PLOS ONE: CpG île Methylator Phénotype, Helicobacter pylori, Epstein-Barr Virus, et l'instabilité des microsatellites et le pronostic dans le cancer gastrique: Une revue systématique et méta-analyse

Résumé

Contexte

La controverse de CpG île methylator phénotype (PSEC) dans le cancer gastrique persiste, en dépit du fait que de nombreuses études ont été menées sur sa relation avec Helicobacter pylori
(H. pylori
), le virus d'Epstein-Barr (EBV), et l'instabilité des microsatellites (MSI) et le pronostic. Pour conduire une estimation plus précise de cette relation postulée, une méta-analyse a été effectuée sur la base des études pertinentes existantes.

Méthodes

Nous avons combiné les données individuelles des patients à partir de 12 études qui impliquait 1000 patients avec gastrique le cancer, qui répondait aux critères. Nous totaliser et analyser les paramètres de chaque étude, y compris H. pylori
, EBV, MSI, et de l'information clinique des patients.

Résultats

L'ensemble OU pour H. infection pylori
dans le groupe positif PSEC vs. groupe
négatif a révélé que les risques significativement élevés de H. positifs infection pylori
dans l'ancien ont été atteints (OR 2,23 IC à 95%, de 1,25 à 4,00; P = 0,007, P _{hétérogénéité = 0,05). De même, une forte relation entre l'infection à EBV et PSEC a été réalisée par OU 51,27 (IC 95%, 9,39 à 279,86; P < 0.00001, P hétérogénéité = 0,39). . Le groupe global OU MSI dans le groupe positif PSEC vs
négatif était de 4,44 (IC 95%, 1,17 à 16,88; P = 0,03, P hétérogénéité = 0,01). Cependant, il ne semble pas y avoir de corrélation avec les paramètres cliniques tels que le site de la tumeur, le type pathologique, la différenciation cellulaire, le stade TNM, métastases à distance, métastase ganglionnaire, et la survie à 5 ans.}

Conclusions

la méta-analyse met en évidence la forte relation de PSEC avec H. pylori
, EBV, et MSI, mais PSEC ne peut pas être utilisé comme un marqueur pronostique pour le cancer gastrique.

Citation : Zong L, Seto Y (2014) CpG île Methylator Phénotype, Helicobacter pylori
, Epstein-Barr Virus, et l'instabilité des microsatellites et le pronostic dans le cancer gastrique: Une revue systématique et méta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10.1371 /journal.pone.0086097

Editeur: Ivo G. Boneca, Institut Pasteur Paris, France

reçues: 5 Juin 2013; Accepté 11 Décembre 2013; Publié le 27 Janvier, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Zong, Seto. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Pas de courant sources de financement externes pour cette étude

intérêts concurrents:. les auteurs ont déclaré qu'il n'y a pas des intérêts divergents existent

le cancer gastrique introduction est le quatrième cancer le plus fréquent et le deuxième leader. cause de décès par cancer dans le monde [1]. Même les programmes de dépistage avec radiophotographie de baryum ou endoscopie permettent une détection plus précoce au Japon et en Corée, les patients atteints de cancer gastrique avancé sont encore pire dans la survie globale à 5 ans. Identification des aberrations moléculaires dans le cancer gastrique peut améliorer notre compréhension de la cancérogenèse gastrique, identifier des stratégies pour subdiviser les patients en sous-groupes pertinents, et mettre en évidence de nouveaux agents de cibles moléculaires. Bien que les mécanismes moléculaires de la carcinogenèse du cancer de l'estomac restent peu claires, les altérations génétiques et épigénétiques sont importants. Les altérations génétiques sont responsables de l'activation de onceogenes et l'inactivation du gène suppresseur de tumeur. la modification épigénétique par méthylation de l'ADN est connue pour jouer un rôle important dans l'inhibition de l'expression des gènes liés à la tumeur.

Aberrant méthylation de l'ADN dans le cancer a été résumée comme hypométhylation globale et hyperméthylation régionale, qui sont associés à l'instabilité génomique et l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur, respectivement [2]. Cependant, hyperméthylation régionale se réfère à la méthylation aberrante des séquences normalement non méthylés, dont la plupart sont des grappes de sites CpG, notée îlot CpG. Parce que plusieurs gènes sont simultanément méthylés dans le sous-type hyperméthylé concept PSEC a d'abord été introduit dans les voies moléculaires de cancers colorectaux par groupe Dr. Issa [3]. Après cela, les scientifiques ont constaté que les cancers colorectaux CIMP-positifs ont une association étroite avec les caractéristiques moléculaires et clinicopathologiques, et de mauvais pronostic [4] - [6]

De même, la présence d'un cancer gastrique PSEC positif. a été rapporté par de nombreux scientifiques [7] - [24], mais les données controversées n'a pas confirmé la valeur pronostique de PSEC pour le cancer gastrique. Cela était peut-être en raison de la petite taille de l'échantillon ou les variables confondantes. Par conséquent, nous avons lancé un effort de collaboration internationale qui a abouti à une méta-analyse des données sur chaque patient dans les études de cohortes prospectives pour évaluer l'association entre PSEC et comportement malin dans le cancer gastrique.

Méthodes

publication Recherche

Deux bases de données électroniques (PubMed et Embase) ont été recherchées (dernière recherche a été mis à jour le 21 Novembre 2012, en utilisant les termes de recherche:. «cancer gastrique» et «CIMP» Toutes les études admissibles ont été récupérés, et leur bibliographies ont été vérifiées pour d'autres publications pertinentes. revue des articles et des bibliographies d'autres études pertinentes identifiées ont été d'identifier les études admissibles supplémentaires recherché à la main. Seules les études publiées avec articles en texte intégral ont été inclus. Lorsque la même population de patients a été inclus dans plusieurs publications, seulement l'étude la plus récente ou complète a été utilisée dans cette méta-analyse

critères d'inclusion

l'inclusion de critères sont les suivants:. (a) l'évaluation de la relation entre PSEC et H. pylori
, VEB, MSI ou des paramètres pronostiques cliniques; (B) la méthylation du promoteur; et (c) suffisamment de données pour estimer un rapport de cotes (OR) avec un intervalle de confiance de 95% (IC) a publié.

Extraction de données

L'information a été soigneusement extrait de toutes les études admissibles par deux des auteurs (Zong L et Seto Y), selon les critères d'inclusion énumérés ci-dessus. Les données suivantes ont été recueillies dans chaque étude: méthode d'étude de premier auteur nom, date de publication, la taille de l'échantillon, le nombre total de patients atteints de PSEC positive et PSEC négative, et le nombre de patients répartis par âge, sexe, site de la tumeur, le type pathologique, cellule différenciation, stade TNM, métastase ganglionnaire, métastases à distance et la survie globale à 5 ans chez les personnes avec et sans PSEC, respectivement. Nous ne définissons un nombre minimum de patients inclus dans notre méta-analyse.

Analyse statistique

rapports impairs avec IC à 95% ont été utilisés pour évaluer la corrélation des PSEC avec H. pylori
, VEB, et MSI et le pronostic, selon la méthode de Woolf. Hétérogénéité hypothèse a été confirmée par le X ^{Q-test sur 2. Un P-valeur supérieure à 0,10 pour le test Q indique un manque d'hétérogénéité entre les études, par conséquent, l'OR estimation pour chaque étude a été calculée par le modèle à effets fixes. Sinon, le modèle à effets aléatoires a été utilisé. L'importance de la mise en commun OR a été déterminée par le test Z et P > 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Des analyses de sensibilité ont été réalisées pour déterminer si la modification des critères d'inclusion de cette méta-analyse a affecté les résultats finaux. Une estimation du biais potentiel de publication a été réalisée à l'aide du graphique en entonnoir, dans lequel le ou pour chaque étude a été tracée en fonction de son journal (OR). Une parcelle asymétrique suggéré possible biais de publication. Entonnoir terrain asymétrie a été évaluée en utilisant le test de régression linéaire de Egger, une approche de régression linéaire pour mesurer l'asymétrie graphique en entonnoir sur l'échelle de logarithme naturel de l'OR. L'importance de l'interception a été déterminée par le test t, comme suggéré par Egger (P < 0,05 a été considérée comme représentative de biais de publication statistiquement significative). Tous les tests statistiques ont été effectuées avec Review Manager Version 5.0 (La Collaboration Cochrane, Oxford, Angleterre).}

Résultats

Caractéristiques de l'étude

Un total de 18 publications ont rencontré l'inclusion de base critères [7] - [24]. L'étude menée par Oue et al
a été exclue parce qu'ils ne classés en sous-groupes PSEC avec panneau de gène méthylé [7]. En outre, l'étude réalisée par Kanai et al
a été exclu parce qu'ils concentrent sur méthylation de l'ADN des îles CPG et les régions satellites péricentromériques dans colorectal et cancer de l'estomac [8]. De même, l'étude réalisée par Oshimo et al
a été exclu parce qu'ils ont analysé principalement la relation entre l'inactivation épigénétique de RIZ1 et PSEC [9]. L'étude de Watanabe et al
n'a pas été inclus parce qu'ils ont essayé de prouver la fidélité dans la reproduction de modèles de méthylation de l'ADN dans les cellules cancéreuses conduire à la méthylation dense d'un îlot CpG [10]. D'autres études ont été exclues en raison de l'insuffisance des informations pour calculer OU [11], [12]. Ainsi, un total de 12 études incluant 1000 patients ont été utilisés dans les analyses groupées. Le tableau 1 dresse la liste des études identifiées et leurs principales caractéristiques. Parmi les 12 groupes, la taille de l'échantillon variait de 40 à 200 (Figure 1).

Corrélation avec infection par le virus et la stabilité
moléculaire

L'ensemble OR pour H. pylori infection
. dans le groupe positif PSEC vs groupe
négatif a révélé que élevé de manière significative les risques de H. positifs infection pylori
dans l'ancien ont été atteints (OR 2,23 IC 95%, 1,25 à 4,00; P = 0,007 P _{hétérogénéité = 0,05). De même, une forte relation entre l'infection à EBV et PSEC a été réalisée par OU 51,27 (IC 95%, 9,39 à 279,86; P < 0.00001, P hétérogénéité = 0,39). . Le groupe global OU MSI dans le groupe positif PSEC vs
négatif était de 4,44 (IC 95%, 1,17 à 16,88; P = 0,03, P hétérogénéité = 0,01) (tableau 2 et figure 2).}

corrélation avec l'information clinique

la méta-analyse à la fois la distribution de l'âge et le sexe dans le PSEC positif vs.
groupes séronégatifs n'ont pas atteint la signification statistique (OR 1.10 IC 95%, 0,63 à 1,93; P = 0,74, P _{hétérogénéité = 0,52) et (OR 0.69 IC 95%, 0,48 à 1,00; P = 0,05, P hétérogénéité = 0,91). . Le site de la tumeur globale OU dans le PSEC positif vs
sous-groupes séronégatifs était de 0,85 (IC 95%, 0,51 à 1,44; P = 0,55, P hétérogénéité = 0,17). L'ensemble OU pour chaque type pathologique ou la différenciation des cellules dans le PSEC positif vs
sous-groupes séronégatifs n'a pas montré de résultats positifs (OR 0,63 IC 95%, 0,31 à 1,28;. P = 0,20, P hétérogénéité = 0,03 et OR 0,64 IC 95%, 0,29 à 1,42; P = 0,027, P hétérogénéité = 0,68, respectivement) (tableau 2 et figure 3)}

corrélation avec Prognostic Paramètres
.

Bien que certaines études ont rapporté que PSEC peut corréler avec un meilleur pronostic dans le cancer gastrique, peu importe le stade TNM, métastases à distance, métastase ganglionnaire, ou même taux de survie à 5 ans, PSEC n'a pas eu de corrélation significative avec l'un des eux dans notre analyse (tableau 2 et figure 4).

publication Bias

le graphique en entonnoir de Begg a été réalisée pour évaluer le biais de publication. Les tests d'hétérogénéité pour comparer les 12 études combinées ont montré l'hétérogénéité dans certaines analyses telles que MSI, le type pathologique, métastases à distance et de survie à 5 ans. Cependant, aucune étude a influencé la mise en commun ou qualitativement, comme indiqué par les analyses de sensibilité (données non présentées).

Discussion

altérations épigénétiques ont été suggérés comme des événements initiateurs importants dans cancérisation [25] . Cependant, avec l'implication profonde de aberrante méthylation de l'ADN dans les cancers humains devient clair, la présence occasionnelle de aberrante méthylation de l'ADN dans les tissus non cancéreux a été reconnu dans l'oesophage de Barrett [26], de l'estomac [27], du côlon [28], [29 ], et le foie [30], ce qui suggère l'implication de l'ancien dans le domaine de cancérisation. l'inflammation chronique, le cas échéant des types spécifiques est susceptible d'induire aberrant méthylation de l'ADN dans des tissus normaux et forment ainsi un «champ épigénétique pour cancérisation». Pour fournir la preuve, il est bien connu que l'inflammation chronique joue un rôle important dans la colite ulcéreuse pour les cancers du côlon, l'hépatite chronique pour les cancers du foie et de l'oesophage de Barrett pour les cancers de l'œsophage. L'infection par H. pylori
est connu pour induire une inflammation chronique grave, qui ont été impliqués dans l'induction du champ pour les cancers gastriques. En outre, la méthylation aberrante de l'ADN dans les biopsies gastriques de H. pylori
^{+ patients a été trouvé en corrélation avec un plus grand risque de cancer gastrique dans plusieurs études [31], [32]. Par conséquent, aberrante méthylation de l'ADN pourrait être l'événement clé dans la genèse des tumeurs du cancer gastrique.}

Dans la dernière décennie, l'évaluation quantitative minutieuse a montré que de nombreux gènes qui sont fortement méthylé dans le carcinome montrent également un faible degré mais mesurable de la méthylation dans muqueuse normale [33]. En outre, la région méthylé aberrante se concentrant dans le promoteur riche en îlots CpG a suggéré l'étape clé dans le silençage génique épigénétique. Il est donc nécessaire d'élucider les statuts de méthylation d'un panel de gènes représentatifs dans une maladie individuelle. Pour atteindre cet objectif, CpG île methylator phénotype a été présenté par Toyota et al
[3]. Jusqu'à présent, il a été bien mis en évidence que CIMP est associée à un mauvais pronostic dans le cancer colorectal, le cancer du poumon et le neuroblastome. Bien que le terme "PSEC" a été utilisé dans une variété de façons dans le cadre du cancer de l'estomac [18], sa valeur pronostique dans le cancer de l'estomac est encore controversée. Par exemple, un et al.
A montré que PSEC, qui en corrélation avec des caractéristiques malignes sur histopathologie, était un facteur pronostique indépendant pour l'ensemble et par cause la survie chez les patients atteints de cancer gastrique [14], alors que Kim et al.
et Zhang et al.
n'a pas observé une telle association [15], [20]. Parc et al.
A suggéré que CIMP-haut GCS ont été présentés avec des paramètres clinicopathologiques caractéristiques, y compris un mauvais pronostic [22]. Cependant, en revanche, Chang et al.
Et Kusano et al.
Suggéré que PSEC haut montrant un meilleur pronostic [17], [18]. Certains scientifiques supposés cet écart pourrait venir d'utiliser différents panels de marqueurs PSEC que la détermination du statut CIMP; cependant, il y avait un point de ces études dans lesquelles l'méthylé citent des gènes marqueurs PSEC menti en promoteur commun. Par conséquent, elle représente encore une tendance du niveau de méthylation dans le promoteur, par lequel le CIMP est significatif dans la tumorigenèse du cancer gastrique. À notre avis, les données prospective était moins convaincante principalement en raison de la petite taille de l'échantillon et le manque de puissance statistique pour intégrer les études individuelles sporadiques.

Dans le but d'explorer la valeur potentielle de PSEC dans le cancer gastrique, nous avons effectué cette méta-analyse des études publiées afin de dériver une estimation groupée globale. Étant donné que certaines études ont divisé les patients en trois groupes, PSEC-haut, PSEC immédiates, PSEC-bas, nous combinons les deux derniers dans le sous-type PSEC négatif en comparaison avec pas changé CIMP-haut que le sous-type PSEC positif. A partir du tableau 2, nos résultats suggèrent fortement que H. pylori
et les infections à EBV provoque l'hyperméthylation aberrante de l'ADN de gènes spécifiques et d'induire PSEC, un mécanisme épigénétique important de la tumorigenèse. Cependant, le mécanisme de l'ADN aberrante hypermethylation induite par H. pylori
pourrait être différente de celle par EBV. Une étude récente par Huang et al.
soutenu que H. infection pylori
provoque des réactions inflammatoires de la muqueuse gastrique, ce qui entraîne une régulation de l'interleukine-1b (IL-1b) et la surproduction d'acide nitrique mutagène oxyde (NO), par lequel aberrant méthylation de l'ADN a été induit [34]. En ce qui concerne l'infection à EBV, il a été suggéré que le mécanisme de méthylation dans les cellules hôtes pourrait être principalement pour la défense contre l'ADN étranger et que la vaste méthylation entraînée par l'hôte du génome viral peut également déclencher génome hôte méthylation [35]. Il a également été démontré de manière répétée que l'interaction directe des protéines latentes virales avec des transferases ADN méthyle (de DNMT), la régulation positive des gènes DNMT par des protéines latentes virales, et l'augmentation de l'expression des protéines du groupe Polycomb peut contribuer à une altération de la méthylation de l'ADN et des modifications des histones [35 ] - [38]

en outre, une forte relation de PSEC avec MSI révèle que PSEC peut avoir une relation potentielle avec des mutations de gènes, qui peuvent coopérer entre eux dans le développement et la progression du cancer gastrique.. Cependant, la méta-analyse n'a pas montré de corrélation avec les paramètres cliniques tels que l'âge, le sexe, site de la tumeur, le type pathologique, la différenciation cellulaire, le stade TNM, métastases à distance, métastases ganglionnaires, et la survie à 5 ans.

Si CIMP avait une incidence clé dans le cancer gastrique, la raison pour laquelle le PSEC en promoteur ne pouvait pas être utilisé comme un marqueur pronostique est pas claire. Il est possible que la méthylation du gène de promoteur conduit à la genèse d'une tumeur primaire, mais ne progresse pas dans le cancer gastrique. Cependant, une autre raison possible est que les sites de l'île CpG méthylés limitées ne représentent pas la véritable tendance de PSEC. Quelle que soit l'analyse ci-dessus, l'hétérogénéité est également l'une des sources importantes qui nous limitent à faire des conclusions plus précises. Par conséquent, il est essentiel de développer plus vaste étude à grande échelle avec la technologie talon-réseau à l'avenir.

Informations complémentaires
Liste S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC)
Schéma S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)

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