Achtergrond
De controverse van CpG eiland methylator fenotype (CIMP) bij maagkanker blijft bestaan, ondanks het feit dat veel studies zijn uitgevoerd op de relatie met helicobacter pylori We combineerden individuele patiënt gegevens uit 12 studies die 1.000 patiënten die betrokken zijn bij de maag kanker, waarbij de criteria voldeden. We tabelvorm en geanalyseerd parameters van elk onderzoek, met inbegrip van H. pylori De totale OR voor H. pylori de meta-analyse wijst op de sterke relatie van CIMP met H. pylori Citation : Zong L, Seto Y (2014) CpG Island methylator fenotype, Helicobacter pylori Editor: Ivo G. Boneca, Institut Pasteur in Parijs, Frankrijk Ontvangen: 5 juni 2013; Aanvaard: 11 december 2013; Gepubliceerd: 27 januari 2014 Copyright: © 2014 Zong, Seto. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd Financiering:. Geen stroom externe financieringsbronnen voor deze studie Competing belangen. de auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan Introductie Maagkanker is de vierde meest voorkomende kanker en de tweede belangrijkste. oorzaak van kanker overlijden in de wereld [1]. Zelfs screeningsprogramma's met barium photofluorography of endoscopie toestaan vroegere opsporing in Japan en Korea, de patiënten met gevorderde maagkanker nog erger in 5-jaars totale overleving. Het identificeren van moleculaire afwijkingen in maagkanker kunnen ons begrip van de maag carcinogenese te verbeteren, te identificeren strategieën voor het onderverdelen van de patiënten in relevante subgroepen, en markeer nieuwe moleculaire doelwit agenten. Hoewel het moleculaire mechanisme van maagkanker carcinogenese onduidelijke zowel genetische en epigenetische veranderingen zijn belangrijk. Genetische veranderingen zijn verantwoordelijk voor de activering van onceogenes en inactivatie van tumor-suppressor gen. Epigenetische verandering tot DNA methylering speelt een belangrijke rol spelen bij het remmen van de expressie van tumor gerelateerde genen. Aberrant DNA methylering in kanker is samengevat als mondiale hypomethylering en regionale Hypermethylering, die worden geassocieerd met genomische instabiliteit en inactivering van tumorsuppressorgenen respectievelijk [2]. Echter, regionale hypermethylatie verwijst naar de afwijkende methylatie van normaal niet-gemethyleerde sequenties, waarvan de meeste clusters van CpG posities, aangeduid CpG eiland. Omdat meerdere genen tegelijkertijd worden gemethyleerd in de hypermethylated subtype, werd CIMP begrip voor het eerst kennis met de moleculaire wegen van colorectale kanker door Dr. Issa groep [3]. Daarna, hebben wetenschappers ontdekt dat CIMP-positieve colorectale kankers een nauwe samenwerking met de moleculaire en clinicopathologische eigenschappen en slechte prognose [4] - [6] Ook de aanwezigheid van CIMP-positieve maagkanker. is gemeld door vele onderzoekers [7] - [24], maar controversieel gegevens niet bevestigd de prognostische waarde van CIMP voor maagkanker. Dit was mogelijk als gevolg van kleine steekproef of verstorende variabelen. Daarom begonnen we een internationaal samenwerkingsverband hetgeen resulteerde in een meta-analyse van gegevens over individuele patiënt in prospectieve cohort studies naar het verband tussen CIMP en kwaadaardige gedrag bij maagkanker te evalueren. publicatie zoeken Twee elektronische databases (PubMed en Embase) werden doorzocht (laatste zoekopdracht is bijgewerkt op 21 november 2012, met behulp van de zoektermen. 'Maagkanker' en 'CIMP' Alle in aanmerking komende studies werden teruggehaald, en hun bibliografieën werden gecontroleerd op andere relevante publicaties. overzichtsartikelen en bibliografieën van andere relevante studies geïdentificeerd werden met de hand doorzocht om in aanmerking komende extra studies te identificeren. alleen gepubliceerde studies met full-text artikelen zijn opgenomen. Wanneer dezelfde patiëntenpopulatie werd opgenomen in verschillende publicaties, alleen de meest recente of volledige studie werd in deze meta-analyse opnamecriteria de inclusiecriteria waren:. (a) het evalueren van de verhouding tussen CIMP en H. pylori Data Extraction De informatie werd zorgvuldig gehaald uit alle in aanmerking komende studies van twee auteurs (Zong L Seto en Y), volgens de inclusiecriteria bovenstaande. De volgende gegevens werden verzameld van elke studie: eerste auteur achternaam, de publicatiedatum studiemethode, steekproefomvang, het totale aantal patiënten met positieve CIMP en negatieve CIMP, en het aantal patiënten gedeeld door leeftijd, geslacht, tumor site, pathologische type cel differentiatie, TNM stadium, lymfeklier metastase, metastasen op afstand en 5-jaars totale overleving bij mensen met en zonder CIMP, respectievelijk. We hebben niet een minimum aantal patiënten te definiëren voor opname in onze meta-analyse. Odd ratio's met 95% CI werden gebruikt om de correlatie van CIMP met H. beoordelen pylori Studiekarakteristiek Een totaal van 18 publicaties voldeden aan de basis opname criteria [7] - [24]. Het onderzoek van Oue et al De totale OR voor H. pylori Correlatie met Clinical Information de meta-analyse van zowel leeftijdsopbouw en geslacht in de CIMP-positieve vs. Correlatie met Prognostische parameters Hoewel sommige studies gemeld dat CIMP kan correleren met een betere prognose bij maagkanker, het maakt niet uit op TNM stadium, metastasen op afstand, lymfeklier metastase, of zelfs 5-jaarsoverleving, CIMP had geen significante correlatie met een van ze in onze analyse (tabel 2 en figuur 4). Publication Bias Begg's trechter plot werd uitgevoerd om de publicatie vooringenomenheid te beoordelen. De heterogeniteit tests voor het vergelijken van de 12 gecombineerde studies toonden heterogeniteit in sommige analyses, zoals MSI, pathologische type metastasen op afstand en 5-jaars overleving. Echter, geen enkele studie beïnvloedde de gepoolde OR kwalitatief aangegeven door het gevoeligheidsanalyse (gegevens niet getoond). epigenetische veranderingen zijn voorgesteld om belangrijke initiërende gebeurtenissen in cancerization [25] . Echter, de grote betrokkenheid van afwijkende DNA methylering in humane kankers wordt duidelijk, af aanwezigheid van afwijkende DNA methylatie in niet-kankerachtige weefsels werd opgenomen in slokdarm Barrett's [26], maag [27], colon [28], [29 ] en lever [30], waarbij de betrokkenheid van de eerstgenoemde in het veld cancerization voorgesteld. Chronische ontsteking, eventueel specifieke wil afwijkende DNA methylatie in normale weefsels te induceren en vormen een "epigenetische veld voor cancerization". Om het bewijs te leveren, is bekend dat chronische ontsteking een belangrijke rol bij colitis ulcerosa colonkanker, chronische hepatitis voor leverkanker en Barrett's slokdarm slokdarm kankers. Infectie met H. pylori In het laatste decennium, zorgvuldige kwantitatieve evaluatie bleek dat veel genen die sterk worden gemethyleerd in carcinoom een lage, maar meetbare mate van methylering in tonen ook normale mucosa [33]. Bovendien afwijkende gemethyleerde regio scherpstellen in de promotor die rijk zijn aan CpG eilanden stelde de belangrijkste stap in epigenetische gene silencing. Het is daarom noodzakelijk om de methylatie status van een panel van representatieve genen toe te lichten in een individuele ziekte. Om dit doel te bereiken, werd CpG eiland methylator fenotype geïntroduceerd door Toyota et al Met het doel om de potentiële waarde van CIMP bij maagkanker verkennen, voerden we dit meta-analyse van gepubliceerde studies een algemeen gebundelde schatting leiden. Omdat sommige studies patiënten in drie groepen, CIMP-high, CIMP-onmiddellijke, CIMP-laag verdeeld hebben, combineren we de laatste twee in CIMP-negatieve subtype in vergelijking met geen veranderd CIMP-hoog als CIMP-positieve subtype. Uit tabel 2, onze bevindingen suggereerden sterk dat H. pylori Kopen en EBV infecties de afwijkende DNA hypermethylatie van specifieke genen en induceren CIMP, een belangrijk epigenetisch mechanisme van tumorigenese. Echter, het mechanisme voor afwijkende DNA Hypermethylering veroorzaakt door H. pylori Verder sterke relatie tussen CIMP MSI blijkt dat CIMP een mogelijke relatie met genmutaties, die met elkaar kunnen samenwerken bij de ontwikkeling en progressie van maagkanker kan hebben.. De meta-analyse geen correlatie met klinische parameters zoals leeftijd, geslacht, tumor, pathologische soort, celdifferentiatie, TNM, metastasen op afstand, lymfeknoop metastase, en 5-jaars overleving vertonen. als CIMP een belangrijke invloed bij maagkanker, de reden waarom de in CIMP promotor kon worden gebruikt als een prognostische marker is niet duidelijk. Het is mogelijk dat gen promotor methylatie in tot de primaire tumor genesis maar niet vordert bij maagkanker. Echter, een andere mogelijke reden is dat beperkt gemethyleerd CpG eiland plaatsen niet de werkelijke ontwikkeling van CIMP vertegenwoordigen. Ongeacht de bovenstaande analyse heterogeniteit is een van de belangrijkste bronnen die ons beperkt tot nauwkeuriger conclusie maken. Daarom is het van essentieel belang om meer uitgebreide grootschalige studie met bead-array-technologie in de toekomst te ontwikkelen.
(H. pylori
), Epstein-Barr virus (EBV) en microsatelliet instabiliteit (MSI) en prognose. Om te rijden een nauwkeuriger schatting van deze gepostuleerde relatie, werd een meta-analyse uitgevoerd op basis van bestaande relevante studies.
Methods
, EBV, MSI, en klinische gegevens van de patiënten.
Resultaten
infectie in CIMP positieve groep vs.
negatieve groep bleek dat significant verhoogd risico van positieve H. pylori
infectie in de voormalige werden bereikt (OR 2,23 95% CI, 1,25-4,00; P = 0,007, P heterogeniteit = 0,05). Ook een sterke relatie tussen EBV-infectie en CIMP werd bereikt door OR 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogeniteit = 0,39). . De totale OR voor MSI in CIMP positieve groep vs
negatieve groep was 4,44 (95% CI, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogeniteit = 0,01). Echter, er leek niet te worden eventuele correlaties met klinische parameters zoals tumor site, pathologische soort, celdifferentiatie, TNM stadium, metastasen op afstand, lymfeklier metastase, en 5-jaars overleving zijn.
Conclusies
, EBV en MSI, maar CIMP kan niet worden gebruikt als een prognostische marker voor maagkanker.
, Epstein-Barr-virus, en microsatelliet instabiliteit en prognose bij maagkanker: een systematische review en meta-analyse. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10.1371 /journal.pone.0086097
Methods
, EBV, MSI of klinische prognostische parameters; (B) promoter methylering; en (c) voldoende gepubliceerde gegevens om een odds ratio (OR) schatting met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI).
Statistische analyse
, EBV en MSI en prognose, volgens de methode van Woolf. Heterogeniteit veronderstelling werd bevestigd door de X 2 Q-gebaseerde test. Een p-waarde groter dan 0,10 voor de Q-proef aangegeven onvoldoende heterogeniteit tussen de studies derhalve de OR schatting voor elke studie werd berekend door de vaste effecten model. Anders werd de random-effects model gebruikt. De betekenis van de gepoolde OR werd bepaald door de Z-proef en P > 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Gevoeligheid analyses werden uitgevoerd om te bepalen of de wijziging van de criteria opgenomen voor deze meta-analyse van invloed op de uiteindelijke resultaten. Een schatting van de potentiële publicatiebias werd uitgevoerd met behulp van de trechter plot, waarbij de OR voor elk onderzoek werd uitgezet tegen de log (OR). Een asymmetrische plot suggereerde mogelijke publicatie vooringenomenheid. Trechter plot asymmetrie werd beoordeeld met behulp van Egger's lineaire regressie test, een lineaire regressie benadering van de trechter plot asymmetrie op de natuurlijke logaritme omvang van de OR te meten. De betekenis van het snijpunt bepaald door de t-test, zoals door Egger (P < 0,05 werd geacht statistisch significant representatief publicatie bias). Alle statistische tests werden uitgevoerd met recensie Manager Versie 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Engeland).
Resultaten
werd uitgesloten omdat ze niet in CIMP subgroepen heeft ingedeeld met gemethyleerde genen panel [7]. Daarnaast is de studie van Kanai e.a.
werd uitgesloten omdat zij zich op DNA methylatie CpG eilanden en pericentromere satellietwijk in colorectale en maagkanker [8]. Op dezelfde manier de studie van Oshimo et al
werd uitgesloten omdat ze vooral analyseerde de relatie tussen epigenetische inactivatie van RIZ1 en CIMP [9]. Het onderzoek van Watanabe et al
werd niet opgenomen omdat zij probeerden om trouw te bewijzen in het repliceren van DNA methylatie patronen in kankercellen leiden tot dichte methylatie van een CpG eiland [10]. Andere studies werden uitgesloten vanwege onvoldoende informatie voor het berekenen of [11], [12]. Dus in totaal 12 studies waarbij 1000 patiënten werden in de samengevoegde analyse. Tabel 1 geeft de studies geïdentificeerd en hun belangrijkste kenmerken. Van de 12 groepen, steekproefomvang varieerde 40-200 (figuur 1).
Correlatie met Virus Infection and Molecular Stability
infectie . in CIMP positieve groep vs
negatieve groep bleek dat significant verhoogd risico van positieve H. pylori
infectie in de voormalige werden bereikt (OR 2,23 95% CI, 1,25-4,00; p = 0,007 , P heterogeniteit = 0,05). Ook een sterke relatie tussen EBV-infectie en CIMP werd bereikt door OR 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogeniteit = 0,39). . De totale OR voor MSI in CIMP positieve groep vs
negatieve groep was 4,44 (95% CI, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogeniteit = 0,01) (tabel 2 en figuur 2).
-negatieve groepen niet bereiken statistische significantie (OR 1.10 95% CI, 0,63-1,93; P = 0,74, P heterogeniteit = 0,52) en (OR 0.69 95% CI, 0,48-1,00; p = 0,05, P heterogeniteit = 0,91). . De totale OR voor tumor site in het CIMP-positieve vs
-negatieve subgroepen was 0,85 (95% CI, 0,51-1,44; P = 0,55, P heterogeniteit = 0,17). De totale OR voor zowel pathologische type of celdifferentiatie in de CIMP-positieve vs
-negatieve subgroepen mogen geen positieve resultaten vertonen (OR 0.63 95% CI, 0,31-1,28;. P = 0,20, P heterogeniteit = 0,03 en OR 0,64 95% BI 0,29-1,42; P = 0,027, P heterogeniteit = 0,68, respectievelijk) (tabel 2 en figuur 3)
.
Discussie
is bekend dat ernstige chronische ontsteking, die betrokken waren bij de inductie van het veld maagkanker induceren. Bovendien afwijkende DNA methylatie in gastrische biopten van H. pylori
+ patiënten bleek verband te houden met een grotere maag kankerrisico in verscheidene studies [31], [32]. Daarom kan afwijkende DNA-methylatie van de belangrijkste gebeurtenis in de tumor ontstaan van maagkanker zijn.
[3]. Tot nu toe werd ook aangetoond dat CIMP wordt geassocieerd met een slechte prognose bij colorectale kanker, longkanker en neuroblastoma. Hoewel de term "CIMP" is op verschillende manieren gebruikt in het kader van maagkanker [18], de prognostische waarde bij maagkanker blijft controversieel. Bijvoorbeeld, een et al. Toonden aan dat
CIMP, die correleerden met kwaadaardige kenmerken op histopathologie, een onafhankelijke prognostische factor voor algeheel en veroorzaken overleving bij patiënten met maagkanker [14], terwijl Kim et al. Kopen en Zhang et al.
nagelaten een dergelijke vereniging [15] in acht nemen, [20]. Park et al.
Gesuggereerd dat CIMP-hoge GC met karakteristieke klinische en parameters, met inbegrip van een slechte prognose [22] waren te zien. In tegenstelling, Chang et al. Kopen en Kusano et al.
Voorgesteld CIMP hoog geeft betere prognose [17], [18]. Sommige wetenschappers verondersteld deze discrepantie zou kunnen komen uit het gebruik van verschillende CIMP marker panelen Voor de vaststelling van CIMP de status; er was echter een gemeenschappelijk punt van deze studies waarin de gemethyleerde citeren van CIMP markergenen in loog promoter. Derhalve nog altijd een trend van methylatie niveau promotor, waarbij de CIMP zinvol in tumorigenese van maagkanker. Naar onze mening, prospectieve data was minder overtuigend voornamelijk te wijten aan kleine steekproef en het gebrek aan statistische power om sporadische individuele studies te integreren.
misschien anders dan die door EBV zijn. Recente studie van Huang et al.
Ondersteund dat H. pylori
infectie veroorzaakt maagslijmvlies ontstekingsreacties, wat resulteert in up-regulatie van interleukine-1b (IL-1b) en overproductie van mutagene salpeterzuur oxide (NO), waarbij afwijkende DNA methylatie geïnduceerd [34]. Zoals voor EBV-infectie, werd gesuggereerd dat de methylatie mechanisme in gastheercellen kunnen zijn in de eerste plaats voor de verdediging tegen vreemde DNA en dat de host-driven uitgebreide methylering van virale genoom kan ook leiden tot gastheergenoom methylatie [35]. Ook werd herhaaldelijk aangetoond dat directe interactie van virale latente eiwitten met DNA methyl transferase (DNMT), up-regulatie van DNMT genen door virale latente eiwitten en verhoogde expressie van Polycomb groep eiwitten kunnen bijdragen aan wisselingen in DNA methylering en histon modificaties [35 ] - [38]
Ondersteunende informatie
Checklist S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0086097.s001
(DOC)
Diagram S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0086097.s002
(DOC)
COVID-19:hoe de ziekte eruit ziet
Bacteriofagen kunnen E. coli behandelen zonder de darm te beschadigen,
Probiotica kunnen de komende twee decennia helpen ondervoeding te beteugelen,
E. coli superbacteriën verspreiden door slechte toilethygiëne,
Probiotica als adjuvante therapie voor COVID-19-patiënten
Microben op de tong kunnen worden gebruikt om alvleesklierkanker te diagnosticeren
Darmmicrobioom en IBD - het verband misschien in het dieet zegt studie
Een nieuwe studie heeft overtuigend bewijs aangetoond dat inflammatoire darmaandoeningen of IBD nauw verband houden met de microbiële omgeving in de darm, die kan worden veranderd met een voorgeschrev
Rurale en stedelijke microbiota verschillen van jongs af aan,
vindt nieuwe studie Een nieuwe studie heeft aangetoond dat verschillen in het menselijke darmmicrobioom tussen mensen die op het platteland en in de stedelijke gebieden van Nigeria wonen al op zeer j
Genetica kan de samenstelling van het microbioom meer beïnvloeden dan omgevingsfactoren
Onderzoekers die muizen bestuderen aan het Technion-Israel Institute of Technology hebben ontdekt dat het microbioom veel meer wordt beïnvloed door genetica dan door de geboorteomgeving van de moeder.