Stomach Health > gyomor egészség >  > Gastric Cancer > gyomorrák

PLoS One: A MAP3k1 SNP jósol Survival gyomorrák egy kínai népesség

absztrakt katalógusa

Célok

genomot egyesület tanulmányok (GWAS) bebizonyították, hogy az egypontos nukleotid polimorfizmus (SNP) MAP3K1 rs889312 katalógusa genetikai fogékonyság marker szignifikáns összefüggést egy kockázata hormonnal kapcsolatos daganatok, mint például a mellrák. Figyelembe véve, szteroid hormon által közvetített jelátviteli folyamatok fontos szerepet játszik a progressziójában gyomorrák, feltételeztük, hogy MAP3K1 rs889312
összefüggésben lehet a túlélési eredmények gyomorrák. A tanulmány célja az volt, hogy megvizsgáljuk ezt a feltételezést. Katalógusa

Módszerek katalógusa

genotipizált MAP3K1 rs889312
TaqMan 884 gyomorrákos betegek, akik részösszeg vagy teljes gastrectomia. Kaplan-Meier túlélési analízis és Cox regressziós elemeztük a szövetség között MAP3K1 rs889312
genotípusok és a túlélés eredmények a gyomorrák. Katalógusa

Eredmények katalógusa

Az eredményeink azt mutatják, hogy a rs889312 katalógusa heterozigóta AC genotípus szignifikánsan összefüggött a megnövekedett halálozási arány betegek körében diffúz típusú gyomorrák (log-rank P katalógusa = 0,028 AC versus AA /CC, hazárd [HR] = 1,32, 95% -os megbízhatósági tartomány [CI] = 1,03-1,69), mint azok, hordozó homozigóta variáns allél (AA /CC). Továbbá, egy- és többváltozós Cox regressziós elemzések azt bizonyítják, hogy a rs889312 katalógusa polimorfizmus független kockázati tényezője rossz túlélési ezeknél a betegeknél. Katalógusa

Következtetések katalógusa

Végeredményben azt bizonyítjuk, hogy MAP3K1 rs889312 katalógusa szorosan összefügg a kimenetele között diffúz típusú gyomorrák. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy rs889312
polimorfizmusok kell használni, mint egy független indikátora előrejelzésére prognózisát diffúz típusú gyomorrák belül a kínai lakosság. Katalógusa

Citation: Wei X, Zhang E, Wang C, Gu D, Shen L, Wang M, et al. (2014) A MAP3k1 SNP jósol Survival gyomorrák a kínai népesség. PLoS ONE 9 (4): e96083. doi: 10,1371 /journal.pone.0096083 katalógusa

Szerkesztő: Alice Y. W. Chang, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Tajvan katalógusa

Beérkezett: november 11, 2013; Elfogadva: április 3, 2014; Megjelent: április 23, 2014 katalógusa

Copyright: © 2014 Wei és mtsai. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra. Katalógusa

Forrás: A szerzők nincs támogatás vagy támogatási jelenteni. katalógusa

Érdekütközés: a szerzők kijelentették, hogy nem ellentétes érdekek léteznek. katalógusa

Bevezető katalógusa

a gyomorrák egyik leggyakoribb rák világszerte , számviteli mintegy 8% -a új rák és 10% -a rákos halálesetek [1]. Annak ellenére, hogy a diagnózis javításának, a műtét, kemoterápia és a célzott terápia, a teljes túlélés (OS) a betegek számára előrehaladott szakaszában gyomorrák továbbra is gyenge. [2] Sebészeti tumorreszekcióra tartották elsődleges gyógyító kezelési lehetőség erre a betegségre, de ez eléri a nagyon gyenge 5 éves túlélési arány, kezdve 20-25% -os betegek előrehaladott rák szakaszában [3]. Stádium, mint a legjobb rendelkezésre álló klinikai intézkedés, már széles körben használják, hogy értékelje az agressziót és gyomorrák prognózisa. Az utóbbi években azonban egyre több a nyomozók úgy vélik, hogy a tumor stádium önmagában elégtelen előrejelzésére kockázat és a prognózis a betegség, mert jelentős különbség van belül is daganatai azonos szakaszában [4]. Ezért van egy határozott szükség van egy új molekuláris aláírás, hogy lehet alkalmazni, mint egy megbízható prognosztikus markereként gyomorrák és kombinációban alkalmazott hagyományos diagnosztikai és stádium intézkedésekre. Újabban a kutatók összpontosítottak feltárása genetikai variánsok, amelyek kapcsolatban vannak a gyomorrák kialakulásában és progressziójában [5].

mitogén-aktivált protein-kináz-kináz kináz 1 (MAP3K1) egy szerin /treonin-kináz, aktusok a mitogén -aktivált protein-kináz (MAPK) reakcióút, amely magában foglalja a Ras, a Raf, MEK, ERK [6], [7]. A legnyilvánvalóbb funkciója MAP3K1 hogy foszforilálja, és aktiválja a MAPK-kinázt (MAPK2), ami viszont foszforilálja MAPK /ERK termelni jelátviteli hatása a különböző rák gének [8]. 2007-ben, Easton et al. először azonosították, hogy az rs889312 katalógusa egypontos nukleotid polimorfizmus (SNP), amely abban rejlik, a kapcsolódási egyensúlyban blokk mintegy 280
kb tartalmazó MAP3K1 katalógusa gén volt hajlam loci emlőrák (BC) [9]. Eddig számos tanulmány igazolta, a szövetség között a MAP3K1 katalógusa gén rs889312 katalógusa polimorfizmus és a kockázat a BC [10] - [13]. Például, Garcia-Closas et al. azt találták, hogy MAP3K1 variánsok relevánsak ösztrogén receptor (ER) -pozitív tumorok nagyobb mértékben, mint az ER-negatív tumorok [13]. Sőt, a MAP3K1 rs889312
variáns genotípus találtuk, hogy kapcsolatos a nagyobb emlőtumorok ázsiaiak de nem európai populációk [12].

Mivel a kifejezés a nemi hormon receptorok a humán gyomorrák először számolt be Tokunaga et al. [14], számos kutató hitték gyomorrák, hogy egy hormon kapcsolatos tumor, amelyben a szteroid hormon által közvetített jelátviteli út játszik fontos szerepet rákkeltő progressziójában [15]. Betöltött szerepét tekintve a MAP3K1 rs889312 katalógusa SNP részt vesz a kockázata BC, ezért azt feltételeztük, hogy a MAP3K1 rs889312 katalógusa is társulhat túlélési eredmények gyomorrák, és így lehet, hogy a potenciális szolgál egy prognosztikai erre a betegségre. katalógusa

anyagok és módszerek katalógusa

Vizsgálati populáció katalógusa

az összesen 1022 újonnan diagnosztizált gyomorrákos betegek, akik részösszeg vagy teljes gastrectomia volt felvett Yixing Népi Kórház (Yixing, Kína) 1999 januárja és 2006 decembere ebben a vizsgálatban. Nem beteg kapott kemoterápiát vagy sugárterápiát bármely ponton a műtét előtt. Írásos beleegyezését adta a minden beteg előtt mintavétel. A protokoll E tanulmány jóváhagyta az Institutional Review Board of Nanjing Orvosi Egyetem (Nanjing, Kína). Katalógusa

Eredmények Collection katalógusa

A betegek nyomon követése végeztük telefonon háromhavonta. OS szolgált a végpont ebben a vizsgálatban. A halál időpontja kapunk fekvő- és járóbeteg nyilvántartások vagy a betegek hozzátartozóinak a nyomon követési telefonhívásokat. Túlélési idő számították az időt napjától műtét a halál időpontját, vagy a végén a nyomon követés. A beteg életben az elmúlt nyomon követési dátumot tekintették cenzúrázzák. A klinikai és patológiai változók például az életkor, a nem, a tumor helye, a differenciálás, a daganat mérete, mélysége invázió, nyirokcsomó áttét, illetve távoli áttét kaptuk a fekvőbeteg és kórszövettani rekordokat. A színpad a gyomorrák szerint értékeltük a daganat áttét (TNM) osztályozási rendszer által kiadott American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2010-ben (AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition). Lauren kritériumokat alkalmaztunk, hogy osztályozzák a tumorok bél típusú, vagy diffúz típusú [16].

genotipizálása

genomiális DNS-betegek-t extraháltunk paraffin szakaszok a szövetek. Az SNP genotipizálása MAP3K1 végeztük TaqMan SNP genotipizálása assay alkalmazásával 384 lyukú ABI 7900HT Valós idejű PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). A fluoreszcencia profilt olvasható az ABI Prism 7900HT eszköz, az eredményeket elemeztük Sequence Detection Software 2.2 (Applied Biosciences, Foster City, CA, USA). Genotípus analízist végeztünk két független kutatók egy vak módon. Tíz százalék a mintákat véletlenszerűen kiválasztott ismételt genotipizáláshoz ellenőrzése érdekében genotipizáláson és mintakezelési pontosság, és az eredmény 100% az egyezés. Mindazonáltal, 27 minta nem genotipizált mert rossz DNS minőségét. A donorok Ezeket a mintákat azután kizártuk a további elemzéshez. Ennek eredményeként a 884 gyomorrák beteget vontunk be a végső elemzést.

Statisztikai elemzés

Minden statisztikai elemzést végeztük a SAS 9.1 szoftver (SAS Institute, Cary, NC, USA), a kétoldali teszt. Az egyesületek közötti OS és a demográfiai jellemzők, klinikai és genetikai SNP kiszámításához a Kaplan-Meier-módszerrel és log-rank teszt. Mean OS került bemutatásra, amikor a medián OS nem lehetett számítani. Egyváltozós és többváltozós Cox-féle regressziós modellt végeztünk becslésére nyers kockázati arányok (HR), korrigált HR, és 95% -os konfidencia intervallum (CI). A hatások a genetikai SNP túlélésre is értékeltük többváltozós Cox regressziós modellek, amelyek korrigált nem, életkor, a tumor helyen, a differenciálódást, a daganat mérete, mélysége invázió, nyirokcsomó-metasztázis, távoli metasztázis, és TNM-beosztása. A P katalógusa érték < 0,05 volt elegendő statisztikai jelentősége. A log-rank P katalógusa értékek 0,05-nél kisebb korrigálni permutációs teszt (n = 5000 véletlen permutációja) által jelentett Vasselli et al. [17] katalógusa

Eredmények katalógusa

jellemzői betegek katalógusa

a bevont betegek 78 (7,6%) voltak zárva, mert hiányzik a megfelelő nyomon követési információkat; 33 (3,2%) voltak zárva, mert nem gyomorrák összefüggő halálozás, mint például az öngyilkosság és a baleset. Végül összesen 884 gyomorrák beteget vontunk be a vizsgálatba. Minden beteg sebészi reszekció. Azok kiindulási jellemzők és klinikai jellemzők 1. táblázat mutatja az átlagéletkor betegek 62 év (tartomány: 28-83 év), és nem volt 677 férfi (76,6%) és 207 nő (23,4%). Az időtartam utánkövetés mozgott 1,0-119,0 hónapos medián utánkövetés 35,0 hónap (utolsó utánkövetés március 2009). Közben követési időszak, 406 beteg halt meg, és a halálozási okok voltak gyomorrákban kapcsolatos. Túlélési analízis azt mutatja, hogy a daganat mérete, a TNM stádium, mélysége invázió, nyirokcsomó áttét, és szövettani típusok szignifikánsan korrelált betegek túlélési idejét (log-rank P katalógusa < 0,05). Betegek tumor méretét > 5 cm, vagy magasabb TNM, mélysége invázió, és a nyirokcsomó-metasztázis volt egy drámaian magasabb a halálozás kockázata képest a daganat méretének ≤5 cm, vagy alacsonyabb patológiai stádiumban, mélysége invázió és nyirokcsomó áttétek. Továbbá, a betegek diffúz típusú gyomorrák volt 42% -kal nőtt a halálozási kockázat, mint intesztinális típusú gyomorrákos betegek (HR = 1,42, 95% CI = 1,16-1,72). Katalógusa

hatásai MAP3K1 rs889312
túlélésére gyomorrákos betegek katalógusa

végeztünk Cox regressziós elemzések, hogy értékelje a szövetség MAP3K1 rs889312
genotípusok túlélésére gyomorrákos betegek különböző genetikai modelljeiben. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza a teljes betegcsoportban, azt találtuk, hogy nem volt szignifikáns összefüggés a genotípus a MAP3K1 rs889312 katalógusa és a túlélés a gyomorrák betegek kodomináns és overdominant modellek (log-rank P katalógusa = 0,046 és korrigált P katalógusa = 0,032 számára codominiant modell log-rank P katalógusa = 0,014 és korrigált P katalógusa = 0,026 overdominant modell) . Eredmények A overdominant modell azt mutatják, hogy a MAP3K1 rs889312 katalógusa AC variáns genotípus járt statisztikailag szignifikáns, 30% -kal csökkent a túlélés, mint a AA /CC homozigóta (HR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,58) . Ezután rétegezve a betegek szövettani (bél típusú és diffúz típusú) és értékelte a szövetség MAP3K1 rs889312
genotípusok túlélés a rétegzett betegeknél. Bél-típusú gyomorrákos betegek, nem volt szignifikáns összefüggés a genotípus és a túlélés genetikai modellek, beleértve a modell overdominant (1A). Azoknál a betegeknél, diffúz típusú gyomorrák, azonban az egyének a rs889312 katalógusa heterozigóta variáns genotípus (AC) szignifikánsan növelte a halálozás kockázata, összehasonlítva azokkal hordozó homozigóta variáns allél (AA /CC) ( 1B, log-rank P katalógusa = 0,028, korrigált P katalógusa = 0,017, HR = 1,32, 95% CI = 1,03-1,69). katalógusa

Sztratifikált elemzése Betegek diffúz típusú gyomorkarcinóma katalógusa

Az egyesületek között MAP3K1 rs889312
genotípusok és a túlélés az egyének diffúz típusú gyomorrák további értékelésére került rétegzett elemzés alapja a daganat helye, a differenciálás, a tumor mérete, mélysége invázió, nyirokcsomó áttét, távoli áttétek, és a TNM stádium. Amint a 2. ábrán látható, nem volt szignifikáns, differenciált közötti összefüggést MAP3K1 rs889312
genotípusok és diffúz típusú gyomorrák túlélési a különböző alcsoportokban a betegek. Mindazonáltal volt a tendencia, hogy a magasabb relatív kockázata halál jár a rs889312 katalógusa heterozigóta variáns genotípus (AC) betegek között T2 mélysége invázió és TNM II (HR = 1,73, 95% CI = 0.68- 4,41). katalógusa

Cox regressziós analízis a betegek túlélési diffúz típusú gyomorkarcinóma katalógusa

végeztünk egy- és többváltozós Cox regressziós analízis felfedezni a prognosztikai értéke MAP3K1 rs889312 katalógusa genotípusok betegek túlélésének diffúz típusú gyomorrák, 3. táblázatban foglaltuk össze egyváltozós elemzés bizonyította, hogy rs889312 katalógusa polimorfizmus potenciális prognosztikai faktor a túlélés között diffúz típusú gyomorrákos betegek ( P
= 0.030, HR = 1.31 AC vs. AA /CC). A többváltozós elemzés két különböző modell tovább erősíti a megállapításokat elért egyváltozós elemzés, jelezve heterozigóta genotípus AC független rizikófaktora a szegény betegek túlélésének diffúz típusú gyomorrák (HR = 1,32 és 1,34 AC vs. AA /CC, illetve ).

Vita katalógusa

Ebben a tanulmányban azt vizsgálták szisztematikusan a szövetség között a MAP3K1 rs889312
SNP és a teljes túlélés egy viszonylag nagy számú kínai gyomorrákos betegek. Eredményeink azt mutatják, hogy a rs889312 katalógusa heterozigóta genotípus AC szignifikánsan összefüggött a mortalitási kockázat csökkentése azoknál a betegeknél, diffúz típusú gyomorrák, azokhoz képest, melyen a homozigóta variáns allél (AA /CC). Továbbá, egy- és többváltozós Cox regressziós elemzés azt mutatja, hogy a rs889312 katalógusa polimorfizmus független kockázati tényezője rossz túlélési ezeknél a betegeknél. Tudomásunk szerint ez az első jelentést, a szövetség között MAP3K1 rs889312
polimorfizmus és a gyomorrák túlélési. Katalógusa

A MAP3K1 katalógusa gén MAP3K1, egy szerin /treonin kináz protein, amely részt vesz a MAPK jelátviteli és kulcsfontosságú szerepet játszik szabályozásában transzkripcióját fontos rák gének [6]. Nemrégiben több vizsgálatok igazolták, hogy bizonyos MAP3K1 rs889312
genotípusok genetikai fogékonyság markerek hormon kapcsolatos daganatok, például emlőrák, és nagymértékben kapcsolódó kockázata ezen tumorok [18], [19]. Jara et al. számolt be, hogy a MAP3K1 rs889312 katalógusa AC genotípus volt szignifikáns összefüggést a fokozott kockázatot chilei betegeknél familiáris emlőrák korai kezdetű nem familiáris emlőrák [11]. Rebbeck et al. megerősítette a szerepét a MAP3K1 rs889312
SNP emlőrákos fogékonyság afro-amerikai betegek, és kiderült, hogy MAP3K1 katalógusa genotípusok ruházott hatásukat elsősorban ER + és PR + daganatok, valamint hogy a betegek hordozó AC vagy CC genotípus volt észrevehetően nagyobb a mellrák kockázata, mint azok, hordozó AA genotípusú [10]. Összhangban ezeket a megállapításokat, vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a genetikai variánsai MAP3K1 rs889312 katalógusa is genetikai fogékonyság markerek gyomorrák, különösen diffúz típusú, ami annak tulajdonítható, hogy a lehetőséget, hogy MAP3K1 érintheti gyomorrák etiológia egy szteroid hormon-függő módon.

Korábbi vizsgálatok arra utaltak, hogy a szteroid hormon által közvetített jelátviteli út fontos szerepe van a progressziójában gyomorrák [20] - [22]. A hormonok játszanak a kapcsolódó gyomorrák, ösztrogén jelentették, hogy aktívan részt vesz a gyomorrák karcinogenezissel és fejlesztés. In vitro katalógusa tanulmányok azt találták, hogy az ösztrogén is serkentik a növekedést a gyomor rákos sejtvonalak [23], [24]. Ezen túlmenően, van klinikai bizonyíték, hogy a magas szintű ösztrogén a terhesség alatt vagy a szállítás lehet gyorsítani a növekedést a gyomorrák [25]. Ezek az eredmények azt sugallják, az ösztrogén expozíció befolyásolhatja a gyomorrák kockázatát. A tekintetében MAP3K1 az enzim kulcsszerepet funkcióval a MAPK jelátviteli kaszkád érintettek a celluláris válasz mitogén és metabolikus ingerek, ideértve az ösztrogén [8], [26]. A polimorfizmus MAP3K1 rs889312 katalógusa forrást biztosíthat a genomi változékonyság a MAPK jelátviteli útvonal. Ezért biológiailag kézenfekvő, hogy az ösztrogén expozíció kombinálva genomiális variabilitása MAPK kaszkád befolyásolhatja gyomorrák fogékonyságot.

Ebben a vizsgálatban az SNP MAP3K1 rs889312
szignifikánsan összefüggött a túlélési eredmények betegek diffúz típusú gyomorrák; Azonban nem ez volt a helyzet egyének intesztinális típusú rák. Ez az eredmény annak tulajdonítható, hogy a különbség a kifejezés az ösztrogén receptorok (ER) között a szövettani típusú gyomorrák. A biológiai hatásait az ösztrogén közvetíti két specifikus receptorok, ERa és ERp, amely tartozik a nukleáris receptor szupercsalád. A gyomorrák, ERa expresszió magasabb a diffúz típusú, mint a bél típusa [27], [28], így növelve a hajlamot a diffúz típusú tumorok ösztrogén expozíciót. Továbbá, a karcinogenitási bél típusú gyomorrák alakul át több kaszkád szakaszt Helicobacter pylori fertőzés katalógusa, majd krónikus gyomorhurut, gyomor atrófia, és a bélrendszer metaplasia [29]; míg a diffúz típusú tekinthető származhat hyperplasticus őssejtek vagy prekurzor sejtek és általában együtt járó pán-gastritis nélkül atrófia [30]. A biológiai különbség a két szövettani típusnál is lehet felelős a megfigyelt szövettani adott különbséget. Mindazonáltal, a pontos kiváltó ok még nem tisztázott. Katalógusa

Egy korábbi metaanalízis alapján az emlőrák, a MAP3K1 rs889312 katalógusa allél C azonosították alacsony penetrációs kockázati tényezője emlőrák kialakulásának [18]. A jelenlegi vizsgálatban az kodomináns modell, azt találtuk, hogy hordozó betegekben a MAP3K1 rs889312
CC genotípust mutatott valamivel rosszabb túlélési, mint azok, hordozó AA genotípusú minden beteg, valamint az egyes szövettani altípusok. Azonban a betegek AC genotípus volt sokkal rosszabb túlélés, szemben azokkal az AA genotípus, ami arra utal, ez a heterozigóta genotípus lehet jelentős kockázati tényező a betegek túlélését. Ennek tesztelésére a feltételezés, használtuk a túlzott domináns modell, ahol a homozigóták (AA /CC) azonos várható hatását a túlélésre, de a heterozigóta (AC) egy másik várható hatása a túlélésre. Ebben a modellben az AC genotípus mutatott szignifikáns összefüggést gyenge túlélési eredmények, amelyet szintén bizonyította permutáció vizsgálatok. Egy biológiai szempontból, az SNP rs889312 katalógusa található a régióban, amely a MAP3K1 gént. Az AC genotípus megváltoztathatja a fordítás a MAP3K1 gén, és növeli a kifejezés a lefordított fehérje, következésképpen aktiválja a MAPK jelátviteli, hogy fokozza a növekedést és a rosszindulatú sejtek burjánzásának. Azonban a pontos mechanizmusokat nagyrészt ismeretlen, és szükség van a további vizsgálatot, hogy tisztázza. Érdekes, rétegzett elemzés azt mutatta, hogy az egyesület a rs889312 katalógusa AC genotípus és diffúz típusú gyomorrák volt túlsúlyban szenvedő betegek körében T2 mélysége invázió és TNM II. Egyváltozós és többváltozós Cox regressziós elemzés azt is bizonyította, hogy a rs889312 katalógusa AC genotípus szolgálhat független prognosztikai tényező az ilyen típusú gyomorrák. Együttesen ezek az eredmények azt mutatják, a prediktív értéke rs889312 katalógusa polimorfizmus túlélési prognózisa a korai stádiumú diffúz típusú gyomorrák. Katalógusa

Számos korlátozások vizsgálatunkban kell ismerni. Először nem tudtuk összegyűjteni progressziómentes túlélési adatok minden beteg és ezért nem vizsgálja a szövetség között MAP3K1 rs889312
polimorfizmus és a betegség kiújulását. Másodszor, nem vizsgálta a szövetség között genetikai különbségek MAP3K1 rs889312 katalógusa és a betegek válaszok rákellenes gyógyszerek, elsősorban azért, mert a különböző kemoterápiás foglalkoztattak betegünk ami hiányzik a statisztikai teljesítmény felismerni válaszok a kábítószer hatása. Harmadszor, bár a maximális követési idő 119 hónap a vizsgálatba, a medián követési idő viszonylag rövid (35,0 hónap), mert több mint 40% beteget vontak be az időszakot átívelő 2005-től 2006-Jelenleg mi vagyunk folytat nagyobb, prospektív klinikai vizsgálatban a hosszabb nyomon követési ideje eredmények validálása. katalógusa

Összefoglalva, azt bizonyította, hogy itt MAP3K1 rs889312 katalógusa szorosan összefügg a túlélés között diffúz típusú gyomor rák. Ez felveti annak a lehetőségét, hogy rs889312 katalógusa polimorfizmus kell használni, mint egy független indikátora előrejelzésére prognózisát diffúz típusú gyomorrák a kínai populációban. További hitelesítés más etnikai /faji populációk van szükség, mivel ez vizsgálatot a mechanizmust, hogy miért ez a polimorfizmus lenne kimenetelével kapcsolatos egyes szteroid hormonnal összefüggő rákok. Katalógusa

Köszönetnyilvánítás katalógusa

Az összes szerző szeretnék köszönetet mondani Dr. Songming Cheng a kedves elkészítésében segítséget nyújtott ez a kézirat. katalógusa

Other Languages