PLoS ONE: poveikis naviką Expression Lygiai fluoropirimidino metabolizmą fermentų gydymo rezultatus pagalbinių medžiagų S-1 terapijos skrandžio Cancer

Anotacija

Mes išanalizavo raiškos lygius fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų (timidilato syntazės [TS ] dihidropirimidindehidrogenazės [DPD], timidinfosforilazės [TP] ir orotatas fosforiboziltransferazės [OPRT]) nustatyti galimus biologinius žymenis, susijusius su gydymo rezultatų skrandžio vėžiu (GC), gydomiems adjuvantinis S-1 chemoterapija. Šiame tyrime, 184 pacientai, kuriems gydomasis pašalintas skrandis (D2 limfmazgis atsisluoksniavimą) ir adjuvantu S-1 buvo įtraukti. Imunohistocheminis ir kiekybinė atvirkštinės transkripcijos polimerazės grandininė reakcija buvo atliekama siekiant įvertinti baltymų ir iRNR lygius TS, DPD, TP ir OPRT auglio audinio. Be požymį analizės, mažai naviką DPD baltymo ekspresija buvo susijęs su skurdesnių 5 metų išgyvenimo be ligos (DFS; 78%, palyginti su 88%, p = 0,068). Žemas naviką DPD iRNR raiška (1. [žemiausia] kvartilį) taip pat buvo susijęs su prastesne DFS (69% vs 90%; P < 0,001), palyginti su aukšto naviką DPD išraiškos (2 iki 4 kvartiliais). Be daugiamatis analizių, mažai naviką DPD baltymų arba iRNR raiška buvo susijęs su blogesne DFS (P < 0,05), nepriklausomai nuo kitų klinikinių kintamųjų. TS, TP, ir OPRT ekspresijos lygis nebuvo susiję su gydymo rezultatų. Sunkios nehematologinis toksinis poveikis (≥ 3 laipsnio) turėjo tendenciją dažniau plėtros pacientams, sergantiems mažo naviką DPD iRNR išraiškos (29% vs 16%; p = 0,068). Taigi, GC pacientai, sergantys didelio naviką DPD išraiška neturėjo prastesnės rezultatus po pagalbinį S-1 terapijos palyginti su tais, su mažu DPD išraiška. Vietoj to, mažai naviką DPD išraiška buvo susijęs su prasta DFS

nurodomoji dalis:. Kim J-Y Shin El Kim JN, Lee SS Lee D-W Kim S-Š et al. (2015) poveikis naviką Expression Lygiai fluoropirimidino metabolizmą fermentų gydymo rezultatus pagalbinių medžiagų "S-1 terapijai skrandžio vėžio. PLoS ONE 10 (3): e0120324. Doi: 10,1371 /journal.pone.0120324

Akademinė redaktorius: Čing-Yi Wei kunigaikštis vėžio instituto, JAV

Įstojo: Lapkričio 13, 2014 m Priimta 20 sausio 2015 metų; Paskelbta: Kovo 20, 2015

Visos teisės saugomos: © 2015 Kim et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Duomenų Prieinamumas: Visi susiję duomenys yra per popieriaus

finansavimas:. Šis tyrimas buvo iš dalies remiama mokslinių tyrimų dotacijų iš Seulo nacionalinio universiteto Bundang ligoninės tyrimų fondo (02-2014-019) ir JEIL Pharmaceutical Company (Seulas, Korėja). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų. Šis tyrimas buvo iš dalies finansuojamas JEIL farmacijos bendrovė mokslinių tyrimų finansavimo Keun formos -Wook Lee. Kiti autoriai pranešti jokio interesų konflikto. Nėra patentai, produktų kūrimo arba parduodami produktai deklaruoti. Tai nekeičia autorių laikytis visų PLoS ONE politikos dalijimosi duomenimis ir medžiagų, kaip nurodyta internete vadove autoriams.

Įvadas

Skrandžio vėžys (GC) yra penktoji dažniausiai vėžys ir trečioji pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirties visame pasaulyje. Apie pusė atvejų pasitaiko Rytų Azijoje [1]. Chirurgija yra pasirinkimo lokalizuota GC gydymas, ir D2 skrodimo laikomas standartinis metodas. Nepaisant D2 skrodimo, pasikartojimo pažymėti daugiau nei 40% pacientų, sergančių progresavusia etapo GC po vien operacijos [2, 3]. Neseniai du perspektyviniai tyrimai parodė, kad palaikomoji chemoterapija dėl rezekcijos GC yra veiksminga mažinant atkryčio [2, 3].

"S-1 yra geriamasis agentas, turintis tegafurą (iš fluorouracilu provaisto), gimeracil (AN inhibitorius dihidropirimidindehidrogenazei [DPD]), ir kalio oxonate (AN iš 5-fluorouracilo [5-FU] virškinimo trakte inhibitoriumi) [4]. Adjuvantui Chemoterapija Bandomoji TS-1 Skrandžio vėžys (AKTAI-GC) atskleidė, kad adjuvantinis S-1 chemoterapija 1 metus sumažina auglio recidyvo pacientams su gydomojo rezekcijos GC [3]; atkryčio be išgyvenamumas 5 metams 65,4% į pagalbinį S-1 grupės ir 53,1%, o tik chirurgijos grupės (rizikos santykis [hr] 0,653; 95% pasikliautinasis intervalas [PI], 0,537-0,793). Remiantis šiais rezultatais, adjuvantinis S-1 chemoterapija šiuo metu plačiai naudojamas siekiant užkirsti kelią GC atkryčio į Rytų Azijos šalyse [5-7].

timidilato sintezės (TS), timidinfosforilazės (TP), orotatas fosforiboziltransferazės (OPRT ), ir DPD yra susiję su fluoropirimidino metabolizmą. Keletas tyrimų parodė, kad žodžių junginys lygiai šių fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų turi asociacijas su išgyvenimo rezultatus metastazių GC pacientų paliatyvios S-1-paremtą chemoterapija [8-10]. Tačiau šie tyrimai parodė prieštaringus rezultatus dėl prognostinė vertė šių fermentų S-1-paremtą paliatyvios chemoterapijos, kurie gali būti susiję su nedideliu skaičiumi pacientų ir skirtumus "S-1 turinčiais režimais naudojami tarp studijas. Iki metu tyrimai tarp ekspresijos lygio fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų ir rezultatų pagalbinį S-1 gydymui santykius GC buvo menki. Todėl mes išanalizavo baltymų ir iRNR raiškos profilius fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų (TS DPD, TP ir OPRT) nustatyti žymenų, susijusių su gydymo rezultatų pagalbinį S-1 chemoterapijos GC pacientams.

Medžiagos ir metodai

Ligonių gyventojų

Naudojant GC vėžiu kohortos buvo perspektyviai prižiūrimi Seulo nacionalinio universiteto Bundang ligoninės [5, 6], šis tyrimas buvo retrospektyviai sukurta. Be būsimasis kohortos, visi pacientai patyrė gydomasis pašalintas skrandis su D2 skrodimo ir buvo gydomi palaikomąja S-1 chemoterapija. Pacientai atitiko šiuos reikalavimus atitinkančių kriterijus: histologiškai patvirtinta gastroezofaginio sankryžos arba skrandžio adenokarcinoma; patologinis II etapas III naudojant amerikietišką jungtiniame komitete dėl vėžio (AJCC, 7 ^{-asis leidimas); Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) būklės (PS) 0-2; ir tinkamas kaulų čiulpų, inkstų ir kepenų funkcija. Du pacientai su scenos IB ir papildomų rizikos veiksnių (ty N2 limfmazgių metastazių Japonijos sustojimo klasifikaciją [11]), taip pat buvo įtraukti.}

Pacientams, kurie dėl įgimtų pašalintas skrandis nuo 2006 lapkričio iki 2010 m buvo įtraukti (n = 184 ). Šio tyrimo rašytiniai informuoti sutinka buvo gauta iš pacientų naudojant archyve navikų audiniuose ir klinikinius duomenis. Instituciniai apžvalga valdyba Seulo nacionalinio universiteto Bundang ligoninės patvirtino šį tyrimą. (IRB numeris: B-1205 /154-006)

Gydymas ir toksiškumas vertinimas

"S-1 buvo pateiktas žodžiu už 4 savaites, po to daroma 2 savaičių pertrauka. Iš "S-1 gydymo trukmė buvo planuojama, kad 1 metus, jei nebuvo naviko atsinaujinimo, nepageidaujamas poveikis, arba paciento atsisakymo įrodymų. Pradinė dozė ir modifikavimas S-1 dozė gydymo metu buvo nustatyta kaip ir ankstesnėse ataskaitose [5, 6]. Toksiškumas buvo rūšiuojami pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijų (3.0 versija).

dozė intensyvumas (di) buvo apibrėžta kaip visos "S-1 dozė vienam kvadratiniam metrui paciento santykis, padalintas bendras "S-1 gydymo trukmė. Santykinis dozė intensyvumas (RDI) buvo apskaičiuojamas dalijant gautą DI iki planuojamo DI.

imunohistocheminis (IHC)

Anksčiau tamsintas hematoksilinu ir eozinas skaidres buvo peržiūrimi ir po vieną atstovą formalinu fiksuotų parafino įterptųjų (FFPE) archyvinė blokas buvo išrinktas. Audinių masyvo blokų buvo paruoštas kaip aprašyta mūsų ankstesniame tyrime (SuperBiochips Laboratories, Seulas, Pietų Korėja) [8]. buvo naudojami šie pirminiai antikūnai: anti-human TS (klonas TS106; pelės monokloninis; Thermo Scientific; 1:70 praskiedimas), anti-žmogaus OPRT (klonas 2F5; pelės monokloninis; Abnova; 1: 1000 praskiedimas), anti-žmogaus TP (. klonas P-GF 44C; pelės monokloninis; Thermo Scientific; 1: 500 praskiedimas), ir anti-žmogaus DPD (klonas ERP8811; triušio monokloninis; Abcam; 1: 500 praskiedimas). Antikūnų privalomas buvo aptiktas naudojant avidino-biotino-peroksidazės komplekso (Universaliųjų Elito ABC rinkinys PK 6200; Vectastain, Burlingame, Kalifornija, JAV), 10 min ir diaminobenzidinas tetrahidrochlorido tirpalo (Kit Honkongo 153-5K; Biogenex San Ramon, Kalifornija, JAV). Skyriai buvo counterstained su 0,1% hematoksilinu, dehidratuoti, ir sumontuoti. Dažymo buvo nagrinėjama dviejų nepriklausomų tyrėjų apakinti į klinikinį rezultatus. Dažymo intensyvumas buvo pusiau kiekybiškai išmatuotas esant 200 × priartinimas ir klasifikuojamos kaip neigiamą (Finišavo = 0), silpnas (Finišavo = 1), vidutinio sunkumo (Finišavo = 2) arba stiprios (Finišavo = 3). Taip pat buvo įvertintas imunoreaktyviųjų ląstelių procentas. IHC rezultatas buvo apskaičiuojamas taip:. Iš dažymo intensyvumo balas buvo padauginta iš tamsintas plotas naviko mėginio masės procentais

Kiekybiniai atvirkštinės transkripcijos polimerazės grandininė reakcija (KRL-PGR)

iRNR raiška lygiai genų buvo kiekybiškai KRL-PGR. RNR (500 NG) FFPE audiniuose buvo atliktas sintezei naudojant amfiRivert Platinum sintezei Master Mix (GenDEPOT). Septyni genai (keturi fluoropirimidinas kelio metu genai ir trys pagalbos genai) buvo iš anksto papildytas ne galutinio skiedimo 0,05 × originalios Togman bandymo koncentracijos (Applied Biosystems iki gyvos Technologies). Termo ciklų sąlygos buvo taip: 1 ciklą 95 ° C temperatūroje (10 min), po to 14 ciklų 95 ° C temperatūroje (15 -ų) ir 60 ° C temperatūroje (4 min.); Po tikslinės stiprinimas, mėginiai buvo skiedžiamas 1: 5 su DNR pakabos buferio, ir tada qPCR buvo atliktas Fluidigm 48.48 dinaminis masyvas naudojant Biomark HD sistemą pagal gamintojo protokolą. Mėginiai buvo paleisti tris kartus. Trys pagalbos genai (ACTB, GAPDH ir FTL) buvo naudojami normalizuoti genų ekspresijos duomenis. Pagalbos genai buvo atrinkti remiantis jų ekspresija maža kintamumo mūsų ankstesniuose microarray duomenimis (duomenimis nerodomas). Normalizuoti KRL-PGR duomenimis, vidutinė ciklo ribą (CT) vertės buvo konvertuojami į santykinių raiškos vertybių (-ΔCt) atimant ataskaitinio genų, kur kiekvienas padalinys atspindi 2 kartus padidinti raiškos vidurkį. Naudojami zondai buvo taip: TS (Hs00426586_m1), OPRT (Hs00923517_m1), TP (Hs01034319_g1), DPD (Hs00559279_m1), ACTB (Hs01060665_g1), GAPDH (Hs02758991_g1) ir FTL (Hs00830226_gH); Išsamesnė informacija pateikiama ne http://www.appliedbiosystems.com (Applied Biosystems iki gyvos Technologies).

Statistinė analizė

Skirtumai klinikinių charakteristikų, buvo lyginami naudojant χ2-testai, T
-tests arba Mann-Whitney U
testą. χ2-testai buvo naudojami lyginant dažnio paskirstymo S-1-susijęs toksiškumas tarp skirtingų grupių. Išgyvenimo be ligos (DFS) buvo skaičiuojamas nuo operacijos dienos iki pirmo pasikartojimo ar mirties dėl bet kokios priežasties laiku. Bendras išgyvenamumas (BI) buvo apibrėžta kaip intervale operacijos mirties dėl bet kokios priežasties. Kaplan-Meier metodu buvo analizuoti DFS arba OS. Vienmatės ir daugiamatis analizę DFS arba OS buvo atliekami naudojant log-rank tyrimų bei bandymų Cox proporcinės rizikos regresijos testus, atitinkamai. Dvipusiai P vertės < 0,05 buvo laikomas reikšmingu. Visi duomenų analiz buvo atlikta naudojant IBM SPSS Statistics 21 "Windows" (IBM Corp. Armonk, NY, JAV).

Rezultatai

Ligonių charakteristikos ir pristatymas S-1 chemoterapijos

pradiniai charakteristikos 184 pacientų parodyta 1 lentelėje vidutinis amžius buvo 57 metai (diapazonas, 30-79 metų). Laparoskopinė skrandžio pašalinimas buvo atlikta 50% pacientų, o pacientų, kurie serga III stadijos liga buvo 55%. Mediana tolesnių trukmė buvo 47,0 mėnesiai (diapazonas, 3.5-81.8 mėnesių). Per tolesnius, auglio augimą ir mirtis buvo patvirtinta 29 (16%) ir 22 (12%) atvejais, atitinkamai. Penkerių metų DFS ir OS normos visiems pacientams buvo 83% (1 pav. (A)), ir 87%, atitinkamai. Kaip tolesnių trukmė buvo nepakankama tolimesnei OS analizės, mes atliekame išgyvenamumo analizė tik DFS. DFS rezultatai pagal klinikinių kintamųjų yra pateikiami 1 lentelėje, pav.

planuoto 1-m gydymas su S-1 buvo baigta 139 pacientams, kuriems (76%), o vidutinis skaičius tiekiamų S-1 chemoterapijos ciklų 1 (B), ir S1 pav. buvo 7,4 (95% PI 7,0-7,8). Vidurkis ir mediana rdis per visus S-1 terapijos ciklų buvo 77% (95% PI, 73-81) ir 88% (ribos, 4-100), atitinkamai. S-1 gydymas buvo bendras toleruotina, ir toksiškumo profiliai pateikiami S1 lentelėje

Poveikio saviraiškos lygius fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų gydymo rezultatus. Vienmatės analizuoja

Iš 184 pacientų, IHC buvo sėkmingai 183 pacientų. Mes nustatėme mediana vertę IHC balai už kiekvieną baltymų (TS OPRT, TP ir DPD), kaip ribinę vertę padalyti pacientus į dvi grupes. Nors išraiškos lygiai keturių baltymų nebuvo reikšmingai susiję su DFS (2 lentelė), mažas DPD išraiška lygio (IHC balas < 10 [ribinė vertė; mediana] dalis) parodė tendenciją blogiau 5 metų DFS (78% vs . 88%; P = 0.068; 2 pav. (A)),. Be to, pacientai, turintys aukštąjį TP išraiškos (IHC balas > 0 [ribinė vertė; mediana]) turėjo tendenciją yra trumpesnis DFS trukmę nei tie, be TP išraiška (78% vs 87%; p = 0,094). Sąvoka lygiai TS ir OPRT neturėjo asociacijos DFS rezultatų (p = 0.914 ir 0.109, atitinkamai).

KRL-PGR tyrimai buvo sėkmingai atliktos 179 pacientų. Kaip IHC testus, mediana vertė iRNR ekspresijos lygio atskirų genų buvo nustatytas kaip ribinę vertę grupėms. Tarp keturių genų, tik DPD iRNR raiška lygis parodė, turintys ryšį su DFS rezultatų tendenciją; ligonių, sergančių apatinių iRNR raiška DPD turėjo skurdesnėms DFS nei su aukštuoju DPD išraiškos (p = 0,067; 2 pav. (B) taisyklė). mRNR ekspresijos lygis TS, OPRT, ir TP genų nebuvo susiję su DFS (2 lentelė). Be to, mes klasifikuojami iRNR raiškos lygius DPD į kvartiliais ištirti, ar dozės ir reakcijos santykį egzistavo tarp DPD genų ekspresijos lygį ir išgyvenimo rezultatus. Įdomu tai, kad tik pacientas grupė mažiausią DPD genų ekspresijos kvartiliui parodė prastesnės DFS kitiems kvartiliais, tačiau buvo pastebėta jokio skirtumo DFS normas tarp 2 ^{ND, 3 RD ir 4 -asis kvartiliais ( 2 pav. (C)). Todėl mes suskirstyti pacientus į dvi grupes naudojant šią atjungimo vertė (1 St kvartilis [žemiausia DPD iRNR raiška] vs kiti Kvartiliai [didesnis DPD iRNR raiška įskaitant 2 ND, 3 RD, ir 4 -asis kvartiliais]), šiais tyrimais (2 pav (d).; 2 lentelė)}

Poveikio saviraiškos lygius fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų gydymo rezultatus. daugiamatė analizė

Tarp klinikinių kintamųjų, veiksnius, kurie parodė, p < 0,10 vienmatės analizes DFS (Amžius [< 60 metų vs 60-69 metų vs ≥ 70 metų; P = 0,003], chirurginis metodas [laparoskopinės vs atvira; p = 0,082] limfinės invazija [Nėra vs Taip; p = 0,068] venų invazija [Nėra vs Taip; p = 0,045] ir etapas [IB /II vs III; p = 0,012]; 1 lentelė) buvo įtrauktos į daugiamatis analizes. Tarp baltymų arba genų, susijusių su fluoropirimidino metabolizmo, tie, su P < 0,10 Vienaveiksnės analizes DFS, taip pat buvo įtraukta į daugiamatis analizės (2 lentelė). Kaip parodyta 3 lentelėje, mažai DPD baltymų ekspresijos lygis (IHC rezultatas < 10; įgaliotinis, 2,32; 95% PI, 1,08-4,96; p = 0,030) ir žemo DPD genų ekspresijos (1 ^{St kvartilis [žemiausia kvartilis]; įgaliotinis, 3,67; 95% PI, 1,67-8,03; p = 0,001) buvo susiję su prastesne DFS, nepriklausomai nuo kitų klinikinių kintamųjų. Vyresnis amžius (≥ 70 metų) ir didesnis etapas taip pat buvo nepriklausomai susijęs su prasta DFS.}

Santykiai tarp DPD ekspresijos lygį ir tolerancijos S-1 terapijos

teigiama koreliacija tarp DPD IHC balai ir iRNR raiška lygiai buvo pastebėta (p = 0,022), nors IHC balai dviejų grupių asortimentas (1 ^{St kvartilis DPD iRNR išraiškos [DPD IHC rezultatas: vidurine, 0; nuotolio, 0-200] vs kita Kvartiliai [DPD IHC rezultatas: mediana, 10; diapazonas, 0-300]) sutapo didelę dalį atvejų (S2 pav)}

nėra S-1 RDI ar toksiškumas dažnio (hematologinių ar ne- skirtumai. kraujui) iš "S-1 gydymui buvo pastebėtas tarp pacientų su maža (< 10) ir didelės (≥ 10) DPD IHC balai [lentelė A S2 lentelėje]. Tačiau, palyginti su pacientais, kurių aukštojo naviką DPD mRNR lygių (2 ^{ND 4 -asis kvartiliais), sergantys mažiausių DPD mRNR lygių (1 St kvartilis) parodė susirgti sunkia nehematologinis tendenciją toksinis poveikis dažniau (≥ 3 laipsnio), nors statistiškai nereikšmingas (29% vs 16%; p = 0,068); Tačiau ≥ 3 laipsnio hematologinių toksinio poveikio dažnis nesiskyrė tarp abiejų grupių. Be to, nors statistiškai nereikšmingas, pacientų, kuriems išliko S-1 RDI ≥ medianą (87,8%) per pagalbinį chemoterapijos dalis buvo mažesnis pacientams per mažiausią kvartiliui DPD iRNR išraiškos nei pacientams kitose kvartiliais (40% vs. 54%; p = 0,111;. B lentelė S2 lentelėje)}

Diskusijos

šiame tyrime mes ištirti ryšį tarp naviką ekspresijos lygio fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų ir išgyvenimo rezultatus pagalbinį S santykius -1 chemoterapija. Aukštos naviką DPD išraiška nebuvo susijęs su menkesniais išgyvenimo rezultatus; vietoj to, mažai DPD išraiška buvo susijęs su nepalankia DFS GC gydytų palaikomąja S-1therapy. Sąvoka lygiai kitų fermentų nebuvo koreliuoja DFS. Mūsų tyrimo duomenimis, ekspresijos lygis fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų buvo vertinami dviem būdais, ty IHC ir KRL-PGR.

DPD yra pradinis ir norma ribojantis fermentas 5-FU katabolizmas. Keli ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad žemesnis naviką lygis DPD iRNR išraiškos ar veiklos, susijusios su geresnio atsako į 5-FU ir kad didesnis DPD lygis vėžinių ląstelių yra susijęs su 5-FU pasipriešinimo [12-14]. Panašūs rezultatai taip pat buvo pastebėtas ir pacientams su įvairių solidinių navikų, įskaitant GC [14-22]. Iš fluoropirimidino chemoterapija GC pacientų veiksmingumas buvo įrodyta, kad būti priklausoma nuo naviką DPD ekspresijos lygį, nei paliatyviosios [22], priedo [19-21] arba neoadjuvantu [16-18] Nustatymai.

Tarp trys komponentai sudaro S-1, gimeracil naudojamas kaip DPD inhibitorių išlaikyti užsitęsusius 5-fU koncentracijos navikų audiniuose [23]. Nors kai kurie tyrimai, pranešė, kad S-1 veiksmingumas taip pat veikia naviką DPD ekspresijos lygį kaip ir kitos fluoropirimidinams [24, 25], studijų dauguma nuosekliai parodė, kad S-1 terapijos efektas neturi įtakos naviką DPD ekspresijos lygis, ypač GC [8-10, 19, 26-29]. Ankstesni tyrimai parodė, kad "S-1 yra efektyvesnis nei 5-FU ar kitų fluoropirimidinams navikuose su dideliu DPD išraiškos [19, 25, 28, 29]. Tarp S-1-turinčia chemoterapija ir raiškos lygmenyse fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų veiksmingumą santykiai buvo tiriami GC [8-10]; Tačiau dauguma šių tyrimų dalyvavo mažas pacientų skaičius ir buvo atliekami metastazavusiu GC pacientams, kurie vartojo įvairius S-1 turinčiais režimais kaip palaikomojo gydymo. Todėl ankstesni rezultatai negali būti apibendrinti GC pacientams, kuriems atliekama gydomoji chirurgijos ir adjuvantinis S-1 chemoterapija

Mūsų tyrimo duomenimis, apskritai gydymo rezultatas D2 pašalintas skrandis po pagalbinį S-1 chemoterapijos buvo puikus. "; 5-metų DFS normos pacientams, sergantiems stadijos IB /II ir III buvo 91% ir 77%, atitinkamai (1 lentelė). Tarp keturių analizuojamų fermentų (TS, DPD, OPRT ir tp), tik išraiška lygis DPD buvo susijusi su gydymo rezultatus S-1. DPD baltymų arba iRNR raiška ne koreliuoja su prastesnės DFS GC pacientams adjuvantinis S-1 terapiją; Šis pastebėjimas yra suderinamas su ankstesniais pranešimais, kad "S-1 yra efektyvi auglių su dideliu naviką DPD [19, 25, 29, 30].

Įdomu, mūsų pacientų kohortos, mažai naviką DPD išraiška buvo susijęs su blogiau DFS, palyginti su aukšto DPD išraiška. Šis pastebėjimas buvo netikėtas ir paini, nes kol mes baigtas duomenys analizuojami šio tyrimo, nebuvo tyrimas tarp fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų ir rezultatų pagalbinį S-1 chemoterapijos GC pacientų asociacijos. Tačiau beveik tuo pačiu metu, kai mes apie šio tyrimo rezultatus akademinėje susitikimo [31], tyrimas su beveik to paties dizaino su mūsų buvo pranešta pagal AKTAI-GC tyrėjų [32]. Be šio tyrimo, aktų-GC tyrėjai analizavo naviką išraišką 4 genų (TS, DPD, OPRT ir tp) pacientams, dalyvaujantiems teisės aktuose-GC ir ištirti galimus jų vaidmenis, kaip biologinių žymenų gydymo rezultatus. Kaip mus aktų-GC tyrėjai taip pat siūlė, kad mažas DPD iRNR raiška navikų yra susiję su nepalankia DFS; tarp GC pacientams, kurie gavo adjuvantinis S-1 chemoterapija (n = 401), pacientams, turintiems mažas naviką DPD iRNR išraiškos turėjo prastesnės 5 metų DFS (60,8% vs 70,8%; p = 0,039) ir OS (66,8%, palyginti su 78,0 %; p = 0,015), nei su dideliu DPD ekspresijos lygį [32]. Todėl tyrimai iš tiek aktus-GC grupės ir mūsų tyrėjai pasiekė netikėtai tą patį rezultatą iš nepriklausomų pacientų kohortos.

Kaip tik pacientams, kurie gavo "S-1 gydymas buvo įtrauktos į šį tyrimą, jis lieka neaišku, ar naviką DPD išraiška lygis yra prognozinis arba prognostinė žymeklį GC pacientams adjuvantinis S-1 terapiją. Tačiau, kaip AKTAI-GC buvo kontrolinės grupės pacientų, kurie gavo vien operacija be palaikomąja chemoterapija, AKTAI-GC tyrėjai parodė, kad pagalbinį S-1 terapijos nauda dažniausiai apsiriboja GC pacientams, sergantiems didelio naviką DPD iRNR išraiškos [ ,,,0],chirurgija po adjuvantinis S-1 terapijos vs vien tik operacijos; HR OS, 0,52 (95% PI; 0,38-0,72)]; priešingai, pacientams, sergantiems mažo naviką DPD išraiškos, adjuvantinis S-1 terapijos atrodė mažiau naudos [chirurgija po adjuvantinis S-1 terapijos vs vien tik operacijos; HR OS, 0,85 (95% PI; 0,56-1,28)] [32]. Todėl, atsižvelgiant į studijų rezultatus iš abiejų AKTAI-GC tyrėjams ir mus, mes atsargiai teigti, kad naviką DPD iRNR raiška gali būti prognozuojantys biologinis už pagalbinį S-1 chemoterapijos veiksmingumo GC pacientams po D2 pašalintas skrandis. Tačiau mūsų pasiūlymas turi būti toliau tiriamas būsimoms tyrimus.

Jei naviką DPD išraiška lygis yra prognozinis biologinis pagalbinių medžiagų S-1 chemoterapija GC pacientams, priežastis, dėl kurių mažai naviką DPD išraiška suteikia prastesnės DFS rezultatas ant GC pacientams adjuvantinis S-1 terapijos reikės atlikti papildomus tyrimus. Pirma, nors autoriai iš AKTAI-GC grupės netyrė tarp toksiškumo profilių arba RDI S-1 ir į naviką DPD išraiška [32] lygiu asociaciją, mes analizavo skirtumus toksiškumo dažnių ir RDI S-1 pagal į naviką DPD ekspresijos lygis. Mums nepavyko rasti jokių toksinio poveikio ir RDI skirtumus DPD aukštų ir DPD mažai pacientų IHC rezultatą. Vis dėlto, nors statistiškai nereikšmingi, pacientams, sergantiems mažiausių naviką DPD mRNR lygių (1 ^{St kvartilis) parodė tendenciją daugiau ne kraujui toksinis poveikis ≥ 3 laipsnio (29% vs 16%; p = 0,068) ir atrodė, kad turi mažesnį toleranciją S-1, nei padarė pacientus su didesniu DPD mRNR lygių (S2 lentelė). Ankstesniame tyrime [5], mes pranešė, kad RDI S-1 yra susijęs su DFS iš GC pacientams adjuvanto S-1 terapija ir kad dažniausia S-1 dozės mažinimo buvo enterokolitas, vienas iš dažniausiai nehematologinis toksinis sukurti pagalbinį S-1 gydymo metu. Nors ar DPD ekspresijos lygis koreliuoja tarp vėžinių ląstelių ir normalių ląstelių šeimininkių lieka nežinoma, Bertino et al., [15] pranešė, kad mažas naviką DPD išraiška gali būti susijęs su padidėjusia toksiškumo kapecitabinu plaučių vėžiu sergantiems pacientams. Cui ir kt. [33] pranešė, kad serumo DPD raiškos lygis yra susijęs su vystymosi toksiškumo esančių S-1-pagrįsta chemoterapija metastazių GC pacientams. Kartu paėmus, mes iškėlė hipotezę, kad naviką DPD ekspresijos lygis gali atspindėti bendrą DPD lygius normaliose šeimininko audinių, nurodant, kad mažas naviką DPD išraiška gali būti susijęs su dažnesniu plėtros S-1 toksinio poveikio ir gali sumažėti paciento toleravimą S-1. Ši hipotezė gali paaiškinti prastesnės DFS pacientams, sergantiems mažo naviką DPD išraiška, lyginant su pacientais, su dideliu DPD išraiška, kai gauna adjuvantinis S-1 chemoterapija. Antra, didelis naviką DPD , savaime
gali suteikti daugiau jautrumo S-1, nei mažo naviką DPD GC pacientams. Shimizu ir kt. pranešė, kad atsako dažnis buvo reikšmingai didesnis metastazavusiu skrandžio Tarpikliai karcinoma sergantiems pacientams DPD teigiamas navikų negu tie su DPD neigiami navikų gydomi S-1-paremtą chemoterapijos [29]. Visi šie pasiūlymai yra hipotezė generuojančios ir reikia daugiau tyrimų.}

Be to, reikia toliau išaiškinta daugiau aspektų. turi būti atliekami iš KRL-PGR metodų standartizavimas ir atkirtos taškas DPD mRNR lygių FFPE navikų mėginiuose optimizavimas. Tyrėjai iš AKTAI-GC grupės naudojamas mažiausią tertile apie naviką DPD mRNR lygiais atkirtos punkto [32]. Mūsų tyrimo duomenimis, mažiausia kvartilis buvo naudojamas kaip atjungimo. Kai mes atlikome dar analizes naudojant mažiausią tertile apie naviką DPD lygio kaip cut-off, DPD ekspresijos lygio poveikis prognozuoti DFS dar galioja pagal vieną požymį (S3 pav) ir daugiamatis analizių (S3 lentelė). Tinkamiausias atjungimo taškas naviką DPD mRNR ekspresijos lygį prognozuoti gydymo rezultatus ir pagalbinį S-1 terapijos turi būti patvirtintas būsimoms studijoms. Be to, naviką DPD baltymų ekspresijos lygis matuojamas IHC balai (dažymo intensyvumo padauginta iš tamsintas srityje procentais) taip pat buvo susijęs su įvairių gydymo rezultatų mūsų tyrime. Tačiau kurį AKTAI-GC grupės, kurių sudėtyje esantis baltymų ekspresijos lygis buvo išmatuotas tik dažymo intensyvumą tyrimo autoriai negalėjo rasti jokių asociaciją tarp IHC rezultatus ir gydymo rezultatų [32]. Be to, AKTAI-GC tyrėjai pranešė, kad naviką TS iRNR raiška lygiai taip pat buvo prognozuoti nuo pagalbinį S-1 chemoterapijos veiksmingumo. Tačiau, mūsų tyrime, ekspresijos lygis TS-, ar jis buvo matuojamas IHC arba KRL-PCR-nebuvo susiję su išlikimo rezultatų adjuvanto S-1 terapijoje. Todėl šie skirtingi stebėjimai tarp AKTAI-GC tyrėjams ir mus (į naviką DPD baltymų ekspresijos lygį išmatuotų IHC ir TS mRNR ekspresijos lygį prognozuojant gydymo rezultatus naudingumą) turi būti toliau tiriamas ateityje.

Taigi, kai gauna adjuvantinis S-1 terapiją, GC pacientai, sergantys didelio naviką DPD išraiška neturėjo prastesnės rezultatus tiems, su mažu DPD išraiška. Vietoj to, mažai iRNR arba baltymų ekspresija DPD buvo susijęs su prasta DFS. Administracija mažesnėmis dozėmis S-1 dėl toksinio poveikio būtų galėjęs tokio netikėto prastesnės gydymo rezultatus pacientams, sergantiems mažo DPD lygiais. Sąvoka lygiai kitų fluoropirimidino metabolizuojančių fermentų (TS, OPRT ir TP) nebuvo susijęs su išgyvenimo rezultatus pagalbinį S-1 gydymui. Ateities dideli perspektyviniai tyrimai dėl biologinių žymenų prognozavimo iš pagalbinį S-1 gydant yra pagrįstas.

Pagalbinė informacija
S1 pav. Išgyvenimo rezultatai pagal etapus: (A) išgyvenimą iki ligos progresavimo ir (B), bendrasis išgyvenimas
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s001
(docx)
S2 pav. Pasiskirstymas (A) IHC dešimtys DPD ir (B) iRNR ekspresijos lygio DPD
(c) koreliacija tarp IHC rezultatus ir mRNR ekspresijos lygį DPD
Doi:.. 10,1371 /journal.pone.0120324. S002
(docx)
S3 pav. Ligos reiškinių išgyventas kreivės pagal naviką iRNR ekspresijos lygio DPD (kai pacientai skirstomi į tertiles)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s003
(docx)
S1 lentelė. Toksinis poveikis sukurtos per "S-1 chemoterapijos (už pacientą)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s004
(docx)
S2 lentelė. Iš S-1 Pristatymo palyginimas ir išryškintos toksinis poveikis tarp naviką DPD mažai ir DPD aukštos raiškos grupių [(a) IHC rezultatus ir (B) iRNR ekspresijos lygį]
Doi:. 10,1371 /journal.pone .0120324.s005
(docx)
S3 lentelė. . Poveikis naviką DPD mRNR ekspresijos lygių išgyvenimą iki ligos progresavimo Viesbutis The DPD iRNR raiška lygiai buvo suskirstyti į 3 grupes (tertiles)
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s006
(DOCX )

Padėka

Šis straipsnis buvo pristatytas iš dalies kaip plakato pristatymą 2014 ESMO (Europos draugijos medicinos Onkologijos) kongresas, Madridas, Ispanija (26-30 2014 rugsėjis).

• PLoS ONE: LAPTM4B-35, vėžys-Susiję Genų, yra susijusi su prasta prognoze TNM Etapai I-III Skrandžio vėžiu sergantiems pacientams
• PLoS ONE: Padidėjusi eukariotinių Vertimas inicijavimas faktorius 5A2 (EIF5A2) koreliuoja su ląstelių agresyvumas ir vargšų Išgyvenimo skrandžio vėžio