een prospectief onderzoek beter kan richten om deze fascinerende vraag.

het is opmerkelijk om de resultaten van een recente placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde fase III trial dat wekelijks paclitaxel vergeleken vermelden en ramucirumab dan wekelijks paclitaxel alleen (RAINBOW studie). Voor het eerst in de tweede lijn instelling, de toevoeging van een middel waarop wordt gericht aan standaard chemotherapie toonden een significant overlevingsvoordeel uitgebreid mediane OS 7,36-9,63 maanden (p = 0,0169) en de mediane PFS 2,9-4,4 maanden [ ,,,0],27]. Dit positieve resultaat werd zowel in PS = 0 en gerapporteerd PS = 1 patiënten, zelfs als een statistisch significant voordeel alleen in de PS = 1 patiënten [27] werd bereikt.

Beide studies zoals bevestigen als de anti-VEGFR2 monoklonale antilichaam lijkt actiever te zijn in vergelijking met anti-VEGF degenen of anti-VEGFR tyrosinekinaseremmers. Helaas is de reden voor deze verschillen is een actuele uitdaging en verdere studies kunnen de farmacologische verschillen helderen en waarschijnlijk klinische uitkomst [28] verbeteren

Gezien de verschillende toxiciteitsprofiel -. Van elke rang - we rekening zoals ramucirumab werd hoofdzakelijk gekenmerkt door: vermoeidheid (36%), buikpijn (29%), verminderde eetlust (24%) en braken (20%) en hematologische toxiciteit zoals arteriële hypertensie (16%) en bloeden of bloeding (13% ) [11]. Anderzijds, werd docetaxel kenmerk hematologische degenen zoals anemie (28%), neutropenie (16%) dan met specifieke maagdarmkanaal (86%), dermatologische (42%) of neurologische (30%) toxiciteiten [18 ], [20]. Bovendien lijkt de keuze van irinotecan niet het toxiciteitsprofiel van taxanen gebaseerde chemotherapie verbeteren gerapporteerd door vergelijkende studies [19], [23], [24].

Hoewel geen definitieve gegevens bekend over de beste behandelingsstrategie voor deze patiënten, is het duidelijk dat patiënten klinische aandoeningen en comorbiditeit, en de residuele toxiciteit en de omvang van de voordelen van eerstelijns behandeling kunnen alle een rol spelen bij de keuze van de tweede lijn therapie.

in deze studie analyseerden we de activiteit van verschillende soorten therapie in relatie met de patiënt 'performance status bij de start van de behandeling en we kwamen erachter dat het voordeel van chemotherapie was duidelijker bij asymptomatische patiënten met ECOG = 0 , met een vermindering van het risico op overlijden met 43% (HR = 0,57) in vergelijking met patiënten met symptomatische ziekte (HR = 0,80). In deze populatie met suboptimale performance status, dat aan elke vorm van therapie in termen van verminderd risico op overlijden is slechts 21%, hoewel het gebruik van ramucirumab kan worden verhoogd tot 32%. Waarschijnlijk een goede basislijn klinische toestand verhoogt de tolerantie voor chemotherapie, en de verbonden toxiciteit, aan de andere kant kan het gebruik van een minder toxische aanpak voorkeur bij patiënten met slechtere klinische omstandigheden om de kwaliteit van leven.

Deze analyse kan worden beïnvloed door verschillende factor, zoals het lage aantal patiënten - minder dan 35% - met ECOG = 0 ten opzichte van patiënten met ECOG = 1 of meer in de meegeleverde studies

Toch. sommige andere beperkingen kunnen beïnvloeden deze resultaten. Eerst en vooral is dit een proces-level meta-analyse op basis van studies en niet op individuele patiëntgegevens. Verstorende variabelen zoals patiënt co-morbiditeit, de omvang van de ziekte en de verschillen in andere mogelijke prognostische factoren kon niet in een dergelijke analyse worden opgenomen. Ten tweede werden alle opgenomen studies uitgevoerd bij geselecteerde patiënten met adequate orgaanfunctie en geen ernstige comorbiditeit op het moment van deelname. Ten derde, de gegevens over het verband tussen ECOG PS en de resultaten zijn afgeleid van subgroep analyses van gepubliceerde studies.

Conclusies

Tot slot is deze studie bevestigt een significant voordeel in termen van OS als actieve tweede lijn behandelingen worden toegediend aan patiënten met gevorderde maagkanker na het falen van een eerdere lijn van de therapie, zelfs bij patiënten met een verminderde performance status.

Als het ontbreken van verschil tussen chemotherapie werd gemeld door andere studies, raden we een gebrek aan verschil tussen chemotherapie en ramucirumab. Verdere studies zijn dringend nodig om beter inzicht in de klinische of moleculaire kenmerkend voor patiënt selectie.

Ondersteunende informatie
Checklist S1.
Preferred Rapportage-items voor Systematische review en meta-analyse (PRISMA) statement
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108940.s001
(DOC)

• PLoS ONE: associatie tussen TLR4 (+ 896A /G en + 1196C /T) polymorfismen en Gastric Cancer Risk: Een geactualiseerde meta-analyse
• PLoS: Het remmende effect van Pseudolaric Acid B op maagkanker en multidrug resistance via Cox-2 /PKC-α /P-gp Pathway