PLoS One: CpG Island metiláltsági feno Helicobacter pylori, Epstein-Barr-vírus, és mikroszatellit-instabilitása és a Prognózis gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-Analysis

absztrakt katalógusa

Háttér katalógusa

A vita CpG sziget metiláltsági fenotípus (CIMP) a gyomorrák is fennáll, annak ellenére, hogy számos vizsgálatot végeztek annak kapcsán helicobacter pylori katalógusa (H. pylori katalógusa), Epstein-Barr vírus (EBV), és mikroszatellita instabilitás (MSI), és a prognózist. Vezetni pontosabb becslést ennek feltételezték kapcsolat, egy meta-analízist végeztünk a létező releváns tanulmányokat. Katalógusa

Módszerek katalógusa

kombinált egyéni beteg adatainak 12 tanulmány, amely az érintett 1000 beteg gyomor- rák, amely megfelelt a kritériumoknak. Mi táblázatba és vizsgált paraméterek minden tanulmány, köztük H. pylori katalógusa, EBV, MSI, és a klinikai adatokat a betegek. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Az általános OR H. pylori fertőzés katalógusa CIMP pozitív csoportban vs. katalógusa negatív csoport kimutatta, hogy jelentősen megemelkedett kockázatát pozitív H. pylori fertőzés katalógusa az előbbi érték el (OR 2,23 95% CI, 1,25-4,00; P = 0,007, P _{heterogenitás = 0,05). Hasonlóképpen erős viszonyát EBV fertőzés és CIMP érte el OR 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogenitás = 0,39). A teljes vagy az MSI CIMP pozitív csoportban vs. Katalógusa negatív csoportban 4,44 (95% CI, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogenitás = 0,01). Azonban nem úgy tűnik, hogy semmilyen összefüggést a klinikai paraméterek, mint a tumor helyén, patológiai típusú sejtek differenciálódása, TNM, távoli áttétek, nyirokcsomó áttét, és az 5 éves túlélés. Katalógusa}

Következtetések

a meta-analízis rávilágít a szoros kapcsolat a CIMP H. pylori katalógusa, EBV, és az MSI, de CIMP nem lehet használni, mint egy prognosztikai gyomorrák. katalógusa

Citation : Zong L, Seto Y (2014) CpG Island metiláltsági feno Helicobacter pylori katalógusa, az Epstein-Barr-vírus, és mikroszatellit-instabilitása és a Prognózis gyomorrákban: rendszeres felülvizsgálatát és meta-analízis. PLoS ONE 9 (1): e86097. doi: 10,1371 /journal.pone.0086097 katalógusa

Szerkesztő: Ivo G. Boneca, Institut Pasteur, Párizs, Franciaország katalógusa

Beérkezett: június 5, 2013; Elfogadva: december 11, 2013; Megjelent: január 27, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Zong, Seto. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: No current külső finanszírozási forrásai ebben a vizsgálatban. katalógusa

Érdekütközés: a szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. katalógusa

Bevezető katalógusa

a gyomorrák a negyedik leggyakoribb rosszindulatú daganat és a második vezető daganatos halálok a világon. [1] Még szűrőprogramok bárium photofluorography endoszkópos teszi a korai felismerés a Japánban és Koreában, a betegek előrehaladott gyomorrák még rosszabb az 5 éves teljes túlélés. Azonosítása molekuláris aberrációk gyomorrák lehet jobban megértsük a gyomor carcinogenesis, olyan stratégiákat dolgozzanak felosztásával betegeket megfelelő alcsoportok, és jelölje ki a molekuláris célzott szerek. Bár a molekuláris mechanizmusok gyomorrák carcinogenesis továbbra sem tisztázott, genetikai és epigenetikai változások fontosak. Genetikai elváltozások felelősek aktiválása onceogenes és inaktiválásának tumor-szuppresszor gén. Epigenetikai megváltozása révén a DNS-metilációs ismert, hogy fontos szerepet játszanak a expresszióját gátló tumor kapcsolatos gének.

aberráns DNS metiláció daganatos foglalja össze, mint a globális hipometiláció és regionális hipermetiláció, amely összefüggésbe hozható genetikai instabilitást és inaktiválása a tumor-szuppresszor gének esetében [2]. Azonban regionális hipermetilációt utal, hogy a rendellenes metilezése normálisan nem metilált szekvenciák, amelyek többsége klaszterek CpG helyek, jelöljük CpG-sziget. Mivel több gén egyidejű metilezzük a hipermetiláltnak altípus, CIMP koncepciót először a molekuláris útvonalakat colorectalis daganatok Dr. Issa csoport [3]. Ezt követően, a tudósok azt találták, hogy CIMP-pozitív végbélrák egy szoros együttműködésben a molekuláris klinikopatológiai jellemzők, és rossz prognózist jelent [4] - [6]. Katalógusa

Hasonlóképpen, a jelenléte CIMP-pozitív gyomorrák számoltak sok tudós [7] - [24], de ellentmondásos adatok nem erősítette meg a prognosztikai CIMP gyomorrák. Ennek feltehetően a minta kis mérete vagy a zavaró változók. Ezért kezdeményezte egy nemzetközi együttműködési erőfeszítések, amelyek eredményeként a meta-adatok elemzése az egyes beteg prospektív vizsgálat keretében értékelték a szövetség között CIMP vagy rosszindulatú gyomorrákban. Katalógusa

Módszerek katalógusa

kiadvány Keresés katalógusa

Két elektronikus adatbázisok (PubMed és EMBASE) kerestünk (utolsó keresés frissítve november 21-én 2012-ben, a keresési feltételek: "a gyomorrák" és a "CIMP". Valamennyi támogatható vizsgálatok letölteni, és azok bibliográfiák vizsgáltak meg az egyéb vonatkozó publikációk. Ismertesse cikkek és bibliográfiák egyéb vonatkozó tanulmány szerint arra kézzel keresett azonosítani jogosult további tanulmányokat. csak megjelent tanulmány teljes szövegű cikkek szerepelnek. Ha ugyanaz a betegpopuláció szerepel számos publikáció, csak a legutóbbi, vagy teljes tanulmány használták a meta-analízis. katalógusa

befogadás szempontjai

a bevonási kritériumok a következők voltak: (a) értékeli a viszonyát CIMP és H. pylori katalógusa, EBV, MSI vagy klinikai prognosztikai paraméterek; (B) promoter metiláció; és (c) elegendő közzétett adatok becslésére esélyhányados (OR) 95% -os konfidencia intervallum (CI). katalógusa

Adatkiemelés katalógusa

Információs gondosan kivont összes támogatható vizsgálatok szerint két szerzők (Zong L és Seto Y) szerint a befogadás fent felsorolt ​​kritériumok. Az alábbi adatokat gyűjtöttünk mindegyik tanulmány: első szerző vezetékneve, a megjelenés dátuma, tanulási módszert, a minta méretét, számát pozitív betegek CIMP és negatív CIMP, és a betegek száma osztva az életkor, a nem, a daganat helyén, kóros típusú sejt differenciálás, TNM, nyirokcsomó áttét, távoli áttétek és 5 éves teljes túlélés azoknál, akik nélkül CIMP, ill. Nem határozza meg a minimális számú beteget az bekerüljön a meta-analízis. Katalógusa

Statisztikai elemzés katalógusa

Páratlan arányok 95% CI használták, hogy értékelje a korreláció CIMP H. pylori
, EBV, és az MSI és a prognózis szerint a módszer Woolf. A heterogenitás a feltételezést támasztja alá az X ^{2 alapú Q-teszt. A P-értéke nagyobb, mint 0,10 a Q-vizsgálat jelezte, hogy nincsen heterogenitás között tanulmányokat, tehát a VAGY becslést az egyes tanulmányok alapján került kiszámításra a fix hatások modellje. Ellenkező esetben a random-hatás modellt alkalmaztunk. A jelentősége az összevont vagy határoztuk meg a Z teszt és a P > 0,05 értéket tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. Érzékenység elemzéseket végeztünk annak meghatározására, hogy módosítását felvétel kritériumai metaanalízis befolyásolta a végeredményt. A becsült potenciális publikációs torzítás végeztük a tölcsérgörbe, amelyben a, vagy minden egyes vizsgálatot ábrázoltuk a log (OR). Az aszimmetrikus telek javasolt lehetséges publikációs torzítás. Tölcsérgörbe aszimmetria alkalmazásával vizsgáltuk Egger lineáris regressziós teszt, lineáris regresszió megközelítést mérésére tölcsérgörbe aszimmetria az természetes logaritmus skála a műtőbe. A jelentősége a lehallgatott határoztuk meg a t-próba, ahogy azt Egger (P < 0,05 reprezentatívnak minősült szignifikánsnak publikációs torzítás). Minden statisztikai tesztet végeztünk Review Manager Version 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Anglia). Katalógusa}

Eredmények katalógusa

Study Jellemzői

Az összesen 18 publikáció találkozott az alap felvétel kritériumokat [7] - [24]. A tanulmány szerint Oue és munkatársai katalógusa kizárták, mert nem sorolható CIMP alcsoportok denaturált gén panel [7]. Ezen túlmenően, a tanulmány által Kanai és munkatársai katalógusa kizárták, mert összpontosítottak DNS metiláció a CPG-szigetek és pericentromeric műholdas régiók kolorektális és gyomorrák. [8] Hasonlóképpen a tanulmány által Oshimo és munkatársai katalógusa kizárták, mert ők főleg elemezte viszonyának epigenetikus inaktiválása RIZ1 és CIMP [9]. A tanulmány szerint Watanabe és munkatársai katalógusa nem tartalmaz, mivel igyekeztek bizonyítani hűség replikálódó DNS metilációs mintázat rákos sejtek vezet sűrű metiláció CpG sziget [10]. Más tanulmányok miatt zártak ki elegendő információ a kiszámításához vagy [11], [12]. Így összesen 12 tanulmány, beleértve 1000 beteget használt analízisével. Az 1. táblázat a vizsgálatban feltárt és fő jellemzőit. A 12 csoportban, minta mérete mozgott 40-200 (1. ábra). Katalógusa

korreláció vírusfertőzés és Molekuláris Stabilitás katalógusa

Az általános OR H. pylori fertőzés katalógusa a CIMP pozitív csoportban vs. katalógusa negatív csoport kimutatta, hogy jelentősen megemelkedett kockázatát pozitív H. pylori fertőzés katalógusa az előbbi érték el (OR 2,23 95% CI, 1,25-4,00; p = 0,007 P _{heterogenitás = 0,05). Hasonlóképpen erős viszonyát EBV fertőzés és CIMP érte el OR 51.27 (95% CI, 9,39-279,86; P < 0,00001, P heterogenitás = 0,39). A teljes vagy az MSI CIMP pozitív csoportban vs. Katalógusa negatív csoportban 4,44 (95% CI, 1,17-16,88; P = 0,03, P heterogenitás = 0,01) (2. táblázat és 2. ábra).}

korreláció Klinikai adatok

a meta-analízis a két kor eloszlás és a nemek a CIMP pozitív vs. katalógusa -kizáró csoport nem éri el a statisztikai szignifikancia (OR 1,10 95% CI, 0,63-1,93; p = 0,74, P _{heterogenitás = 0,52) és a (OR = 0,69 95% CI, 0,48-1,00; p = 0,05, P heterogenitás = 0,91). Az általános vagy a tumor helyén a CIMP pozitív vs.
-kizáró Alcsoportok 0,85 (95% CI, 0,51-1,44; p = 0,55, P heterogenitás = 0,17). A teljes, vagy csak patológiai típus vagy sejt differenciálódás a CIMP pozitív vs.
-kizáró Alcsoportok nem mutatott pozitív megállapítás (OR 0.63 95% CI, 0,31-1,28; p = 0,20, P heterogenitás = 0,03 és 0,64 OR 95% CI, 0,29-1,42; p = 0,027, P heterogenitás = 0,68, sorrendben) (2. táblázat és 3. ábra). katalógusa}

korreláció prognosztikai paraméterek katalógusa

Bár néhány tanulmány számolt be, hogy CIMP korrelálhatnak jobb prognózissal gyomorrák, nem számít, a TNM, távoli áttétek, nyirokcsomó áttét, vagy akár 5 éves túlélési arány, CIMP nem volt szignifikáns összefüggést egyik őket a analízis (2. táblázat és 4. ábra). katalógusa

publikációs torzítás katalógusa

Begg tölcsér telek végeztek, hogy felmérjék a publikációs torzítás. A heterogenitás vizsgálatok összehasonlításával 12 kombinált vizsgálatok azt mutatták, heterogenitás egyes vizsgálatokhoz, mint az MSI, a patológiai típus, a távoli áttétek és az 5 éves túlélés. Azonban nem egyetlen vizsgálat befolyásolta az összevont vagy minőségileg, ahogy azt a érzékenységi vizsgálatokat (az adatokat nem mutatjuk be).

Discussion

epigenetikai változások már javasolták, hogy jelentős kezdeti esemény a rákosodási [25] . Azonban a mély bevonásával aberráns DNS metiláció az emberi daganatok válik világossá, az alkalmi jelenléte rendellenes DNS metiláció nem rákos szövetekben felismerték a Barrett-nyelőcső [26], a gyomor [27], a vastagbél [28], [29 ], és a máj [30], ami arra utalt, bevonása az előbbi területen a rákosodási. Krónikus gyulladás, esetleg speciális típusú valószínűleg indukál aberráns DNS metiláció a normális szövetekben, és ezáltal egy "epigenetikus mező rákosodási". Ahhoz, hogy a kínálat a bizonyíték, hogy jól ismert, hogy a krónikus gyulladás játszik fontos szerepet a fekélyes vastagbélgyulladás a vastagbél rák, krónikus hepatitisz a máj rák, és Barrett-nyelőcső a nyelőcső rák. Fertőzés: H. pylori
ismert, hogy indukálja a súlyos krónikus gyulladás, amelyek részt vesznek a indukció a mező gyomor rák. Ezen túlmenően, az aberráns DNS metilációs gyomor származó biopsziák H. pylori
^{+ betegek azt találták, hogy korrelál a nagyobb gyomor rák kockázatát több tanulmány [31], [32]. Ezért rendellenes DNS metilációs lehet a legfontosabb esemény a tumorgenezis gyomorrák. Katalógusa}

Az elmúlt évtizedben, alapos kvantitatív értékelése azt mutatta, hogy számos gén, melyek nagymértékben metilezhetjük carcinoma is mutatják, az alacsony, de mérhető mértékű metiláció normál nyálkahártya [33]. Továbbá aberráns denaturált régió középpontjában a promoter gazdag CpG szigeteken javasolt kulcsfontosságú lépése epigenetikai géncsendesítéssel. Ezért szükséges, hogy vizsgálhassuk a metilációs állapotait egy panel reprezentatív gének egyedi betegség. E cél elérése érdekében, CpG-sziget metiláltsági fenotípus vezette Toyota és munkatársai katalógusa [3]. Eddig, hogy jól bizonyítja, hogy a CIMP társul rossz prognózissal végbélrák, tüdőrák és a neuroblasztóma. Noha a "CIMP" használták már számos módon összefüggésben gyomorrák [18], a prognosztikai értéke a gyomorrák még mindig ellentmondásos. Például egy et al.
Azt mutatta, hogy CIMP, ami korrelál a malignus jellemzői kórszövettani, egy független prognosztikai tényezője általános és ok-specifikus betegek túlélésének gyomorrák [14], mivel Kim et al. katalógusa és Zhang et al. katalógusa sikerült megfigyelni egy ilyen egyesület [15], [20]. Park et al. Katalógusa javasolta, hogy CIMP magas GC szerepelt jellegzetes klinikopatológiai paraméterek, beleértve a rossz prognózisú [22]. Ellentétben azonban, Chang et al. Katalógusa és Kusano et al. Katalógusa javasolta, hogy CIMP magas mutató jobb prognózist [17], [18]. Egyes tudósok állítólag ez az ellentmondás is származhat különböző CIMP marker paneleket meghatározására CIMP állapot; azonban volt egy közös pont ezekben a vizsgálatokban, amelyekben a denaturált idézik a CIMP marker gének hazudott promoter. Ezért még mindig jelent trend a metiláció szintje promoter, amelyben az CIMP van értelme a tumorigenezisben gyomorrák. Véleményünk szerint prospektív adatok kevésbé volt meggyőző elsősorban a minta kis mérete és a hiányzó statisztikai ereje integrálni szórványos egyes vizsgálatok. Katalógusa

Az a cél, hogy vizsgálja meg a potenciális értékét CIMP gyomorrákban végeztünk ezen meta-analízis publikált tanulmány levezetni egy általános ömlesztett becslési. Mivel néhány tanulmány osztva betegeket három csoportra CIMP magas, CIMP-azonnali CIMP alacsony, kombináljuk a két utóbbi a CIMP-negatív altípus képest nem változott CIMP-magas, mint CIMP pozitív altípus. A 2. táblázatból, a megfigyelések amellett szólnak, hogy a H. pylori
és EBV fertőzések okozzák a rendellenes DNS hipermetiláció specifikus gének és indukál CIMP, fontos epigenetikus mechanizmusa a tumorigenezis. Azonban, a mechanizmus az aberráns DNS hipermetiláció indukált H. pylori
eltérhet hogy az EBV. Nemrégiben készült tanulmány szerint Huang et al.
Támogatta, hogy a H. pylori katalógusa fertőzés okozza a gyomor nyálkahártya gyulladásos válaszokat, így akár szabályozás az interleukin-1b (IL-1b) és a túltermelés, a mutagén nitrogén -oxid (NO), amellyel rendellenes DNS metiláció indukáltuk [34]. Ami EBV fertőzés, azt javasolták, hogy a metilációs mechanizmus gazdasejt lehet elsősorban elleni védelemre idegen DNS-t és a fogadó által vezérelt kiterjedt metilációs virális genom is kiválthatja gazda genomba metiláció [35]. Azt is bemutatták, ismételten, hogy a közvetlen kölcsönhatása a virális latens fehérjék DNS-metil-transzferáz (DNMT), up-regulációját DNMT gének virális látens fehérjék, és a megnövekedett expressziója Polycomb csoport fehérjék hozzájárulhat váltakozásokhoz DNS metiláció és hiszton módosításokkal [35 ] - [38]. katalógusa

Továbbá erős kapcsolata CIMP MSI kiderül, hogy CIMP lehet egy potenciális kapcsolatban génmutációk, amelyek együttműködnek egymással a kialakulásában és progressziójában gyomorrák. Azonban a meta-analízis nem mutatott összefüggést a klinikai paraméterekkel, mint az életkor, a nem, a daganat helyén, kóros típusú sejtek differenciálódása, TNM, távoli áttétek, nyirokcsomó áttét, és az 5 éves túlélés. Katalógusa

Amennyiben CIMP kulcsfontosságú volt incidenciája a gyomorrák, az ok, amiért a CIMP a promoter nem lehetett felhasználni prognosztikus markereként nem világos. Lehetséges, hogy a gén metilezés promóter vezet a primer tumor Genesis, de nem halad a gyomorrák. Ugyanakkor egy másik lehetséges ok az, hogy korlátozott denaturált CpG-sziget oldalakon nem képviseli az igazi trend CIMP. Függetlenül attól, hogy a fenti elemzés heterogenitás is az egyik fontos forrása, hogy a korlátozott számunkra, hogy pontosabb következtetést. Ezért elengedhetetlen, hogy dolgozzon ki több kiterjedt nagyszabású vizsgálat bead array technológia a jövőben. Katalógusa

alátámasztó információk katalógusa ellenőrzőlista S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s001 katalógusa (DOC) hotelben Diagram S1.
doi: 10,1371 /journal.pone.0086097.s002 katalógusa (DOC) hotelben

• PLoS One: A has-miR-526b Binding-Site rs8506G > A polimorfizmus lincRNA-NR_024015 Exon Azonosító GWASs hajlamosít Nem Cardia Gyomor rák kockázatát
• PLoS One: Validation a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center nomogram megjósolni betegség-specifikus túlélést R0 resectio egy kínai gyomorkarcinóma Népesség