PLoS One: CD147 expressziója humán gyomorrák összefügg a tumor kiújulása és a Prognózis

absztrakt katalógusa

CD147 korrelál a tumor agresszivitását különféle humán rosszindulatú daganatok. Itt azt vizsgáltuk, CD147 fehérje expresszió 223 gyomorrákos betegeknél immunohisztokémiával és elemezni való társulása betegségmentes és teljes túlélést. CD147 növelték a gyomorrák, mint a normális szövetekben. Emellett CD147 kifejezés járt gyomorrák invázió, áttét és a TNM stádium, mivel nem állt kapcsolatban a kor, a nem, a differenciálás állapot, daganat helyén vagy Lauren besorolás. Kaplan-Meier analízis megerősítette, hogy CD147 társult betegségmentes és teljes túlélést a gyomorrákos betegeknél; azaz pozitív betegek CD147 festés általában rosszabb betegségmentes és teljes túlélést. Sőt, Cox-féle proporcionális kockázati elemzés azt mutatta, hogy a CD147 egy független marker a betegség-mentes és teljes túlélés gyomorrákos betegeknél. Ezek az eredmények megerősítik a szövetség CD147 gyomor rák terjedését és áttét, és bizonyítani, hogy CD147 indikátora lehet a daganat kiújulásának és a prognózis gyomorrákban. Katalógusa

Citation: Chu D, Zhu S, Li J., ji G, Wang W, Wu G., et al. (2014) CD147 expressziója humán gyomorrák összefügg a tumor kiújulása és a Prognózis. PLoS ONE 9 (6): e101027. doi: 10,1371 /journal.pone.0101027 katalógusa

Szerkesztő: Irina V. Lebedeva, Columbia University, Amerikai Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: augusztus 30, 2013; Elfogadva: június 2, 2014; Megjelent: június 30, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Chu et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: Ez a munka ben támogatták Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (No. 81201927, 81272204 és 31270812) és Kína posztdoktori Science Foundation (No. 2012M521862). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: A szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. Katalógusa

Bevezető

gyomorrák egyik leggyakoribb humán rosszindulatú betegségek világszerte [1], [2]. A legnagyobb arányban a gyomorrák Kelet-ázsiai országban. Közel 42% -a férfi és 19% -a nő gyomorrákos betegek az egész világon megtalálható Kínában, ahol a gyomorrák képezi a harmadik vezető oka a rák okozta halál [3], [4]. Sebészi eltávolítását is a fő kezelés gyomorrák. Ugyanakkor mintegy 60% -ánál a gyomor rák lokálisan előrehaladott, metasztatikus betegségek idején a műtét, ami egy viszonylag kis terápiás hatékonyságot a sebészi eltávolítását. A lebomlás az extracelluláris mátrix (ECM) kritikus a gyomor rákos sejteket, hogy támadják a környező szövetekbe. A legújabb tanulmányok összpontosítva alapját képező mechanizmusok gyomor invázió arra utalnak, hogy a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) kritikus szerepet játszanak ebben a folyamatban [5].

extracelluláris mátrix metalloproteináz induktor (EMMPRIN), más néven CD147, egy 57- kilodaltonos (kDa) transzmembrán glikoprotein, amely tartozik a immunglobulin (IgG) szupercsalád [6]. CD147 áll 2 extracelluláris Ig domének, egyetlen transzmembrán domént szükséges számláló receptorkötési aktivitását, amely részt vesz a mátrix metalloproteinázok (MMP-k) indukciója, és egy rövid citoplazmatikus domént, amely kölcsönhatásba lép a CA V-1 [7], [8]. CD147 bőségesen fejezik ki a külső felületén számos típusú tumorszövet összehasonlítva a normál szövettel, és ez elősegítheti a tumor metasztázis modulálásával celluláris szubsztrátumot és adhéziós folyamatokat [9] - [11]. CD147 serkentik szomszédos intersticiális normális sejtek termelnek MMP-k, egy csoport a cink-függő fehérjék, amelyek lebontják az extracelluláris mátrix (ECM) [12], [13]. Bomlás a ECM mind az elsődleges tumor helyén, és a szekunder kolonizáció hely kritikus a tumor invázió és metasztázis. [12] A közelmúltban, a szerepe a CD147 a tumor invazív megerősítették számos humán rosszindulatú folyamatok, köztük a gyomorrák [14] - [16]. Gátlása CD147 expresszióját RNS-interferencia csökkentett tumorsejtek invázióját és tumorgenézisre, valamint a nagyobb kemoszenzitivitás a paclitaxel [17]. Bizonyos daganat típusok, például a tüdő adenokarcinóma, seminomák, nyál cső-karcinóma, prosztatarák, végbélrák, hólyagrák és a mellrák, EMMPRIN expresszióját összefüggésbe hozták a beteg prognózisa [18] - [22]. A gyomorrák, a megnövekedett CD147 expresszióját kapcsolódik az általában gyenge túléléssel [23]. Azonban a szövetség CD147 gyomor rák kiújulásának még nem vizsgálták. Katalógusa

Ebben a tanulmányban elemeztük a kifejezés a CD147 klinikai gyomor minták és egyesülete a betegségmentes túlélés és a teljes túlélés következő műtét.

anyagok és módszerek katalógusa

Klinikai gyomorrák példányok katalógusa

Ez a tanulmány által jóváhagyott Etikai Bizottsága a negyedik Katonai Orvostudományi Egyetem. Minden beteg vagy a család tagjai involved nyújtott tájékoztatást írásbeli hozzájárulása szükséges. Röviden, friss klinikai gyomorrák mintákat és szomszédos normál szövetben gyűjtöttünk 223 beteg műtéten átesett között 2006. január 2007. június A Xijing Kórház Digestive Diseases. Ezen betegek egyike sem részesült kemoterápiás a műtét előtt. Ezen túlmenően, a normál szövetek vettünk 21 beteg műtéten átesett, de más okból, mint rosszindulatú betegség, ami a normál kontroll minták. A histomorphology valamennyi szövetmintából megerősítette a Department of Pathology, Xijing Kórház. A mintákat fixáltuk 10% -os formaldehid és ágyazva paraffin szövettani szakaszolási. A beteg klinikai adatait, mint például a kor, a nem, a differenciálás állapot és TNM, összegyűjtöttük és az adatbázisban tárolt. A nyomon követés információkat valamennyi résztvevő frissítve 3 havonta használó telefonos interjúk és kérdőívek. Betegségmentes túlélés definíciója az eltelt idő a műtét az első előfordulása bármely az alábbi események: kiújulásának gyomorrák; gyomorrák távoli áttét; fejlesztése második nem gyomor rosszindulatú daganat, kivéve a bazálsejtes karcinóma, a bőr és karcinóma in situ a méhnyak; vagy bármely okból bekövetkező halál iratok nélkül a rákkal kapcsolatos esemény. A diagnózis a kiújulás és a távoli áttétek alapult képalkotó eljárások, beleértve az endoszkópos ultrahang, komputertomográfia, mágneses rezonancia és a pozitronemissziós tomográfia, és amikor lehetséges, citológiai elemzés vagy biopszia. A teljes túlélés definíció szerint az eltelt időt műtét bármely okból bekövetkező halál a gyomorrákos betegeknél. Katalógusa

Az immunhisztokémiai vizsgálatok katalógusa

friss szövet mintákat paraffint xilol és dehidratált keresztül végzett alkohol sorozatban. Az endogén peroxidáz aktivitást blokkoljuk 0,5% -os H _{2 O 2 metanolban 10 percig. Az antigén-visszanyerés, metszeteket microwaved 0,01 M nátrium-citrát (pH = 6,0). A nemspecifikus kötődést blokkolta inkubálva a metszeteket 10% -os normál kecske szérummal PBS-ben 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Mosás nélkül, ezek a szakaszok inkubáltuk az egér anti-humán CD147 monoklonális antitest (1:200), amelyet validált korábbi tanulmányok, PBS-ben 4 ° C hőmérsékleten egy éjszakán át nedves box [24], [25]. Ezután a metszeteket biotinilált nyúl anti-egér IgG-t (1:400) 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a CD147 expresszióját detektáltuk sztreptavidin-peroxidáz komplex. A barna szín jelzi a peroxidáz aktivitás fejlesztette inkubálva a metszeteket 0,1% 3, 3-diaminobenzidin tartalmazó PBS-ben 0,05% H 2 O 2 5 percig, szobahőmérsékleten. Megfelelő pozitív és negatív kontrollokat mindegyik kísérletben. Katalógusa}

értékelése festés katalógusa

A szöveti mintákat választható külön a két patológusok ismerete nélkül a klinikai vagy klinikopatológiai állapotát példányok. A festési értékeltük letapogatásával a teljes szövet minta alacsony nagyítással (× 40), majd a megerősítés alatt nagy nagyítás (× 200 és × 400). Egy immunreakció pontszám (IRS) alapuló rendszer aránya és intenzitása pozitívan festett rákos sejtek alkalmazták: A: több pozitív foltos sejt ≤5%, szerezte 0; 6% -25%, szerzett 1; 26% -50%, szerzett 2; 51% ~75%, szerzett 3; ≫ 75%, szerzett 4 B: intenzitását folt: színtelen, szerzett 0; halványsárga, szerzett 1; sárga, szerzett 2; barna, szerzett 3. A pontszámok az A és B szorozni, és a festési minőség stratifikálták negatív (-, 0 pont), gyenge (+, 1~4 pontszám), közepes (++, 5~8 pontszám), vagy erős (+++, 9~12 pontszám). Egy másik patológus, aki vak volt, hogy a vizsgálati adatok is értelmezhető a festett metszeteken. A mintákat újrapontozandó, ha a különbség a pontszámok a két patológusok több mint 3 [26], [27]. Katalógusa

A statisztikai elemzés katalógusa

Egyesületek között CD147 expressziója és kategorikus változókat elemeztük Mann Whitney tesztet vagy Kruskal Wallis tesztet, adott esetben. A túlélési görbéket kiszámításához a Kaplan-Meier-módszerrel, és az eltérő túlélési eloszlásában értékelték a log-rank teszt. Cox-féle arányos kockázati modellezése tényezők potenciálisan összefüggő túlélési végeztünk azonosítani a tényezőket, amelyek jelentősen befolyásolják a túlélést. Különbségek ap érték 0,05 vagy annál kisebb statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Katalógusa

Eredmények katalógusa

CD147 Festés gyomorrákban katalógusa

Az immunhisztokémiai vizsgálat eredményeit, CD147 festés elsősorban lokalizált a sejt membránok és a citoplazmában a gyomor rákos sejteket. Negatív, gyenge, közepes és erős festése CD147 értékeltük IRS megmutatta az 1. ábrán festési mintázata CD147 gyomorrákban volt összhangban van a korábbi jelentések [28]. Között a 223 gyomorrák példányok, negatív (-) CD147 festődést detektáltunk 90 minta, gyenge pozitív (+) CD147 festődést detektáltunk 57 mintákban, közepes pozitív (++) CD147 festődést 44 mintákban és erős pozitív (+ ++) CD147 festődést detektáltunk 32 minta. Ezzel szemben, többek között a 223 szomszédos normális szövetekben, a negatív (-), gyenge pozitív (+) és a mérsékelt pozitív (++) CD147 festődést detektáltunk 175 mintákban, 36 minták és 12 minta, illetve, míg nincs erős pozitív (++ +) festés volt kimutatható. A különbség a CD147 expresszióját között a gyomorrák és a szomszédos normális szövetekben statisztikailag szignifikáns volt ( P
< 0,001), jelezve, hogy CD147 expressziója megnő gyomorrák összehasonlítva normál szomszédos szövetek.

Association a CD147 festést klinikopatológiai jellemzői

Ennek alapján az IRS pontszámok immunhisztokémiai festéssel, akkor a további viszonyát elemezte CD147 festést és klinikopatológiai jellemzői gyomorrákos betegeknél (1. táblázat). CD147 festést összefüggő gyomor rák terjedését, mivel erősebb pozitív festésével CD147 gyakrabban kimutatható T3 és T4 tumorok, mint a T1 és T2 tumorok ( P = katalógusa 0.035). Továbbá CD147 festés járt nyirokcsomó metasztázis és távoli áttétek, mint erősebb pozitív festéssel nagyobb valószínűséggel kimutatható daganatok nyirokcsomó áttétek ( P < katalógusa 0,001) vagy a távoli áttét ( P <
0,001). CD147 festést szorosan kapcsolódik a TNM gyomorrák, mert foltosodás volt egyre határozottabb fokozatba I. évfolyam IV daganatok ( P < katalógusa 0.001, 1. táblázat). Azonban, CD147 festődés nem volt összefüggésben a beteg neme, kora, a tumor differenciálódásának, a tumor helyén vagy Lauren besorolás (1. táblázat). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy CD147 festés kapcsolatos gyomorrák invázió és metasztázis. Katalógusa

Összefüggés CD147 Expression és betegségmentes túlélés katalógusa

Mivel CD147 festést kapcsolatos gyomorrák invázió és metasztázis, akkor a további elemezte társítását betegségmentes túlélés, amely döntően a mértéke invázió és metasztázis. A követési idő alatt, 129 223 gyomorrákos betegeknél bemutatott események. A medián betegségmentes túlélés ideje összes beteg 41,8 hónap volt (95% CI: 36,2-47,4 hónap). Mivel volt egy viszonylag kis számú minta az erős pozitív CD147 festési csoport miatt a minta kis mérete, ötvöztük erős, közepes és gyenge pozitív CD147 festéssel egyetlen csoport, amelyek a pozitív CD147 festést (+) csoport. Kaplan-Meier-analízist alkalmaztunk, hogy értékelje a betegségmentes túlélés betegek gyomorrák kapcsolatban CD147 expresszióját. Eredményeink azt mutatják, hogy a betegek a CD147-pozitív daganatok volt rosszabb a betegségmentes túlélés betegekhez képest CD147 negatív tumorok (2A, log-rank teszt: P katalógusa = 0,008). A posztoperatív medián betegségmentes túlélés ideje betegek pozitív CD147 festődés volt 34,4 hónap (95% CI: 27,3-47,5), míg a betegek negatív CD147 festődés volt 48,9 hónap (95% CI: 35,2-62,6). További elemzés betegségmentes túlélés alcsoportokban pozitív CD147 festéssel tumor kiderült, hogy a túlélési arány csökkent a gyenge pozitív (+), közepes pozitív (++) erős pozitív (+++) CD147 festési csoport (2B, log -rank teszt: P katalógusa < 0,001). Amikor a kiigazítatlan hazárd (HR) állítottuk be 1,0 (referencia) a CD147 negatív (-) festést csoport, betegek CD147 pozitív gyomorrák volt 1,63-szor nagyobb a kiújulás kockázata, mint azok a CD147 negatív gyomorrák (95 % CI: 1,13-2,36; P katalógusa = 0,009). Ami klinikopatológiai jellemzők, tumor invázió állapot (log-rank teszt: P katalógusa = 0,016), nyirokcsomó áttét (log-rank teszt: P katalógusa < 0,001) és a TNM stádium (log rank teszt: P katalógusa < 0,001) is társult betegségmentes túlélés a gyomorrákos betegeknél. Gyomorrákos betegeknél megjelenítésére mély behatolás, nyirokcsomó áttét vagy előrehaladott stádiumban volt rosszabb TNM betegségmentes túlélés és nagyobb a visszaesés kockázatának, mint azoknál, akik nem. Azonban nem, életkor, tumor helye, differenciálódás állapot vagy Lauren besorolás nem volt prognosztikai értéke betegségmentes túlélés a gyomorrákos betegeknél. A nem korrigált HR mutatja a 2. táblázat katalógusa

A többváltozós elemzés a Cox-féle arányos kockázati modellt korrigált kor, nem és TNM és CD147 expressziója független prognosztikai faktora betegségmentes túlélés betegek gyomorrák. A korrigált HR 1,00 (referencia) és 1,51 a CD147 negatív és pozitív betegek, illetve (95% CI: 1,05-2,16; P katalógusa = 0,026, 2. táblázat). Így CD147 kifejezés gyomorrákban lehet független előrejelzője betegségmentes túlélés betegek, jelezve, hogy a betegek a pozitív CD147 festéssel nagyobb a kockázata a visszaesés, mint a negatív festéssel. Emellett TNM is prognosztikai tényezője betegségmentes túlélés többváltozós elemzés. (2. táblázat) hotelben

Összefüggés CD147 Expression és a teljes túlélés katalógusa

Mivel CD147 festést kapcsolatos betegségmentes túlélés a gyomorrák, mi tovább elemeztük társítását teljes túlélés. A medián teljes túlélési időt minden olyan beteg volt, 58,0 hónap volt (95% CI: 46,7-69,3 hónap). Kaplan-Meier analízis segítségével értékelje a teljes túlélése gyomorrákos betegeknél jelzi, hogy a betegek CD147 pozitív daganatos volt rosszabb teljes túlélés betegekhez képest CD147 negatív tumorok (3A, log-rank teszt: P katalógusa = 0,003). A posztoperatív medián teljes túlélési idő betegek pozitív CD147 kimutatható volt, 45,0 hónap volt (95% CI: 32,5-57,5), míg a negatív betegeknél CD147 festéssel nem lehet megbecsülni az oka az, hogy a teljes túlélés. Alcsoport elemzést teljes túlélés kiderült, hogy a túlélési arány csökkent a gyenge pozitív (+), közepes pozitív (++) erős pozitív (+++) CD147 festési csoport (3B, log-rank teszt: P
< 0,001). Betegek CD147 pozitív gyomorrák volt 1,79-szor magasabb a halálozás kockázata, mint azok a CD147 negatív gyomorrák (95% CI: 1,20-2,67; P katalógusa = 0,004, 3. táblázat). Katalógusa

a többváltozós elemzés a Cox-féle arányos kockázati modell-ját nem, az életkor és a TNM és CD147 expressziója független prognosztikai faktora teljes túlélése gyomorrákos betegeknél. A korrigált HR volt 1,59 a CD147-pozitív betegek (95% CI: 1,05-2,40; P katalógusa = 0,028, 3. táblázat). Így CD147 kifejezés gyomorrákban lehet független előrejelzője teljes betegek túlélése, jelezve, hogy a betegek a pozitív CD147 festéssel magasabb a halálozás kockázata. Katalógusa

Vita katalógusa

A daganat kiújulásának nagy veszélyt jelent a betegek gyomorrák az egész világon. Még az I. szakaszban gyomorrák, körülbelül 5% és 30% -ánál fejleszteni kiújuló betegség, és végül elpusztulnak az áttétes betegség. Így ellenőrző daganat kiújulásának egyik leghatékonyabb stratégiák javítja a prognózist a gyomorrák kezelése. Kemoterápia csökkenti a tumor kiújulásának és növeli a várható élettartam gyomorrákos betegeknél. Azonban, amellett, hogy a terápiás hatást tumorsejtekben, kemoterápia óhatatlanul jelentős klinikai toxicitást és mellékhatásokat normál szervekben és szövetekben. Így, hogy kezelje a leghatékonyabb kezelés és mellékhatások csökkentésére van sürgősen szükség érzékenyebb markerek megjósolni recidíva és a prognózis. Katalógusa

A jelen tanulmányban azt vizsgáltuk CD147 fehérje expresszióját 223 esetben a klinikai gyomorrák és kapcsolata a betegségmentes túlélés. CD147 fehérje expresszió fokozott volt gyomorrák szövetekben képest szomszédos normális szövetekben, és erősebb pozitív festődése CD147 gyakrabban kimutatni gyomorrák mély invázió, nyirokcsomó-metasztázis, a távoli metasztázis és a fejlett TNM szakaszban, amely volt összhangban van a korábbi tanulmányok a kapcsolat a CD147 és az emberi gyomorrák [23]. Azonban CD147 expresszió nem korrelál az életkorral, nemmel, differenciálódás állapot, daganat helyén vagy Lauren besorolás. A legújabb tanulmányok azt javasolta, hogy az RNSi által közvetített leszabályozza CD147 csökkent sejtburjánzás, MMP-2 és MMP-9 aktivitásokat és az invazív potenciál SGC7901 sejtek, amelyek támogatják az eredmények igazolják a szövetség CD147 gyomor rák terjedését és áttét [16] . Együttesen ezek az adatok arra utalnak, hogy CD147 érintett lehet a gyomorrák progresszió. Katalógusa

Mivel CD147 társul gyomorrák invázió és metasztázis, amely meghatározhatja a daganat kiújulásának, mi tovább elemeztük társítását betegségmentes és teljes túlélés. Kaplan-Meier analízis szignifikánsan rosszabb betegségmentes és teljes túlélést betegeknél CD147 pozitív daganatok, jelezve, hogy a CD147 fehérje szintje a marker a kiújulás és prognózisa gyomorrákos betegeknél. Cox-féle arányos kockázati modell korrigált kor, nem és TNM megmutatta ugyanazt a tendenciát, mint Kaplan-Meier túlélési analízis megerősíti CD147 kifejezés, mint a marker a szegény betegségmentes és teljes túlélést, független ismert klinikai prognosztikai mutatók, mint a TNM. Hosszan tartó betegség-mentes túlélés CD147 negatív festési csoport azt javasolta, hogy CD147 lehet egy potenciális prediktív marker korai kiújulás vagy áttét gyomorrák. És a teljes túlélés alapvető klinikai mérés értékeléséhez kockázatát betegeknél. Ezért CD147 lehet értékes klinikai mutató, hogy értékelje a kockázata gyomorrákos betegeknél. Katalógusa

Az egyesület CD147 gyomor rák terjedését, metasztázis és fellángolás legalább részben köszönhető annak hatását az MMP-k, mint az MMP-k lehetővé teszik a sejtek aktívan alakítsa át az extracelluláris mátrixban. CD147 ismert, hogy elősegíti a tumor invázió és metasztázis keresztül stimuláló MMP szintézis szomszédos fibroblasztokban [8]. Ebből a szempontból, CD147 serkenti a MMP-k, amelyek lebontják az ECM és megkönnyíti a tumorsejtek invázióját és metasztázis; így, elősegítve a daganat kiújulásának. A legújabb vizsgálatok is bizonyította, hogy EMMPRIN nemcsak indukál különböző MMP-k, hanem szabályozza paraméterei urokináz plazminogén aktivátor (uPA) rendszer és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) [29], [30].

Összefoglalva, CD147 expresszió fokozott klinikai gyomorrák mintákat, és összefüggésbe hozták a tumor invázió és metasztázis. A tanulmány azt is előírja, az első bizonyíték arra, hogy CD147 független prognosztikai tényezője mind betegségmentes és teljes túlélés gyomorrákos betegeknél. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy CD147 lehet egy potenciális prediktív marker a daganat kiújulásának és prognózisa gyomorrákos betegeknél. Katalógusa

• PLoS One: egyrészről a tejtermékek és a gyomorrák: meta-analízise megfigyeléses Studies
• PLoS One: gátlása a JAK2 /STAT3 Pathway Csökkenti Gyomor rák növekedését in vitro és In Vivo