PLoS One: Hatása Intratumoralis expressziós szintet fluoropirimidint metabolizáló enzimek a kezelés kimenetelét adjuváns S-1 terápia gyomorrákban

absztrakt katalógusa

Elemeztük expressziós szintjét fluoropyrimidin metabolizáló enzimek (timidilátszintáz [TS] dihidropirimidin-dehidrogenáz [DPD] timidin foszforiláz [TP] és orotátot foszforiboziltranszferázt [OPRT]), hogy a potenciális biomarkerek kapcsolódó a kezelési eredményeket a gyomorrák (GC) kapó betegek adjuváns S-1 kemoterápia. Ebben a vizsgálatban 184 beteg, akik kuratív gastrectomia (D2 nyirokcsomó-eltávolítás) és az adjuváns az S-1-et tartalmaz. Immunhisztokémia és kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz-láncreakció végeztünk, hogy mérjük a fehérje és mRNS-szintje TS, DPD, TP, és OPRT tumorszövetben. Az egyváltozós elemzés szerint az alacsony intratumorális DPD fehérje expressziót kapcsolatos szegényebb 5 éves betegségmentes túlélés (DFS; 78% vs. 88%; p = 0,068). Alacsony intraneopláziás DPD mRNS expresszió (1. [legalacsonyabb] kvartilis) is kapcsolódik szegényebb DFS (69% vs. 90%; p < 0,001), mint a magas intraneopláziás DPD kifejezés (2. és 4. között quartilist). A többváltozós elemzés alacsony intratumorális DPD fehérje- vagy mRNS expressziója kapcsolatban rosszabb DFS (P < 0,05), függetlenül attól, hogy más klinikai változók. TS, TP, és OPRT expressziós szinteket nem kapcsolódó kezelési eredmények. Súlyos, nem hematológiai toxicitás (grade ≥ 3) volt a tendencia gyakrabban fejlesztés a betegek alacsony intraneopláziás DPD mRNS expresszióját (29% vs. 16%; p = 0,068). Összefoglalva, a GC betegek magas intraneopláziás DPD kifejezés nem volt rosszabb eredmény a következő adjuváns S-1 kezelést szemben az alacsony DPD kifejezést. Ehelyett, az alacsony intratumorális DPD expressziója kapcsolatban szegény DFS.

bevezető hivatkozás: Kim J-Y, Shin E, Kim JW, Lee HS, Lee D-W, Kim S-H, et al. (2015) hatása Intratumoralis expressziós szintet fluoropirimidint metabolizáló enzimek a kezelés kimenetelét adjuváns S-1 terápia gyomorrákban. PLoS ONE 10 (3): e0120324. doi: 10,1371 /journal.pone.0120324 katalógusa

Akadémiai Kiadó: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Egyesült Államok katalógusa

Beérkezett: november 13, 2014; Elfogadva: január 20, 2015; Megjelent: március 20, 2015 katalógusa

Copyright: © 2015 Kim et al. Ez egy nyílt hozzáférésű cikk feltételei szerint terjeszthető a Creative Commons Nevezd meg! Licenc, amely engedélyezi a korlátlan használatát, a forgalmazás és a reprodukció bármilyen adathordozón, feltéve, hogy az eredeti szerző és a forrás jóváírásra katalógusa

Az adatok elérhetősége: Minden lényeges adatot belül a papír. katalógusa

Forrás: Ez a tanulmány csak részben támogatja a kutatási támogatást a szöuli Nemzeti Egyetem Bundang Hospital Research Fund (02-2014-019) és Jeil Pharmaceutical Company (Szöul, Korea). A finanszírozók nem volt szerepe a tanulmány tervezés, adatgyűjtés és elemzés, döntés, hogy közzéteszi, vagy a készítmény a kézirat. Katalógusa

Érdekütközés: Ez a tanulmány részben finanszírozza Jeil Pharmaceutical Company formájában kutatási finanszírozás Keun -Wook Lee. A többi szerzők nem összeférhetetlenség. Nincsenek szabadalmak, a fejlesztés alatt álló, illetve forgalmazott termékek nyilatkozni. Ez nem változtat a szerzők betartása minden PLoS One politikák adatok megosztása és anyagok, részletes online útmutató a szerzők. Katalógusa

Bevezető katalógusa

A gyomorrák (GC) az ötödik leggyakoribb rák és a harmadik vezető daganatos halálok világszerte. Körülbelül az esetek felében fordul elő Kelet-Ázsiában. [1] Műtét a választandó kezelés a lokalizált GC és D2 boncolás tartják a hagyományos megközelítés. Annak ellenére, hogy a D2 boncolás, kiújulás megjegyezzük több mint 40% -ánál előrehaladott GC műtét után egyedül a [2, 3]. A közelmúltban két prospektív vizsgálatok azt mutatták, hogy az adjuváns kemoterápiát eltávolított GC hatékonyan csökkenti a visszaesési arány [2, 3].

S-1 egy orális szer tegafurt (prodrugja fluorouracil), a gimeracil (AN inhibitor a dihidropirimidin-dehidrogenáz [DPD]), és kálium-oxonate (inhibitor 5-fluor-uracil [5-FU] a gyomor-bél traktusban) [4]. Az adjuváns kemoterápia Trial of TS-1 gyomorrák (ACTS-GC) kimutatta, hogy az adjuváns S-1 kemoterápia 1 évre csökkenti a daganat kiújulásának betegeknél gombabetegség kimetszett GC [3]; A visszaesés túlélés aránya 5 év 65,4% volt az adjuváns S-1 csoport és 53,1% a műtét csak csoportban (kockázati arány [HR], 0,653; 95% konfidencia intervallum [CI], 0,537-0,793). Ezek eredményei alapján, az adjuváns S-1 kemoterápia jelenleg széles körben használt megelőzésére GC visszaesés a kelet-ázsiai országban [5-7]. Katalógusa

Timidilát szintáz (TS), a timidin foszforiláz (TP), orotát foszforibozil (OPRT ), és a DPD kapcsolódnak fluoropirimidin anyagcserét. Számos tanulmány azt javasolta, hogy az expressziós szintjét ezeknek fluoropyrimidin metabolizáló enzimek asszociációk túlélési eredmények metasztatikus GC kapó betegek palliatív S-1-alapú kemoterápia [8-10]. Azonban azok a vizsgálatok azt mutatták, következetlen eredményeket a prediktív érték ezen enzimek S-1-alapú palliatív kemoterápia, amely oka lehet, hogy a kis betegek számát és különbségek az S-1-tartalmú sémák használt között tanulmányokat. A mai napig, tanulmányok közötti kapcsolat expressziós szintjét fluoropyrimidin metabolizáló enzimek és az eredmények adjuváns S-1 kezelés GC már szűkös. Ezért megvizsgáltuk a fehérje és mRNS expressziós profilját fluoropirimidint metabolizáló enzimek (TS, DPD, TP és OPRT) azonosítása markerek kapcsolatos kezelési eredmények adjuváns S-1 kemoterápia GC betegeknél. Katalógusa

Anyagok és módszerek

betegpopulációban katalógusa

egy GC rákos pácienscsoporton amit a jövőre nézve fenn szöuli Nemzeti Egyetem Bundang Kórház [5, 6], ez a tanulmány retrospektív tervezték. A prospektív, minden betegnél kuratív gastrectomián D2 felbontásból kezeltük adjuváns S-1 kemoterápia. A beteg felelt meg az alábbi támogatható kritériumoknak: szövettanilag igazolt gastrooesophagealis csomópont vagy gyomor adenokarcinóma; patológiai stádium II-III felhasználásával American Joint Committee on Cancer (AJCC, 7 ^{th kiadás); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státus (PS) 0-2; és megfelelő csontvelő, vese és májfunkció. Két stádiumú IB és további kockázati tényezők (pl N2 nyirokcsomómetastasis japán stádium besorolás [11]) is szerepelt. Katalógusa}

átesett betegek gastrectomián 2006. novembertől szeptember 2010 vontak (N = 184 ). Ebben a vizsgálatban, írásos hozzájárulást érkezett betegek használatával archivált tumor szövetek és klinikai adatok. Az intézményi Review Board Szöul Nemzeti Egyetem Bundang Kórház jóváhagyta a jelen tanulmány (IRB szám: B-1205 /154-006). Katalógusa

A kezelés és a toxicitás értékelése katalógusa

S-1 szájon át adták 4 héten keresztül, majd 2 hét pihenés. Az időtartam S-1 kezelés a tervek szerint 1 év, ha nincs bizonyíték a daganat kiújulásának, elfogadhatatlan mellékhatások, vagy páciens visszautasítása. A kezdeti adag és módosítása az S-1 dózis a kezelés során kerültek meghatározásra a korábbi jelentésekben [5, 6]. A toxicitást szerint osztályozzák a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 3.0). Katalógusa

A dózis intenzitás (DI) definiáltuk az arány a teljes S-1 adag négyzetméterenként a beteg, osztva az összes S-1 kezelés időtartamát. A relatív dózis intenzitás (RDI) volt kiszámítani, hogy a kapott DI által tervezett DI. Katalógusa

Az immunhisztokémia (IHC) hotelben

Korábban festett hematoxilin-eozin diák megvizsgálták, és egy-egy képviselője formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) levéltári blokk nem lett kiválasztva. Tissue tömb blokkokat leírt módon állítjuk elő a korábbi vizsgálatban (SuperBiochips Laboratories, Szöul, Korea) [8]. A következő primer antitesteket használtuk: anti-humán-TS (klón TS106; egér monoklonális; Thermo Scientific; 1:70 hígítás), anti-humán OPRT (klón 2F5; egér monoklonális; Abnova; 1: 1000 hígítás), anti-humán TP (klón P-GF. 44C; egér monoklonális; Thermo Scientific; 1: 500 hígítás), és az anti-humán DPD (klón ERP8811; nyúl monoklonális; ABCAM; 1: 500 hígítás). Ellenanyag-kötődést az avidin-biotin-peroxidáz komplex (Universal Elite ABC kit PK-6200; Vectastain, Burlingame, CA, USA) 10 percig és diaminobenzidin-tetrahidroklorid-oldattal (Kit HK 153-5K; Biogenex, San Ramon, CA, USA). A metszeteket kontrasztfestést 0,1% hematoxilinnel, dehidratált, és az egységet. A festést vizsgáltuk két független vizsgálók vak klinikai kimenetelt. A festési intenzitást félkvantitatíven mérve 200 × nagyítással és minősíteni a negatív (pontszám = 0), gyenge (pontszám = 1), közepes (pontszám = 2), vagy erős (pontszám = 3). A százalékos immunreaktív sejtek is értékelték. Az IHC pontszámot a következőképpen számítjuk ki: a pontszám festés intenzitását százalék szorzatával festett terület a tumor mintában. Katalógusa

A kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakció (qRT-PCR) hotelben

A mRNS expressziós szintek géneket mennyiségileg qRT-PCR. RNS-t (500 ng) származó FFPE szövetekből vetjük alá cDNS-szintézis segítségével amfiRivert Platinum cDNA Synthesis Master Mix (GenDEPOT). Hét gének (négy fluoropirimidinnel útvonal gének és három referencia gén) voltak előerősített végső hígítás 0,05 × eredeti Taqman vizsgálati koncentráció (Applied Biosystems Life Technologies). A termo-kerékpározás körülmények a következők voltak: 1 ciklus 95 ° C (10 perc), majd 14 ciklus: 95 ° C (15 s), és 60 ° C (4 perc). Miután cél amplifikáció mintákat hígítottuk 1: 5 DNS szuszpenziót pufferrel, majd qPCR végeztük Fluidigm 48.48 dinamikus tömböket a Biomark HD rendszer szerint a gyártó protokollja. A mintákat három példányban. Három referencia gén (ACTB, GAPDH, és FTL) alkalmaztunk normalizálására génexpressziós adatok. Referencia gének alapján választották ki az alacsony expresszió változékonysága a korábbi microarray adatok (az adatokat nem mutatjuk be). Normalizálására QRT-PCR adatok jelent ciklus küszöb (Ct) értékeket alakítjuk relatív expressziós értékek (-ΔCt) levonjuk az átlagos referencia gének, ahol minden egyes egység tükrözi 2-szeres növekedést kifejezést. Az alkalmazott próbák a következők voltak: Ts (Hs00426586_m1), OPRT (Hs00923517_m1), a TP (Hs01034319_g1), DPD (Hs00559279_m1), ACTB (Hs01060665_g1), GAPDH (Hs02758991_g1) és az FTL (Hs00830226_gH); További részletes információ áll rendelkezésre a http://www.appliedbiosystems.com (Applied Biosystems Life Technologies). katalógusa

A statisztikai elemzés katalógusa

Különbségek klinikai jellemzőit hasonlítottuk össze χ2-teszt, t katalógusa -tests, vagy a Mann-Whitney U katalógusa teszt. χ2-próbát alkalmaztunk összehasonlításakor a gyakorisági eloszlás S-1-gyel rokon toxicitások különböző csoportok között. Betegségmentes túlélés (DFS) számítottuk napjától műtét idején első kiújulás vagy bármely okból bekövetkező halál. A teljes túlélés (OS) a meghatározás szerint az intervallum műtét bármely okból bekövetkező halál. A Kaplan-Meier-módszerrel elemezni DFS vagy OS. Egyváltozós és többváltozós elemzéseket DFS vagy OS végeztünk a log-rank teszt és Cox-féle regressziós tesztek, ill. Kétoldalas P értékei < 0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak. Minden adat analízist végeztek az IBM SPSS Statistics 21 for Windows (IBM, Armonk, NY, USA). Katalógusa

Eredmények katalógusa

A betegek jellemzőit és szállítása S-1 kemoterápia katalógusa

a kiindulási jellemzői a 184 beteget táblázat 1. a medián életkor 57 év volt (tartomány, 30-79 év). Laparoszkópos gastrectomia végeztünk betegek 50% -ánál, és a betegek aránya stádiumban III betegség 55% volt. A medián követési időtartam volt 47,0 hónap (3,5-81,8 hónap). A követés során, a tumor kiújulásának és a halál megerősítette a 29 (16%) és 22 (12%) esetben volt. Öt éves DFS és OS aránya minden beteg volt 83% (1. (A)) és 87% -kal. A nyomon követés időtartama nem volt elegendő a további OS elemzés végeztünk túlélési analízis csak DFS. DFS eredmények szerint a klinikai változók 1. táblázatban mutatjuk be, Fig. 1 (B), és az S1 ábra.

Tervezett 1 éves kezelést az S-1-ben fejeződött be, 139 beteg (76%), és az átlagos száma szállított S-1 kemoterápiás ciklusok 7,4 (95% CI, 7,0-7,8). Átlagos és a medián RDIs során valamennyi S-1 terápia ciklusokkal 77% (95% CI, 73-81), és 88% (tartomány 4-100), ill. S-1 kezelés összességében elviselhető, és toxicitási profilja mutatjuk be S1 táblázatban. Katalógusa

Impact az expressziós szintek fluoropirimidint metabolizáló enzimek kezelési eredmény: Egyváltozós elemzések katalógusa

A 184 beteg, IHC sikeres volt 183 beteg. Mi meg a medián értéke IHC pontszámot az egyes fehérje (TS, OPRT, TP és DPD), mint a cut-off érték osztani betegek két csoportra. Míg az expressziós szintjét négy fehérjék nem szignifikáns összefüggést a DFS (2. táblázat), az alacsony DPD expressziós szintje (IHC pontszámot < 10 [cut-off érték; medián)] azt a tendenciát rosszabb 5 éves DFS (78% vs . 88%; p = 0,068; ábra. 2 (A)). Ezen túlmenően, a betegek magasabb TP expresszió (IHC pontszám > 0 [cut-off érték; medián]) volt a tendencia, hogy a rövidebb DFS időtartamát, mint a nem TP expresszió (78% vs. 87%, P = 0,094). Az expressziós szintje TS és OPRT nem volt kapcsolata DFS eredmények (P = 0,914 és 0,109, sorrendben). Katalógusa

qRT-PCR vizsgálatokat sikeresen lezajlott 179 betegnél. Mint a IHC vizsgálatokat, medián értéke mRNS expressziós szintek az egyes gének beállítva egy cut-off érték csoportok. A négy gén, csak a DPD mRNS expressziós szint tendenciát mutatott, amelyek egy kapcsolatban DFS eredmények; betegekben alacsonyabb mRNS expressziója DPD volt szegényebb DFS, mint a magasabb DPD expresszió (P = 0,067; ábra. 2 (B)). mRNS expressziós szintek a TS, OPRT, és a TP géneket nem kapcsolódó DFS (2. táblázat). Következő, minősített mRNS expressziós értékek DPD be quartilist annak vizsgálatára, hogy a dózis-válasz összefüggés állt fenn DPD génexpresszió szintek és a túlélési eredmények. Érdekes, hogy csak a beteg csoportban a legalacsonyabb DPD génexpresszió negyedbe megmutatta rosszabb DFS más kvartilis, de nincs különbség a DFS aránya volt megfigyelhető a 2 ^{nd, 3 rd és 4 th kvartilisének ( ábra. 2 (C)). Ezért sorolt ​​betegek két csoportba ezzel a cut-off érték (1 st negyedbe [legalacsonyabb DPD mRNS expressziója] vs. egyéb quartilist [magasabb DPD mRNS expresszióját, beleértve a 2 nd, 3 rd, 4 th quartilist]) a következő vizsgálatok (ábra. 2 (D); 2. táblázat). katalógusa}

Impact az expressziós szintek fluoropirimidint metabolizáló enzimek kezelési eredmény: többváltozós elemzések katalógusa

Ezek a klinikai változók, tényezők, amelyek azt mutatták, P < 0,10 egyváltozós elemzések DFS (életkor [< 60 év vs. 60-69 éves vs. ≥ 70 év; p = 0,003], sebészeti módszer [laparoszkópos kontra nyílt; P = 0,082], nyirokér invázió [nem vs. igen; P = 0,068], vénás invázió [nem vs. igen; P = 0,045] és színpadi [IB /II vs. III P = 0,012]; 1. táblázat) vontunk be többváltozós elemzéseket. Közül a fehérjék vagy gének kapcsolódó fluor-pirimidint anyagcserét, azok a P < 0,10 egyváltozós elemzések DFS is beépítették többváltozós elemzéseket (2. táblázat). Amint a 3. táblázatban látható, az alacsony DPD fehérje expressziós szintje (IHC pontszám < 10, HR, 2,32; 95% CI, 1,08-4,96; p = 0,030), és az alacsony DPD gén expresszió (1 ^{ST negyedbe [legalacsonyabb negyedébe]; HR, 3,67; 95% CI, 1,67-8,03; p = 0,001) volt kapcsolatos szegényebb DFS, függetlenül más klinikai változók. Az idősebb kor (≥ 70 év) és magasabb fokon is független kockázati szegény DFS. Katalógusa}

közötti kapcsolat DPD expressziós szint és a tolerancia S-1 terápia katalógusa

A pozitív korreláció DPD IHC pontszámok és mRNS expressziós szinteket figyeltünk meg (p = 0,022), bár a tartományok IHC pontszámot a két csoportban (1 ^{st negyedbe DPD mRNS expresszió [DPD IHC pontszámot: medián, 0; tartomány 0-200] vs. egyéb kvartilisekkel [DPD IHC pontszámot: medián, 10; tartomány, 0-300]) átfedésbe jelentős esetek aránya (S2 ábra). katalógusa}

Nem találtak különbséget a S-1 RDI vagy toxicitás frekvencia (hematológiai vagy nem hematológiai) az S-1 kezelés figyeltek között betegek alacsony (< 10) és a magas (≥ 10) DPD IHC pontszámok [A. táblázatban S2 táblázat]. Azonban, míg a betegek magasabb intraneopláziás DPD mRNS-szint (2 ^{nd 4 th quartilist) betegeknél a legkisebb DPD mRNS szintek (1 st kvartilis) tendenciát mutattak a súlyos, nem hematológiai toxicitás (≥ 3-as fokozatú) gyakrabban, bár statisztikailag nem szignifikáns (29% vs. 16%; p = 0,068); Azonban az előfordulási gyakorisága ≥ 3. fokozatú hematológiai toxicitás nem volt különbség a két csoport között. Ezen kívül, bár statisztikailag nem szignifikáns, a betegek aránya, akik megőrizték az S-1 RDI ≥ medián érték (87,8%) alatt adjuváns kemoterápia alacsonyabb volt a legalacsonyabb negyedbe DPD mRNS expresszió, mint azoknál a más kvartilisének (40% vs. 54%; p = 0,111; B. táblázat S2 táblázat). katalógusa}

Vita katalógusa

Ebben a tanulmányban azt vizsgáltuk közötti kapcsolat intratumorális expressziós szintje fluoropyrimidin metabolizáló enzimek és a túlélési eredmények adjuváns S -1 kemoterápia. Nagy intraneopláziás DPD kifejezés nem volt összefüggésben a rosszabb túlélési eredmények; ahelyett, alacsony DPD kifejezés járt kedvezőtlen DFS GC kezelt betegek adjuváns S-1therapy. Az expressziós szintek más enzimek nem korrelálnak a DFS. Vizsgálatunkban az expressziós szintjei fluoropyrimidin metabolizáló enzimek értékelték két módszer, nevezetesen IHC és QRT-PCR.

DPD a kezdeti és a sebességmeghatározó enzim a katabolizmus az 5-FU. Számos preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az alacsonyabb intratumorális szintje DPD mRNS expresszió vagy aktivitás társul jobb válasz az 5-FU és hogy a magasabb DPD szintet a tumorsejtekben kapcsolódik az 5-FU rezisztencia [12-14]. Hasonló eredményeket is megfigyelték betegeknél különböző szilárd tumorok, beleértve a GC [14-22]. A hatékonyság a fluor-pirimidin kemoterápiával GC betegeknél kimutatták, hogy függ intratumorális DPD expressziós szint, vagy a palliatív [22], az adjuváns [19-21], vagy neoadjuváns [16-18] beállításokat.

közül a három komponens, amely tartalmaz az S-1, a gimeracil használják inhibitorként DPD fenntartani hosszabb 5-FU koncentrációkat a tumor szövetekben [23]. Bár néhány tanulmány arról számolt be, hogy a hatékonysága S-1 is hatással van intraneopláziás DPD expressziós szintje, mint a többi fluoropirimidinek [24, 25], a tanulmányok többsége következetesen kimutatták, hogy a hatás a S-1 kezelés nem befolyásolja intraneopláziás DPD expressziós szinteket, különösen a GC [8-10, 19, 26-29]. Korábbi tanulmányok azt javasolta, hogy az S-1 hatékonyabb, mint az 5-FU vagy más fluoropirimidinek tumorokban magas DPD kifejezés [19, 25, 28, 29]. A kapcsolat a hatásosságát az S-1-tartalmú kemoterápia és az expressziós szintek fluoropyrimidin metabolizáló enzimek már vizsgálták GC [8-10]; Azonban a legtöbb ilyen vizsgálatban kis betegszám és végeztük áttétes GC betegeknél, akik különböző S-1-tartalmú sémák, mint a tüneti kezelésre. Ezért a korábbi eredményeket nem lehet általánosítani, hogy a GC-betegek kuratív műtét és adjuváns S-1 kemoterápia. Katalógusa

A tanulmányban, az összes kezelési eredményét D2 gastrectomián majd adjuváns S-1 kemoterápia kiváló volt; 5 éves DFS aránya stádiumú IB /II és III 91% és 77% -kal (1. táblázat). A négy elemzett enzimek (TS, DPD, OPRT, és TP), csak a kifejezési szint DPD volt kapcsolatos a kezelés kimenetelét S-1. DPD fehérje- vagy mRNS fokozott expressziójának nem korrelál rosszabb DFS GC kapó betegek adjuváns S-1 terápia; Ez a megfigyelés összhangban van korábbi beszámolók, hogy az S-1 hatásos a tumorokban nagy intratumorális DPD [19, 25, 29, 30].

Érdekes, a mi pácienscsoporton, alacsony intratumorális DPD expressziója kapcsolatban rosszabb DFS, míg a magas DPD kifejezést. Ez a megfigyelés váratlan volt és zavaros, mert amíg nem véglegesítik adatelemzéséhez E tanulmány nem volt tanulmányt közötti összefüggés fluoropyrimidin metabolizáló enzimek és az eredmények adjuváns S-1 kemoterápia GC betegeknél. Ugyanakkor közel azonos időben, amikor beszámolt a vizsgálat eredményei egy tudományos találkozón [31], a vizsgálat szinte azonos design miénk jelentette a ACTS-GC nyomozók [32]. Ebben a vizsgálatban a cselekményeket-GC nyomozók elemezték intratumorális kifejezése 4 gén (TS, DPD, OPRT, és TP) bevont betegek ACTS-GC és vizsgálták ezek lehetséges szerepükre biomarkerek kezelés kimenetelét. Hozzánk hasonlóan a cselekményeket-GC kutatók azt is javasolta, hogy az alacsony DPD mRNS expressziójának daganatok kapcsolatos kedvezőtlen DFS; között GC részesült betegek adjuváns S-1 kemoterápia (N = 401), a betegek alacsony intraneopláziás DPD mRNS expresszió volt rosszabb, mint az 5 éves DFS (60,8% vs. 70,8%; p = 0,039) és az OS (66,8% vs. 78,0 %; p = 0,015), mint a magas DPD expressziós szintje [32]. Ezért a tanulmányok mind a ACTS-GC-csoport és a mi vizsgálók elérte a váratlanul azonos eredmény független a betegcsoportok.

Mivel csak a betegek, akik kaptak az S-1 kezelés vontak ebben a vizsgálatban, továbbra is bizonytalan, hogy intraneopláziás DPD expressziós szint prediktív vagy prognosztikai GC kapó betegek adjuváns S-1 terápiát. Azonban a tevékenység-GC volt a kontrollcsoportban a betegek, akik kaptak műtét nélkül, egyedül adjuváns kemoterápia a cselekményeket-GC vizsgálók azt mutatta, hogy az előny az adjuváns az S-1 terápia többnyire csak a GC betegek magas intratumorális DPD mRNS expresszió [ ,,,0],műtét, majd adjuváns S-1 terápia vs. műtéttel; HR OS, 0,52 (95% CI; 0,38-0,72)]; Ezzel szemben, a betegek alacsony intratumorális DPD kifejezés, adjuváns az S-1 terápia úgy tűnt, hogy kisebb a haszna [sebészet majd adjuváns az S-1 terápia vs. műtét önmagában; HR OS, 0,85 (95% CI; 0,56-1,28)] [32]. Ezért figyelembe véve a vizsgálati eredmények mind JOGSZABÁLYOK-GC nyomozók és minket, óvatosan azt sugallják, hogy az intratumorális DPD mRNS expresszióját lehet prediktív biomarker hatékonyságának adjuváns S-1 kemoterápia GC átesett betegek D2 gastrectomián. Ugyanakkor a javaslat tovább kell vizsgálni a jövőben prospektív vizsgálatokban. Katalógusa

Ha a intratumorális DPD expressziós szint prediktív biomarker adjuváns S-1 kemoterápia GC betegek, a mögöttes okokat alacsony intraneopláziás DPD kifejezés biztosít alacsonyabb DFS eredmény GC kapó betegek adjuváns S-1 terápiát igényel további vizsgálatot. Először is, bár a szerzők a JOGSZABÁLYOK-GC-csoport nem vizsgálta a szövetség között toxicitási profilja vagy RDI S-1 és a szint intratumorális DPD kifejezés [32], elemeztük különbségek toxicitás frekvenciák és RDI S-1 szerint az intratumorális DPD expressziós szintek. Nem találtunk semmilyen különbséget toxicitás és KFI között DPD-magas és DPD-alacsony betegek IHC pontszámot. Annak ellenére azonban, statisztikailag jelentéktelen, betegeknél a legkisebb intratumorális DPD mRNS szintek (1 ^{st kvartilis) azt a tendenciát tovább nem hematológiai toxicitás esetében ≥ 3. fokozatú (29% vs. 16%; p = 0,068), és úgy tűnt, hogy alacsonyabb tolerancia S-1, mint volt betegeknél, akiknek magasabb DPD mRNS szintek (S2 táblázat). Egy korábbi tanulmány [5], azt jelentette, hogy RDI S-1 kapcsolatban van a DFS a GC részesülő betegek adjuváns az S-1-terápia, és hogy a leggyakoribb oka az S-1 dózis csökkentését volt enterocolitis, az egyik leggyakoribb nem hematológiai toxicitás során kifejlesztett adjuváns S-1 terápiát. Bár e DPD expressziós szintjei korrelálnak között tumorsejtek és a normál gazdasejtek továbbra is ismeretlen, Bertino et al. [15] beszámolt arról, hogy az alacsony intratumorális DPD expresszió összefüggésben lehet a fokozott toxicitást kapecitabin tüdőrákos betegek. Cui et al. [33] beszámolt arról, hogy a szérum DPD expressziós szint társul a fejlesztés a toxicitás az S-1-alapú kemoterápiával áttétes GC betegeknél. Mindent összevetve, feltételezzük, hogy az intratumorális DPD expressziós szintje tükrözheti általános DPD szintek normális fogadó szövetekben, jelezve, hogy alacsony intratumorális DPD expressziós kapcsolatban lehet a gyakoribb fejlődését az S-1 toxicitások, és csökkentheti a beteg tolerálhatóságot az S-1. Ez a hipotézis adhat magyarázatot a rosszabb DFS a betegek alacsony intratumorális DPD kifejezés, összehasonlítva a betegek magas DPD kifejezés, ha a fogadó adjuváns az S-1 kemoterápia. Másodszor, a nagy intratumorális DPD önmagában katalógusa ruházhat több érzékenységet S-1, mint az alacsony intratumorális DPD GC betegeknél. Shimizu et al. számolt be, hogy a válaszadási arány szignifikánsan magasabb volt, metasztatikus gyomor scirrhous carcinoma betegek DPD-pozitív daganatok, mint azokban a DPD-negatív tumorok kezelés során az S-1-alapú kemoterápia [29]. Minden a fenti javaslatok hipotézis-generáló, és több kísérletre van szükség. Katalógusa}

Ezen kívül több szempontot kell további tisztázott. A szabványosítás qRT-PCR módszerek és optimalizálása a cut-off pont DPD mRNS szintek FFPE tumor mintákat kell elvégezni. A nyomozók a JOGSZABÁLYOK-GC-csoporton legalacsonyabb rétegbe sorolt ​​intratumorális DPD mRNS szintek a cut-off point [32]. Tanulmányunkban a legalsó negyedben használták a cut-off. Amikor végzett újabb elemzések segítségével a legkisebb rétegbe sorolt ​​intratumorális DPD szinteken, mint a cut-off, a hatás a DPD expressziós szintet előrejelzésére DFS még érvényes volt a egyváltozós (S3 ábra) és többváltozós elemzés (S3 táblázat). A legmegfelelőbb cut-off point intratumorális DPD mRNS expressziós előrejelzésére kezelési eredmények adjuváns S-1 terápiát kell érvényesíteni a későbbi vizsgálatok. Ezen túlmenően, intratumorális DPD fehérje expressziós szintjét mérik IHC pontszámot (festés intenzitása százalék szorzatával festett terület) is kapcsolatban különböző kezelési eredmények a vizsgálatba. Azonban a tanulmány aktusokkal-GC-csoport, amelyben a fehérje expressziós szinteket mértünk festés intenzitása csak a szerzők nem találtunk összefüggést az IHC eredménye és a kezelés kimenetelét [32]. Ezen túlmenően, a ACTS-GC vizsgálók számolt be, hogy az intratumorális TS mRNS expressziós szinteket is prediktív a hatékonysága adjuváns az S-1 kemoterápia. Azonban a mi tanulmányban expressziós szintjét TS-e, mértük IHC vagy qRT-PCR-nem a túléléshez kapcsolódó eredmények adjuváns S-1 terápiát. Ezért ezek a különböző megfigyelések között JOGSZABÁLYOK-GC nyomozók és nekünk (hasznosságát intratumorális DPD fehérje expressziós szint mérése az IHC TS mRNS expressziós szintek előrejelzésében kezelés kimenetelét) tovább kell vizsgálni a jövőben. Katalógusa

Következésképpen, amikor a fogadó adjuváns S-1-terápia, GC betegek magas intraneopláziás DPD kifejezés nem volt rosszabb kimenetele az alacsony DPD kifejezést. Ehelyett alacsony mRNS vagy fehérje kifejeződését DPD-ben a rosszul elosztott fájlrendszer. Kisebb adagokban S-1 miatt toxicitást vezethetett volna ezt a nem várt rosszabb kezelés kimenetelét a betegek alacsony DPD szinten. Az expressziós szintje más fluoropyrimidin metabolizáló enzimek (TS, OPRT és TP) nem a túléléshez kapcsolódó eredmények adjuváns S-1 kezelés. A jövő nagy prospektív tanulmányok biomarkerek prediktív a hatékonysága adjuváns S-1 kezelés indokolt. Katalógusa

alátámasztó információk
S1 ábra. Túlélési eredmények szerint szakaszból áll: (A) a betegségmentes túlélés és (B) teljes túlélés. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0120324.s001 katalógusa (DOCX) hotelben S2 ábra. Megoszlása ​​(A) IHC pontszámot a DPD és a (B) mRNS-expressziós szintjeit DPD. Katalógusa (C) közötti korreláció IHC pontszámok és mRNS expressziós szintjét DPD. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0120324. S002 katalógusa (DOCX) hotelben S3 ábra. Betegségmentes túlélés görbék szerint intraneopláziás mRNS expressziós szintjét DPD (ha a beteg sorolni tertiles). Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0120324.s003 katalógusa (DOCX) hotelben S1 táblázat. Toxikus során kidolgozott S-1 kemoterápia (betegenként). Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0120324.s004 katalógusa (DOCX) hotelben S2 táblázat. Az összehasonlítás a szállítás S-1 és a fejlett toxicitás közötti intratumorális DPD-alacsony és a DPD-magas expressziós csoportok [(A) IHC pontszámot és (B) mRNS expressziós]. Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone .0120324.s005 katalógusa (DOCX) hotelben S3 táblázat. Hatása a intratumorális DPD mRNS expressziós szintet a betegségmentes túlélés.
A DPD mRNS expressziós szinteket 3 csoportba osztottuk (tertiles). Katalógusa doi: 10,1371 /journal.pone.0120324.s006 katalógusa (DOCX ) hotelben

Köszönetnyilvánítás katalógusa

Ezt a cikket bemutatott részben, mint egy poszter a 2014-es ESMO (European Society for Medical Oncology) Congress, Madrid, Spanyolország (2014 szeptember 26-30). katalógusa

• PLoS One: LAPTM4B-35, a rákkal kapcsolatos Gene társul rossz prognózissal TNM szakaszai I-III gyomorkarcinóma Patients
• PLoS One: túltermelése eukarióta Translation megindítása Factor 5A2 (EIF5A2) korrelál a Cell agresszivitás és rossz túlélés Gyomor Cancer