PLoS ONE: CD147 ekspresije u ljudskim rak želuca je povezana s tumora recidiva i prognoze

Sažetak pregled

CD147 je u korelaciji s tumora agresivnost u različitim humanim malignim bolestima. Ovdje smo istraživali CD147 ekspresije proteina u 223 bolesnika s karcinomom želuca imunohistokemijski i analizirati njegovu povezanost s preživljavanje bez bolesti i ukupnom poretku. CD147 povećana u karcinomu želuca u odnosu na normalno tkivo. Osim toga, CD147 ekspresija je povezana s rakom želuca invazije, metastazama i TNM stadiju, a to nije bio povezan s dobi, spolu, statusu diferencijacije, tumora samom mjestu ili Lauren klasifikacije. Kaplan-Meier analiza potvrdila je da CD147 bio povezan sa slobodnim od bolesti i ukupno preživljenje u pacijenata s rakom želuca; tj, bolesnici s pozitivnim CD147 bojenja obično imaju lošije preživljenje bez bolesti i sveukupno. Štoviše, Cox je proporcionalna opasnosti analiza pokazala je da CD147 bila samostalna marker za preživljavanje bez bolesti i cjelokupno za pacijente s rakom želuca. Ovi rezultati potvrđuju povezanost CD147 sa želučanom invaziju i metastaziranje raka i dokazati da CD147 može biti pokazatelj tumora recidiva i prognoze kod raka želuca pregled

Izvor:. Chu D, Zhu S, Li J, ji G, wang W, Wu G, et al. (2014) CD147 ekspresije u ljudskim rak želuca je povezana s tumora recidiva i prognoze. PLoS ONE 9 (6): e101027. doi: 10,1371 /journal.pone.0101027 pregled

Urednik: Irina V. Lebedeva, Sveučilište Columbia, Sjedinjene Američke Države Netlogu

Primljeno: 30. kolovoz 2013; Prihvaćeno: 2. lipanj 2014; Objavljeno: 30. lipanj 2014 pregled

Copyright: © 2014 Chu i dr. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo bio podržan od potpora iz Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (br 81201927, 81272204 i 31270812) i China postdoktorski zaklada za znanost (br 2012M521862). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je jedan od najčešćih humanih malignih bolesti u svijetu [1], [2]. Najviše stope karcinoma želuca u istočnim zemljama Azije. Gotovo 42% muških i 19% ženskih pacijenata s rakom želuca u cijelom svijetu nalaze se u Kini, gdje je rak želuca predstavlja treći vodeći uzrok raka povezanih smrti [3], [4]. Kirurška resekcija je još uvijek glavni tretman za rak želuca. Međutim, oko 60% pacijenata s karcinomom želuca lokalno napredne i metastatske bolesti u vrijeme operacije, što rezultira relativno niskim terapijskoj učinkovitosti s kirurškim resekcije. Degradacija ekstracelularnog matriksa (ECM) je kritična za želučanih stanice raka za invaziju u okolno tkivo. Nedavne studije usmjerene na mehanizme podlozi želuca invazije ukazuju da matrične metaloproteinaze (MMP) ima važnu ulogu u ovom procesu. [5] pregled

ekstracelularnog matriksa metaloproteinaza induktor (EMMPRIN), također poznat kao CD147 je 57- kilodaltona (kDa) transmembranski glikoprotein koji spada u imunoglobulina (IgG) super [6]. CD147 se sastoji od 2 izvanstaničnog Ig domene, jedan transmembransku domenu potreban za aktivnost vezanja brojač receptora koji je uključen u Metaloproteinaze matriksa (MMP), izazivanje i kratkog citoplazmatsku domenu koja reagira s CAV-1 [7], [8]. CD147 obilno je prisutan na vanjskoj površini mnogih tipova tkiva tumora u usporedbi s normalnim tkivom, što može olakšati metastaza modulacijom celularnih supstrata i proces adhezije [9] - [11]. CD147 može stimulirati susjedna međuprostoru normalne stanice na proizvodnju MMP, skupinu cinka ovisnih proteina koji se mogu razgraditi ekstracelularni matriks (ECM) [12], [13]. Degradacija ECM na obje stranice primarnog tumora i na sekundarne kolonizacije stranice je kritična za tumorske invazije i metastaziranja [12]. Nedavno je uloga CD147 tumorskih invazivnosti potvrđena je u nekoliko humanih malignih bolesti, uključujući karcinom želuca [14] - [16]. Inhibicija CD147 ekspresija RNA interferencija smanjila invaziju tumorskih stanica i tumorogenosti, kao i povećanu kemosenzitivnost na paklitaksel [17]. Za neke tipove tumora, kao što je plućna adenokarcinom, seminoma, karcinom kanala slinovnica, rak prostate, raka debelog crijeva, raka mokraćnog mjehura i karcinom dojke, EMMPRIN ekspresija je povezana s prognozom za pacijenta [18] - [22]. Kod karcinoma želuca, povećana ekspresija CD147 se odnosi na lošem ukupnog preživljavanja [23]. Međutim, nije istražen udruženje CD147 sa želučanom recidiva raka. Pregled

U ovoj studiji analizirali smo ekspresiju CD147 u kliničkim želučanih uzoraka i njegovu povezanost s preživljavanje bez bolesti i ukupno preživljenje u bolesnika nakon kirurgija. pregled

materijali i metode

Klinička želučani uzoraka raka pregled

Ova studija je odobren od strane Etičkog povjerenstva o Vojnomedicinsku Sveučilišta Četvrte. Svi pacijenti ili članovi obitelji koji su uključeni uvjetom informirani pismeni pristanak. Ukratko, svježe kliničke želučani primjerci raka i susjedna normalna tkiva su prikupljeni od 223 pacijenata koji su se podvrgnuli operaciji u razdoblju od siječnja 2006. do lipnja 2007. godine u Xijing bolnici oboljenjima probavnog trakta. Nijedan od ovih bolesnika primila kemoterapiju prije operacijskog zahvata. Osim toga, uzorci normalne tkiva uzeti su iz 21 bolesnika podvrgnutih operaciji za svrhe malignosti razloga, što predstavlja normalnu kontrolnih uzoraka. Histomorphology svih uzoraka tkiva potvrđeno je od strane Odjela za patologiju Xijing bolnici. Uzorci se fiksiraju u 10% formaldehida i uronjene u parafin za histološku sekcioniranje. Pacijent kliničke informacije, kao što su dob, spol, status diferencijacije i TNM stadiju, bio prikupljaju i pohranjuju u bazu podataka. Praćenje podataka za sve sudionike je ažuriran svaki 3 mjesec korištenjem telefonskih razgovora i upitnika. preživljenja bez znakova bolesti bez definira se kao vrijeme koje je prošlo od operacije do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: recidiva raka želuca; karcinom želuca udaljene metastaze; Razvoj drugog ne želučane malignosti, osim karcinoma bazalnih stanica kože i karcinom in situ cerviksa; ili smrt od bilo kojeg uzroka, bez dokumentacije nekog događaja vezanih za rak. Dijagnoza recidiva i udaljenim metastazama je na temelju slikovnih metoda, uključujući i endoskopije, ultrazvuka, kompjutorizirana tomografija, magnetska rezonancija i emisijska tomografija položaj, te kada je to moguće, citološku analizu ili biopsije. Sveukupno preživljenje se definira kao vrijeme koje je prošlo od operacije do smrti od bilo kojeg uzroka bolesnika s rakom želuca. Pregled

imunohistokemijska ispitivanja

Svježe Uzorci tkiva su deparafmizirane u ksilen i dehidrirana kroz stupnjevane alkohola serije. Aktivnost endogene peroksidaze je blokirana s 0,5% 'H-sub> 2O _{2 u metanolu tijekom 10 min. Za dohvat antigen, sekcije su mikrovalovima, u 0.01 M natrij citrat (pH 6,0). Nespecifično vezanje blokirano je inkubacijom dijelova 10% normalnom kozjem serumu u PBS 1 sat na sobnoj temperaturi. Bez ispiranja ove sekcije su inkubirane s mišjim anti-ljudskim monoklonskim protutijelom CD147 (1:200), koji je potvrdio prethodnim istraživanjima, u PBS-u pri 4 ° C preko noći u vlažnoj kutiji [24], [25]. Zatim, sekcije su inkubirane s biotiniliranim anti-mišjim IgG (1:400) tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi, i CD147 ekspresija je detektiran pomoću streptavidin-peroksidaza. Smeđa boja indikativna aktivnosti peroksidaze je razvio inkubacije sekcija s 0,1% 3, 3-diaminobenzidin u PBS koji sadrži 0,05% H 2O 2 5 min na sobnoj temperaturi. Odgovarajuće pozitivne i negativne kontrole provedene su u svakom eksperimentu. Pregled}

Procjena bojenje pregled

Tkivo uzorci pregledani odvojeno dva patologa, bez prethodnog znanja o kliničkoj ili kliničkopatološkim statusu primjeraka. Bojenje je procijenjena skeniranjem cijeli uzorak tkiva pod malim povećanjem (T 40), nakon čega slijedi potvrdu pod velikim povećanjem (× 200 i 400 ×). primijenjena je imunoreaktivnost ocjena (IRS) sustav koji se temelji na udjelu i intenzitet pozitivno obojenih stanica raka: A: Broj pozitivnih obojenog stanica ≤5%, postigao 0; 6% oko 25%, zabio 1; 26% -50%, zabio 2; 51% ~75%, zabio 3; ≫ 75%, zabio 4. B: intenzitet mrlja: bezbojna, zabio 0; blijedo žuta, zabio 1; žuta, zabio 2; smeđa, zabio 3. ocjene od A i B su pomnožene i bojenje ocjena je stratificiran prema negativnom (-, 0 rezultata), slab (+, 1~4 ocjena), umjerena (++, 5~8 bodova) ili jaka (+++, 9~12 ocjena). Još jedan patolog koji je bio slijep podacima Studija je također tumačio slajdova. Uzorci su rescored ako je razlika u ocjenama iz dva patologa je više od 3 [26], [27]. Pregled

Statistička analiza pregled

povezanosti CD147 govora i kategoričke varijable analizirane su Mann Whitney testom ili Kruskal Wallis test, prema potrebi. Krivulje preživljavanja su utvrđene pomoću Kaplan-Meier metodi, a razlike u distribucijama preživljavanja su ocijenjeni od strane log-rank testa. Cox je proporcionalnih rizika modeliranje čimbenika potencijalno vezanih za preživljavanje je izvedena identificirati faktore koji bi mogli imati značajan utjecaj na preživljavanje. Razlike s ap vrijednosti od 0,05 ili manje smatrane su statistički značajne. Pregled

Rezultati

CD147 bojenje u rak želuca Netlogu

U rezultatima imunohistokemijski testa, CD147 bojanje je uglavnom lokalizirani na stanici membrane u citoplazmi želuca stanica raka. Negativne, slab, umjeren i jak obojenje CD147 procijenjena IRS je prikazan na slici 1. bojenje uzorak CD147 na karcinoma želuca je u skladu s prethodnim izvještajima [28]. Među 223 želučanih primjeraka u raka, negativna (-) CD147 bojanje je otkriven u 90 uzoraka, slabo pozitivan (+) CD147 bojanje je otkriven u 57 uzoraka, umjereno pozitivno (++) CD147 bojanje je otkriven u 44 uzoraka i snažan pozitivan (+ ++) CD147 bojanje je otkriven u 32 uzoraka. Nasuprot tome, kod 223 susjedna normalnim tkivima, negativni (-), slab pozitivnog (+) i umjereno pozitivne (++) CD147 bojanjem je detektirana u uzorcima 175, 36 uzoraka i 12 uzoraka, odnosno, dok se jaka pozitivna (++ +) bojanjem bio otkriven. Razlika u ekspresiji CD147 između raka želuca i susjednih normalnog tkiva bila je statistički značajna ( P pregled < 0,001)., Pokazuje da ekspresija CD147 povećana u karcinomu želuca u usporedbi s normalnim susjedna tkiva pregled

Association od CD147 bojom s kliničkopatološkim karakteristike

na temelju IRS ocjenama od imunohistokemijski bojenje, mi i dalje analizirali odnos između CD147 bojenja i kliničkopatološkim obilježja bolesnika s karcinomom želuca (Tablica 1). CD147 bojanje je povezan s želučanim invazije karcinoma, kao što je jače pozitivno bojenje CD147 je češće otkrivena u T3 i T4 tumora u odnosu na T1 i T2 tumora ( P = pregled 0.035). Nadalje, CD147 bojanje je povezan s limfni čvor metastazama i udaljene metastaze, kao i jači pozitivno se više vjerojatno da će biti otkrivena u tumorima s limfnih čvorova metastaze ( P < pregled 0,001) ili udaljenih metastaza ( P < pregled 0.001). CD147 bojenje usko je povezana s TNM stadij raka želuca, kao što je bojenje je postupno jača iz razreda I. razred IV tumora ( P < pregled, 0.001, tablica 1). Međutim, CD147 bojenja nije bio povezan sa spolom bolesnika, dobi, diferencijacije tumora, tumora samom mjestu ili Lauren klasifikaciji (Tablica 1). Ovi rezultati pokazuju da CD147 bojenje se odnosi na želučanu invaziju i metastaziranje raka. Pregled

Odnos CD147 Ekspresija i bez znakova bolesti Survival

Zbog CD147 bojanja bio je povezan s želučanom invazije i metastaziranja raka, što dalje analizirali svoju povezanost s preživljavanje bez bolesti, koji se uglavnom određuje opseg invaziju i metastaziranje. Tijekom perioda praćenja, 129 od 223 pacijenata s rakom želuca prezentirani događaja. Medijan bolesti slobodnog vremena preživljenja za sve pacijente je 41,8 mjeseci (95% CI: 36.2-47.4 mjeseci). Kao što je bilo relativno mali broj uzoraka u jakim pozitivnim CD147 bojenje skupine zbog male veličine uzorka, u kombinaciji smo jake, srednje i slabe pozitivno CD147 bojanje u jednu skupinu, definiranu kao pozitivna CD147 bojenja (+) skupine. Kaplan-Meier analiza je korištena za procjenu preživljavanje pacijenata s rakom želuca u odnosu na CD147 izražavanja slobodnog od bolesti. Naši rezultati pokazuju da pacijenti s CD147 pozitivnih tumora imali lošije preživljenje bez bolesti u usporedbi s bolesnicima s CD147 negativnim tumorima (slika 2A, log-rank test: P pregled = 0,008). Postoperativna Medijan bolesti slobodno vrijeme preživljavanja pacijenata s pozitivnim CD147 bojanjem bio je 34,4 mjeseci (95% CI: 27.3-47.5), dok je u bolesnika s negativnim CD147 bojanjem bio je 48,9 mjeseci (95% CI: 35,2-62,6). Daljnja analiza preživljavanja bez bolesti u podskupinama pozitivnih CD147 bojanja tumora pokazala je da je stopa preživljavanja smanjen je sa slabim pozitivan (+), umjereno pozitivnu (++) za snažan pozitivan (+++) CD147 bojenje skupina (slika 2B, log -rank Test: P izvoznici < 0,001). Kada je neusklađeno omjer rizika (HR) postavljena na 1,0 (kao referenca) u CD147 negativnog (-) bojenje grupu, pacijenti s CD147 pozitivnih karcinoma želuca imao je 1,63 puta veći rizik od recidiva u odnosu na one s CD147 negativnog karcinoma želuca (95 % CI: 1,13-2,36; P pregled = 0,009). Što se tiče kliničkopatološkim obilježja, statusa širenje tumora (log-rank test: P pregled = 0,016), limfni čvor metastaze (log-rank test: P izvoznici < 0,001) i TNM stadij (log rank test: P izvoznici < 0,001) također su povezani s preživljavanjem bez bolesti pacijenata s rakom želuca. Pacijenti s rakom želuca prikazivanje duboko invaziju limfnog čvora metastaza ili napredni TNM stadij imali lošije preživljenje bez bolesti i veći rizik od recidiva od onih bez. Međutim, spol, dob, mjesto tumora, diferencijacije statusa ili Lauren klasifikacija imao prognostičku vrijednost na preživljavanje bez bolesti pacijenata s rakom želuca. Nekorigirani HR prikazana je u tablici 2. pregled

U multivarijatne analize, Cox proporcionalnih rizika model prilagođen za spolu, dobi i TNM stadiju, a CD147 izraz lica bio je nezavisni prognostički čimbenik opstanka bez bolesti bolesnika s rak želuca. Korigirana HR bila 1.00 (kao referenca) i 1,51 u CD147 negativnih i pozitivnih pacijenata, odnosno (95% CI: 1,05-2,16; P pregled = 0,026, tablica 2). Dakle, CD147 izraz u raka želuca može biti neovisan prediktor preživljenja bez bolesti za pacijente, što ukazuje da su bolesnici s pozitivnim CD147 bojenja imaju veći rizik od recidiva od onih s negativnim bojanjem. Osim toga, TNM stadij je i prognostički faktor za preživljavanje bez bolesti u multivarijatne analize. (Tablica 2) pregled

Odnos između CD147 izražavanja i ukupno preživljenje Netlogu

Zbog CD147 bojanje je vezana uz preživljavanje bez bolesti raka želuca, što dodatno analizirati svoju povezanost s ukupnom preživljavanju. Medijan ukupno vrijeme preživljenja za sve pacijente je 58,0 mjeseci (95% CI: 46.7-69.3 mjeseci). Kaplan-Meier analiza je korištena za procjenu ukupno preživljenje pacijenata s rakom želuca pokazuje da pacijenti s CD147 pozitivnih tumora imali lošiju ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima s CD147 negativnih tumora (slika 3A, log-rank test: P
= 0,003). Postoperativna Prosječno vrijeme preživljavanja pacijenata s pozitivnim CD147 bojanjem bio je 45,0 mjeseci (95% CI: 32.5-57.5), dok je u bolesnika s negativnim CD147 mrlja ne može se procijeniti zbog boljeg ukupnog preživljavanja. Analiza podskupina na ukupno preživljenje pokazala je da je stopa preživljavanja smanjen je sa slabim pozitivan (+), umjerena pozitivna (++) za snažan pozitivan (+++) CD147 bojenje grupe (slika 3B, log-rank test: P
< 0,001). Bolesnici s CD147 pozitivnih karcinoma želuca je imao 1,79 puta veći rizik od smrti u usporedbi s onima s CD147 negativnog raka želuca. (95% CI: 1.20-2.67; P pregled = 0,004 Tablica 3) pregled

U multivarijatne analize, Cox proporcionalnih rizika model prilagođen za spolu, dobi i TNM stadiju, a CD147 izraz lica bio je nezavisni prognostički čimbenik ukupnog preživljavanja bolesnika s rakom želuca. Korigirana HR bio 1,59 u CD147 pozitivnih bolesnika (95% CI: 1.05-2.40; P pregled = 0,028, tablica 3). Dakle, CD147 izraz u raka želuca može biti neovisan prediktor ukupnog preživljavanja za pacijente, što ukazuje da su bolesnici s pozitivnim CD147 bojenja imaju veći rizik od smrti. Pregled

Rasprava pregled

Tumor povratak je velika prijetnja bolesnika s rakom želuca u cijelom svijetu. Čak i za stadij I karcinoma želuca, oko 5% do 30% pacijenata razvije recidiv bolesti i na kraju umrijeti od metastatske bolesti. Tako, kontroliranje recidiva tumora je jedan od najučinkovitijih strategija za poboljšanje prognozu u želučanom upravljanje raka. Kemoterapija smanjuje recidiva tumora i povećava životni vijek bolesnika s karcinomom želuca. Međutim, pored svojih terapijskih učinaka u stanicama tumora, kemoterapija će neizbježno rezultirati značajnim kliničkim toksičnosti i nuspojava u normalnim organa i tkiva. Prema tome, za primjenu najučinkovitije liječenje i smanjivanje nuspojava, postoji hitna potreba za osjetljivije markera predvidjeti tumora ponavljanje i prognozu. Pregled

U ovoj studiji istraživali smo CD147 ekspresije proteina u 223 slučajeva kliničke karcinom želuca i njegova povezanost s preživljavanje bez bolesti. CD147 ekspresija proteina je povećana u želučanom tkivu karcinoma u usporedbi sa susjednim normalnim tkivima, a jači pozitivno obojenje CD147 je češće detektirana kod raka želuca s dubokim invazije, limfnih čvorova metastaza, udaljenim metastazama i uznapredovale TNM fazi, što je u skladu s prethodnim istraživanjima o odnosu između CD147 i ljudske rakom želuca [23]. Međutim, CD147 izraz nije povezan s dobi, spolu, statusu diferencijacije, tumora samom mjestu ili Lauren klasifikacije. Nedavne studije tvrde da RNAi posredovanog down-regulacije CD147 smanjena proliferaciju stanica, MMP-2 i MMP-9 i invazivni potencijal SGC7901 stanica, koje podržavaju naše rezultate koji pokazuju povezanost CD147 sa želučanom invazije i metastaziranja raka [16] , Uzeti zajedno, ovi podaci ukazuju na to da CD147 mogli biti uključeni u želučanog raka progresije. Pregled

Zbog CD147 je povezan s želučanim invazije i metastaziranja raka, što može odrediti recidiva tumora, mi dodatno analizirati svoju povezanost s bolešću bez i ukupne opstanak. Kaplan-Meier analiza pokazala je značajno lošiji bez bolesti i ukupno preživljenje bolesnika s CD147 pozitivnih tumora, što pokazuje da CD147 razina proteina je biljeg recidiva i prognozu za bolesnike s rakom želuca. Cox proporcionalnih rizika Model prilagođen za dob, spol i TNM fazi imala je isti trend kao i Kaplan-Meier analiza preživljavanja, potvrđujući CD147 izraz kao pokazatelj lošeg bez bolesti i ukupno preživljavanje, neovisno o poznatim kliničkim prognostičkim pokazateljima kao što su TNM fazi. Dugotrajno preživljavanje slobodnim od bolesti u CD147 negativnog bojenja grupe predložio da CD147 mogao biti potencijalni prediktivni biljeg ranog recidiva ili metastaza u želučanog karcinoma. A ukupno preživljenje je bitan klinička mjerenja za procjenu rizika od pacijenata. Dakle, CD147 bi mogao biti važan je klinički pokazatelj za procjenu rizika od pacijenata s rakom želuca. Pregled

Udruga CD147 s rakom želuca invazije, metastaza i recidiva može biti barem djelomice zbog svog utjecaja na MMP, kao što je MMP dopuštaju stanice aktivno prepraviti izvanstanični matriks. CD147 je poznato da potiče tumorske invazije i metastaza pomoću stimulaciju sinteze MMP na susjednim fibroblastima [8]. U tom smislu, CD147 stimulira proizvodnja MMP-om, koji može razgraditi ECM i olakšati invaziju tumorskih stanica i metastaziranje; na taj način, promovira recidiv tumora. Nedavna istraživanja su također pokazala da EMMPRIN ne samo da izaziva različite MMP, ali također regulira parametre urokinaze aktivatora plazminogena (uPA) sustava i faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF) [29], [30]. Pregled

U zaključku, CD147 ekspresija je povećan kliničkih uzoraka raka želuca, te je povezan s tumorskoj invaziji i metastaziranju. Naše istraživanje također pruža prve dokaze da CD147 je nezavisni prognostički čimbenik oba preživljavanje bez bolesti i ukupno za pacijente s rakom želuca. Ovi rezultati sugeriraju da CD147 mogao biti potencijalni prediktivni biljeg tumora recidiva i prognoza za pacijente s rakom želuca. Pregled

• PLoS ONE: Udruga između Dairy usisa i rak želuca: meta-analiza opservacijske Studies
• PLO ONE Inhibicija JAK2 /STAT3 Put smanjuje rak želuca rast in vitro i in Vivo