PLoS ONE: Utjecaj intratumoralno razine ekspresije fluorpirimidin-enzime koji metaboliziraju na tretman ishoda adjuvansa S-1, terapija u želučanom Cancer

Sažetak pregled

Analizirali smo razine ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzimi (timidilat sintaze [TS ], dehidrogenaze dihidropirimidina [DPD] timidin fosforilaza [TP] i orotatnc fosforibosiltransferaza [OPRT]) za identificiranje potencijalnih biomarkera koji se odnose na ishode liječenja u rak želuca (GC) pacijenata koji su dobivali adjuvantne s-1 kemoterapiju. U ovom istraživanju, su uključeni pacijenti koji su primili 184 kurativno gastrektomije (D2 limfni čvor disekcije) i pomoćno sredstvo S-1. Imunohistokem i kvantitativna obrnuti lančana reakcija polimeraze transkripcija provedena su za mjerenje proteina i mRNA TS, DPD, TP i OPRT u tumorskom tkivu. U univarijatne analize, niska intratumoralno DPD ekspresija proteina se odnose na siromašnije preživljavanje 5 godina bez znakova bolesti (DFS 78% vs 88%, p = 0,068). Niska intratumoralno izraz DPD mRNA (1. [najniža] kvartil) također je povezana s lošijom DFS (69% vs 90%; P < 0,001) u odnosu na visokoj intratumoralno DPD izraza (2. do 4. kvartila). U multivarijatne analize, niska intratumoralno DPD proteina ili mRNA bila povezana s lošijim DFS (P < 0,05), neovisno o drugim kliničkim varijablama. TS, TP, i OPRT izraz razine nisu bile povezane s ishodima liječenja. Smrt ne-hematološke toksičnosti (stupnja ≥ 3) imala je trend češće razvoja u bolesnika s niskim intratumoralno DPD mRNA ekspresije (29% vs. 16%, p = 0,068). U zaključku, GC bolesnici s visokim intratumoralno DPD izražavanja nije imala lošiji ishod sljedeće adjuvantne S-1 terapiju u usporedbi s onima s niskom ekspresijom DPD. Umjesto toga, niska intratumoralno DPD ekspresija povezana s lošim DFS pregled

Izvor. Kim J-Y, Shin E, Kim JW, Lee HS, Lee D-W, Kim S-H, et al. (2015) Utjecaj intratumoralno razine ekspresije fluorpirimidin-enzime koji metaboliziraju na tretman ishoda adjuvansa S-1 terapija u rak želuca. PLoS ONE 10 (3): e0120324. doi: 10,1371 /journal.pone.0120324 pregled

Akademska Urednik: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, SAD pregled

Primljeno: 13. studenog 2014; Prihvaćeno: 20. siječnja 2015. godine; Objavljeno: 20 ožujak 2015 pregled

Copyright: © 2015 Kim et al. Ovo je otvoreno pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan pregled

Podaci Dostupnost: sve relevantne podatke su u radu pregled

Financiranje:. Ova studija je djelomično podržan od strane istraživačke potpore iz Seoul National University Bundang Hospital Research Fund (02-2014-019) i Jeil farmaceutska tvrtka (Seoul, Korea). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

suprotstavljenih interesa. Ova studija djelomično je financiran od strane Jeil farmaceutska tvrtka u obliku financiranja istraživanja na Keun -Wook Lee. Drugi autori navode nema sukoba interesa. Nema patenti, proizvodi u razvoju, ili proizvode na tržištu objaviti. To ništa ne mijenja pridržavanje autorovih svim PLoS ONE politika na razmjenu podataka i materijala, kao što je opisano u online vodič za autore. Pregled

Uvod pregled

Rak želuca (GC) je peti najčešći oblik raka i treći vodeći uzrok smrti od raka u svijetu. Oko polovice slučajeva se javljaju u istočnoj Aziji [1]. Kirurgija je tretman izbora u lokaliziranom GC, i D2 disekcija smatra standardni pristup. Unatoč D2 seciranje, ponavljanje je navedeno u više od 40% bolesnika s uznapredovalim stadijem GC nakon operacije sama [2, 3]. Nedavno su opisana dva prospektivne studije su pokazale da dodatna kemoterapija za resekcijom GC je učinkovit u smanjivanju brzine ponavljanja [2, 3]. Pregled

S-1 je oralni agens koji sadrži tegafur (prolijeka fluoruracil), gimeracil (an inhibitor dehidrogenaze dihidropirimidina [DPD]), i kalij oxonate (inhibitor 5-fluorouracila [5-FU] u probavnom traktu), [4]. Je adjuvans Kemoterapija Suđenje TS-1 za rak želuca (Dj-GC) otkrila je da adjuvantna S-1 kemoterapija za 1 godinu smanjuje recidiva tumora u bolesnika s ljekovitom resected GC [3]; relapsa-stopa preživljenja nakon 5 godina je 65,4% u adjuvantna S-1 skupini i 53,1% u operacije samo za grupe (omjer rizika [HR], 0.653; 95% interval pouzdanosti [CI], 0,537 do 0,793). Na temelju tih rezultata, dodatak S-1 kemoterapije trenutno naširoko koristi za sprečavanje GC povraćaj u istočno-azijskim zemljama [5-7]. Pregled

timidilat sintaze (TS), timidin fosforilaza (TP), orotatnc fosforibosiltransferaza (OPRT ), te DPD se odnose na fluorpirimidina metabolizma. Nekoliko studija sugerira da je razina ekspresije ovih fluorpirimidin metaboliziraju enzima imaju povezanost s rezultatima preživljavanja kod pacijenata koji metastaziraju GC primaju palijativnu S-1-based kemoterapiju [8-10]. Međutim, one su studije pokazale su proturječne rezultate o prediktivne vrijednosti ovih enzima u S-1-based palijativnu kemoterapiju, što može biti zbog malog broja pacijenata i razlika u S-1 sadrži režima koji se koriste kod studija. Do sada, studije o odnosu između razina ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima i rezultatima adjuvantna S-1 tretman u GC bili rijetki. Dakle, analizirali smo proteina i mRNA ekspresije profile fluorpirimidin metaboliziraju enzima (TS, DPD, TP i OPRT) identificirati biljezi koji se odnose na ishode liječenja od adjuvantne S-1 kemoterapije u GC pacijenata.

Materijali i metode pregled

populaciji pregled

Korištenje rak GC skupini pacijenata koji su prospektivno održavana na Seoul National University Bundang bolnici [5, 6], ova studija retrospektivno je dizajniran. U Grupna svih bolesnika su ljekovito gastrektomija sa D2 seciranje i pomiješa se s pomoćnim sredstvom S-1 kemoterapije. Pacijenti ispunjeni sljedeći kvalificirane kriterije: histološki potvrđene gastroezofagealnog spoja ili želučane adenokarcinom; Patološka faza II-III korištenjem Zajednički odbor američkog o Raku (AJCC, 7 ^{th izdanje); Istočna zadruga Oncology Group (ECOG) status performanse (PS) 0-2; i odgovarajuća koštane srži, bubrežna i jetrena funkcija. Dva pacijenta sa stadijem II i dodatnim čimbenicima rizika (tj N2 limfnih čvorova metastaze od strane japanske staging klasifikacije [11]), također su uključeni. Pregled}

Pacijenti koji su podvrgnuti gastrektomije između studenog 2006. i rujna 2010. godine bili upisani (N = 184 ). Za potrebe ove studije, pismeni informirani pristanak je dobila od pacijenta za korištenje arhivirane tumorskih tkiva i kliničke podatke. Institucionalni pregled odbor Seoul National University Bundang bolnice odobrio ovu studiju. (IRB broj: B-1205 /154-006) pregled

Obrada i toksičnost Procjena pregled

S-1 je dobio usmeno 4 tjedana, a nakon 2 tjedna odmora. Trajanje S-1 tretmana je planirano da bude jedna godina, ako ne postoji dokaz tumora recidiva, neprihvatljivih nuspojava, ili odbijanje pacijenta. Početna doza i modifikacija S-1 doza tijekom liječenja određene su kao u prethodnim izvješćima [5, 6]. Toksičnost se ocjenjuje u skladu s National Cancer Institute Common otrovnosti kriterijima (verzija 3.0). Pregled

intenzitet doze (DI) je definiran kao omjer ukupnog S-1 doza po kvadratnom metru pacijenta, podijeljena ukupna S-1 trajanje tretmana. Intenzitet relativna doza (RDI) se izračuna dijeljenjem primljeni DI od planiranog DI. Pregled

Imunohistokem (IHH) pregled

Prije obojeni hematoksilinom i eozinom stakalca su pregledani, te po jedan predstavnik formalin-fiksna parafin-ugrađen (FFPE) arhivska blok je izabran. Tkiva array blokovi pripremljeni su kao što je opisano u prethodnom istraživanju (SuperBiochips Laboratories, Seoul, Korea) [8]. Korišteni su slijedeći Primarna antitijela: anti-ljudski TS (klon TS106, mišje monoklonsko, Thermo znanstvene, 1:70 razrjeđenje), anti-ljudski OPRT (klon 2F5, mišje monoklonsko, Abnova, razrjeđenje 1: 1000), anti-ljudski TP (, klon P-GF 44c, mišje monoklonsko, Thermo znanstveni 1: 500 razrjeđenje), i anti-humani DPD (klon ERP8811, zec monoklonalno, Abcam 1: 500 razrjeđenje). Vezanje antitijela se detektira pomoću avidin-biotin-peroksidaza (Universal Elite ABC kit PK-6200; Vectastain, Burlingame, CA, USA) kroz 10 minuta, a diaminobenzidin tetrahidroklorida otopine (Kit HK 153-5K; Biogenex, San Ramon, CA, SAD). Rezovi su prebrojane s 0,1% Hematoxylin, dehidrirana i montiran. Bojenje je pregledan od strane dva nezavisna ispitivača zaslijepljeni na klinički ishod. Bojenje intenziteti su polu-kvantitativno izmjeriti na povećanje 200 puta i kategorizirani kao negativni (rezultat = 0), slab (ocjena 1), umjerena (ocjena 2) ili jake (ocjena 3). Postotak imunološke reaktivnosti stanica također je ocijenjena. IHC rezultat je izračunat kako slijedi:. Koji je rezultat bojenja intenziteta pomnožen je postotak obojene površine uzorka tumora pregled

Kvantitativna reverzne transkripcije lančana reakcija polimeraze (QRT-PCR) pregled

razina ekspresije mRNA gena određuje se QRT-PCR. RNA (500 ng) iz FFPE tkiva je izložena sintezi cDNA pomoću amfiRivert Platinum cDNA Synthesis Master Mix (GenDEPOT). Sedam geni (četiri lfluoropirimidina puteva gena i tri referentne gene) su prethodno pojačan kod krajnjeg razrjeđenja od 0,05 × izvorne koncentracije Taqman pokus (Applied Biosystems po Life Technologies). Uvjeti termo biciklističke su kako slijedi: 1 ciklus od 95 ° C (10 min), nakon čega slijedi 14 ciklusa od 95 ° C (15 a) i 60 ° C (4 min). Nakon ciljne pojačavanja, uzorci se razrijede 1: 5 s puferom DNA suspenzija i zatim qPCR je provedena na Fluidigm 48.48 Dinamički polja pomoću Biomark HD sustava prema protokolu proizvođača. Svi uzorci su analizirani u triplikatu. Tri referentne gene (ACTB, GAPDH i FTL) korišteni su za normalizaciju ekspresije gena podataka iz. Referentni geni su izabrani na temelju njihove niske ekspresije varijabilnosti u našim prethodnim podacima microarray (podaci nisu prikazani). Za normalizaciju QRT-PCR podataka, znači prag ciklusa (CT) vrijednosti se pretvore u odnosu izraz vrijednosti (-ΔCt) oduzimanjem srednje vrijednosti referentnih gena, gdje svaka jedinica odražava 2-struki porast ekspresije. Korištene probe su kako slijedi: TS (Hs00426586_m1), OPRT (Hs00923517_m1), TP (Hs01034319_g1), DPD (Hs00559279_m1), ACTB (Hs01060665_g1), GAPDH (Hs02758991_g1) i FTL (Hs00830226_gH); detaljnije informacije dostupne su na http://www.appliedbiosystems.com (Applied Biosystems po Life Technologies). pregled

Statistička analiza pregled

Razlike u kliničkim karakteristikama uspoređene su X2-test, t pregled -tests ili Mann-Whitney K o pregled testa. X2-testovi su korišteni u usporedbi frekvencije raspodjele odnose na S-1 toksičnosti između različitih skupina. Bez znakova bolesti opstanak (DFS) izračunata je iz datuma operacije do vremena prvog recidiva ili smrti od bilo kojeg uzroka. Ukupno preživljenje (OS) definirana je kao interval od operacije do smrti od bilo kojeg uzroka. Kaplan-Meier postupak se koristi za analizu DFS ili OS. Jednosmjerna i multivarijatne analize na DFS ili OS su provedena ispitivanja log-rank i Cox proporcionalnih rizika regresije ispitivanja, respektivno. Dvostrano vrijednosti P < 0,05 smatrati značajnim. Sve analize podataka provedene su pomoću IBM SPSS Statistics 21 za Windows (IBM Corp., Armonka, NY, USA). Pregled

Rezultati

Pacijent karakteristike i isporuka S-1 kemoterapije pregled

osnovne karakteristike 184 bolesnika prikazani su u tablici 1. srednja dob je 57 godina (raspon 30-79 godina). Laparoskopska gastrektomije je provedeno u 50% bolesnika, a udio bolesnika s stadij III bolesti bio je 55%. Medijan praćenja trajanje je 47,0 mjeseci (raspon od 3.5-81.8 mjeseci). Tijekom praćenja, tumor ponavljanje i smrt su potvrđeni u 29 (16%) i 22 (12%) slučajeva, respektivno. Petogodišnji DFS i OS stope u svih bolesnika bila 83% (sl. 1 (A)) i 87%, respektivno. Kao praćenja trajanje nije bio dovoljan za daljnju analizu OS, proveli smo analizu preživljenja samo za DFS. DFS rezultati prema kliničkim varijablama prikazani su u tablici 1, sl. 1 (B), a S1 sl. Pregled

Planirano 1-godišnje liječenje S-1 završena je u 139 bolesnika (76%), a prosječan broj isporučenih S-1 kemoterapije ciklusa bio je 7,4 (95% Cl, 7,0 do 7,8). Srednja i srednja znanstvenoistraživačkih ustanova u svim S-1 terapijskih ciklusa bili su 77% (95% CI, 73-81) i 88% (raspon 4-100), respektivno. S-1 tretman bio ukupno podnošljiva, a toksičnosti profili prikazani su u tablici S1 pregled

Utjecaj razine ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima na ishod liječenja. Jednosmjerna analiza

od 184 pacijenata, IHC bio je uspješan u 183 pacijenata. Postavili smo srednju vrijednost IHC bodova za svaki protein (TS, OPRT, TP, i DPD) kao cut-off vrijednosti podjele pacijenata u dvije skupine. Iako je razina ekspresije četiri proteina nisu značajno povezani s DFS (tablica 2), niska DPD razine ekspresije (IHC rezultat < 10 [cut-off vrijednosti, medijan]) pokazuje trend gora od 5 godina DFS (78% vs . 88%; P = 0,068, Sl. 2 (A)). Osim toga, bolesnici s višim izrazom TP (IHH rezultatom > 0 [cut-off vrijednosti; medijan]) imali su tendenciju da imaju kraće trajanje DFS od onih bez TP izraza (78% vs. 87%, p = 0,094). Razina ekspresije TS i OPRT imao nikakve veze s DFS ishoda (P = 0.914 i 0.109, respektivno). Pregled

QRT-PCR testovi uspješno su provedeni u 179 pacijenata. Kao što je u IHC testovima, srednja vrijednost razine ekspresije mRNA pojedinih gena je bio postavljen kao cut-off vrijednosti za skupine. Među četiri gena, samo DPD mRNA razina ekspresije pokazala je trend koji ima veze sa DFS ishoda; pacijenti s nižom mRNA ekspresije u DPD imali lošije DFS od onih s višim izrazom DPD (P = 0,067; Sl. 2 (b)). Razina ekspresije mRNA za TS, OPRT i TP geni nisu bile povezane s DFS (Tablica 2). Dalje, klasificiraju se mRNA razine ekspresije DPD na kvartila je ispitati da li postoji odnos doze i odgovora između razina DPD Gene Expression i ishoda preživljavanja. Zanimljivo, samo pacijent skupina u najnižem DPD genske ekspresije kvartila pokazali slabije DFS drugim kvartila, ali nema razlike u DFS stopa zabilježena je između 2 ^{nd, 3 rd, i 4 th kvartila ( sl. 2 (C)). Dakle, klasificiraju se pacijentima u dvije grupe koje koriste ovu graničnu vrijednost (1 st kvartil [najniža DPD mRNA] vs ostali kvartila [veća ekspresija DPD mRNA uključujući nd, 3 rd od 2 i 4 th kvartila]) u slijedećim analizama (slika 2 (D). Tablica 2) pregled}

Utjecaj razine ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima na ishod liječenja. Multivarijatna analiza pregled

Među kliničkim varijablama, faktora koji izražavaju p < 0,10 u Jednosmjerna analiza DFS (dob [< 60 godina vs. 60-69 godina vs. ≥ 70 godina; P = 0,003], kirurška metoda [laparoskopska vs otvoren; P = 0,082], limfna invazija [br vs yes; P = 0,068], venska invazija [br vs. da; P = 0,045], a faza [IB /II vs III; P = 0,012], Tablica 1) su uključene u multivarijatne analize. Među proteina ili gena koji se odnose na metabolizam fluorpirimidina, oni s P ' 0,10 u univarijatne analize za DFS također su uključene u multivarijatne analize (tablica 2). Kao što je prikazano u Tablici 3, niska razina DPD protein ekspresija (IHC ocjena < 10; HR, 2,32; 95% CI, 1,08-4,96; p = 0.030) i niska ekspresija gena DPD (1 ^{st kvartil [najniža kvartil]; HR, 3.67; 95% CI, 1,67-8,03; P = 0,001) odnosila se na slabijem DFS, neovisno o drugim kliničkim varijablama. Starija dob (≥ 70 godina) i više faza također neovisno povezano s lošim DFS. Pregled}

Odnos između razine DPD izražavanja i tolerancije u S-1 terapijskog Netlogu

A pozitivna korelacija između DPD IHC rezultate i mRNA razine ekspresije uočeno (P = 0,022), iako su rasponi IHC rezultate u dvije grupe (1 ^{st kvartalu DPD mRNA ekspresije [DPD IHC ocjena: medijan, 0; raspon, 0-200] vs ostali kvartila [DPD IHC ocjena: medijan, 10; raspon, 0-300]) preklapale u znatnom udjelu slučajeva (S2 sl) pregled}

Nema razlike u s-1 znanstvenoistraživačku ustanovu ili frekvencija toksičnost (hematološkim ili ne-. hematološke) iz s-1 tretman uočene su između bolesnika s niskim (< 10) i visoke (≥ 10) DPD IHC rezultate [tablice a u S2 tablici]. Međutim, u usporedbi s bolesnicima s višim intratumoralno razinama DPD mRNA (2 ^{nd do 4 th kvartila), bolesnici s najnižih razina DPD mRNA (1 st kvartil) pokazala tendenciju razvijanja ozbiljne ne-hematološke toksičnosti (≥ razred 3) češće, iako je statistički neznačajan (29% vs 16%; P = 0,068); Međutim, incidencija ≥ stupanj 3 hematoloških toksičnosti nije bio različit između dviju skupina. Osim toga, iako je statistički beznačajna, udio bolesnika koji održava S-1 RDI ≥ srednju vrijednost (87,8%) tijekom adjuvantne kemoterapije bio niži u bolesnika u najnižoj kvartil izražavanja DPD mRNA nego u bolesnika unutar drugih kvartila (40% naspram 54%; p = 0,111;. Tablica B u S2 tablici) pregled}

Rasprava pregled

u ovoj studiji smo istraživali odnos između intratumoralno razine ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima i rezultatima preživljavanja adjuvantne s -1 kemoterapija. Visoka intratumoralno DPD izraz nije bio povezan s inferiornim rezultatima preživljavanja; umjesto toga, niska ekspresija DPD bio povezan s nepovoljnim DFS u GC bolesnika liječenih adjuvantna S-1therapy. Razina ekspresije enzima nije u korelaciji s DFS. U našoj studiji, razina ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima su ispitana dva načina, naime IHC i QRT-PCR. Pregled

DPD je početno i enzim koji ograničava brzinu u katabolizam 5-FU. Nekoliko predkliničkih ispitivanja su pokazala da manji intratumoralno razina DPD mRNA ekspresije ili aktivnosti je povezana s manjim odgovor na 5-FU, i ta viša razina DPD u stanicama tumora se odnosi na 5-FU otpora [12-14]. Slični rezultati su također primijećeni kod pacijenata s raznim solidnim tumorima, uključujući GC [14-22]. Učinkovitost kemoterapijom fluorpirimidinom u GC bolesnika je pokazala da se ovisno o razini intratumoralno DPD ekspresije, ili na palijativne [22], postavke adjuvantne [19-21], ili neoadjuvansima [16-18]. Pregled

Među tri komponente sadrže S-1, gimeracil se koristi kao inhibitor DPD održavati produljenje koncentracije 5-FU u tkivo tumora [23]. Iako su neke studije izvijestili su da je djelotvornost S-1 također utječe intratumoralno razinama DPD ekspresije kao i drugi fluoropirimidini [24, 25], većina istraživanja su pokazala da je učinak S-1, terapija ne utječe intratumoralno DPD razina ekspresije, posebno u GC [8-10, 19, 26-29]. Prethodne studije predložio da S-1 je učinkovitiji od 5-FU ili drugih fluoropirimidini u tumorima s visokim DPD izrazu [19, 25, 28, 29]. Odnos između učinkovitosti kemoterapije S-1 sadrži i razine ekspresije fluorpirimidin metaboliziraju enzima je istražen u GC [8-10]; Međutim, većina ovih studija uključuje mali broj pacijenata te je provedeno na metastatskim pacijentima koji su primali GC različite režime S-1, a koji je palijativnog tretmana. Dakle, prethodni rezultati ne mogu generalizirati na GC bolesnika koji su podvrgnuti ljekovito operacije i adjuvantna S-1 kemoterapiju pregled

U našoj studiji, ukupni ishod liječenja od D2 gastrektomije zatim adjuvantna S-1 kemoterapije bila odlična. 5-godišnje DFS stope pacijenata s stupnja IB /II i III su 91% i 77%, pojedinačno (Tablica 1). Među četiri analizirane enzima (TS, DPD, OPRT i TP), samo razina ekspresije DPD odnosio se na ishod liječenja s-1. DPD proteina ili mRNA prekomjerna ekspresija nije bio u korelaciji s inferiornom DFS u GC bolesnika koji su primali adjuvantne S-1 terapiju; ova je opservacija u skladu sa prethodnim izvješćima koja S-1 je efikasna u tumorima s visokim intratumoralno DPD [19, 25, 29, 30]. pregled

Zanimljivo, u našoj skupini pacijenata niskog intratumoralno DPD ekspresija bila povezana s gore DFS, u usporedbi s visokim DPD izražavanja. Ovo opažanje je bio neočekivan i zbunjujući, jer, dok smo finaliziranja podaci analize ove studije, nije bilo studija o povezanosti fluorpirimidin metaboliziraju enzima i rezultatima adjuvantna S-1 kemoterapije u GC pacijenata. Međutim, gotovo u isto vrijeme kada smo izvijestili o rezultatima ovog istraživanja na akademskoj sastanku [31], studija s gotovo istog dizajna s našima je izvijestio Djelima-GC istražiteljima [32]. U tom istraživanju, djela-GC istraživači analizirali intratumoralno izražavanje 4 gena (TS, DPD, OPRT i TP) u bolesnika upisanih u ACTS-GC i istražiti njihove moguće uloge kao biomarkera za ishod liječenja. Poput nas, djela-GC Istraživači su također predložili da niska ekspresija DPD mRNA u tumorima povezana s nepovoljnim DFS; među pacijentima GC koji su primali adjuvantne S-1 kemoterapiju (N = 401), bolesnici s niskim intratumoralno izražavanja DPD mRNA imala lošiji od 5 godina DFS (60,8% vs 70,8%, p = 0,039) i OS (66,8% vs 78,0 %; P = 0,015) od onih s visokim DPD razine ekspresije [32]. Dakle, studije iz oba ACTS-GC grupe i našim istražiteljima dostigao neočekivano isti rezultat od nezavisnih skupina pacijenata. Pregled

Kako je samo pacijenata koji su primali S-1 tretman bili uključeni u ovu studiju, ostaje neizvjesno hoće li intratumoralno razina DPD izraz je prediktivni ili prognostički marker u GC bolesnika koji su primali adjuvantne S-1 terapiju. Međutim, kako je AKTI-GC je imao kontrolnu skupinu bolesnika koji su primali samo kirurgijom bez adjuvantne kemoterapije, djela-GC istražitelji su pokazali da je korist od adjuvantne S-1, terapija je uglavnom ograničena na GC bolesnika s visokim intratumoralno izražavanja DPD mRNA [ ,,,0],operacija slijedi pomoćno sredstvo S-1 terapiju protiv same operacije; HR na OS, 0,52 (95% CI, 0,38-0,72)]; Nasuprot tome, kod pacijenata s niskim intratumoralno DPD izražavanja adjuvans S-1 terapija kao da imaju manje koristi [operaciju zatim adjuvans S-1, u odnosu na liječenje samim kirurgija; HR na OS, 0,85 (95% CI, 0,56-1,28)] [32]. Stoga, s obzirom na rezultate studije iz oba djela-GC istražiteljima i nas, oprezno ukazuju na to da intratumoralno DPD mRNA može biti prediktivni biomarkera za učinkovitost adjuvantna S-1 kemoterapije u GC pacijenata nakon D2 gastrektomije. Međutim, naš prijedlog treba dodatno istražiti u budućim potencijalnim ispitivanjima. Pregled

Ako je intratumoralno razina DPD izraz je prediktivni biomarkera pomoćno sredstvo S-1 kemoterapije u GC pacijenata, temeljni razlozi zašto je niska intratumoralno DPD izraz prenosi lošiji DFS ishod na GC bolesnika koji su primali adjuvantne S-1 terapiju zahtijevat će daljnje istraživanje. Prvo, iako su autori iz AKTI-GC grupe nisu istražili povezanost između profilima toksičnosti ili RDI S-1 i razine intratumoralno DPD izraza [32], analizirali smo razlika u toksičnosti frekvencija i znanstvenoistraživačke ustanove iz S-1 u skladu s su intratumoralno DPD ekspresije. Nismo mogli pronaći nikakve razlike u toksičnosti i RDI između DPD-visoke i DPD-niskih pacijenata IHC rezultat. Međutim, iako je statistički beznačajan, bolesnici s najnižim intratumoralno razinama DPD mRNA (1 ^{st kvartil) pokazala je trend više ne-hematološke toksičnosti od ≥ stupanj 3 (29% vs 16%; P = 0,068) i činilo se da imaju manju toleranciju na s-1 nego bolesnici liječeni s višim razinama DPD mRNA (S2 tablicu). U prethodnoj [5] studiji smo izvijestili da RDI S-1 odnosi se na DFS GC pacijenata koji primaju adjuvansa S-1 terapiju te da je najčešći uzrok smanjenja S-1 doza je bila enterokolitis, jedan od najčešćih non-hematološki toksičnost razvijene tijekom adjuvantne S-1 terapiju. Iako je li razina DPD ekspresije korelira između tumorskih stanica i normalnih stanica domaćina ostaje nepoznat, Bertinom et al. [15] izvijestili da nizak intratumoralno DPD ekspresija može biti povezana s povećanom toksičnost od kapecitabin u bolesnika s karcinomom pluća. Cui i sur. [33] su izvijestili da razine ekspresije DPD serumu povezana je s razvojem toksičnosti od S-1-based kemoterapijom kod bolesnika metastatskim GC. Uzeti zajedno, mi pretpostavljamo da intratumoralno razine DPD ekspresije može odražavati ukupnu razinu DPD u normalnim tkivima domaćina, što znači da je niska intratumoralno DPD izraz može biti povezano s češćim razvoj S-1 toksičnosti i može smanjiti toleranciju pacijenta u S-1. Ova hipoteza može objasniti slabije DFS u bolesnika s niskim intratumoralno DPD izražavanja, u usporedbi s bolesnicima s visokim DPD izražavanja, kada su primali adjuvantne S-1 kemoterapiju. Drugo, visoka intratumoralno DPD per se pregled može se steći veću osjetljivost za S-1 od niske intratumoralno DPD na GC pacijenata. Shimizu et al. izvijestio da je stopa odgovora bila je značajno viša u bolesnika metastatskih želučanih scirrhous karcinoma s DPD-pozitivnih tumora nego kod onih s DPD-negativnih tumora nakon tretmana S-1-based kemoterapije [29]. Sve gore prijedlozi su hipotezu koja stvara, i više studije su potrebne. Pregled}

Osim toga, više aspekata treba dodatno razjasniti. Standardizacija QRT-PCR metode i optimizacija za cut-off point za razine DPD mRNA u uzorcima FFPE tumor mora biti provedena. Istraživači iz AKTI-GC skupine koriste najnižu tercili od intratumoralno razinama DPD mRNA kao cut-off točku [32]. U našoj studiji, najniža kvartil je služila kao cut-off. Kada smo proveli još analiza pomoću najnižu tercili od intratumoralno razinama DPD kao cut-off, utjecaj DPD razinama ekspresije na predviđanju DFS je još uvijek na snazi ​​u univarijantne (S3 slici) i multivarijatne analize (S3 tablicu). Najprikladniji cut-off točka intratumoralno razinama ekspresije mRNA DPD za predviđanje ishoda liječenja adjuvantne S-1 terapiju treba validirati u budućim istraživanjima. Osim toga, intratumoralno DPD razine ekspresije proteina mjerene IHC rezultate (intenzitet bojenja pomnožen postotak obojene površine) također su povezani s različitim ishodima liječenja u našoj studiji. Međutim, u studiji AKTI-GC skupina, u kojoj su razine ekspresije proteina izmjerene pri bojanju samo intenzitet, autori nisu mogli pronaći nikakvu povezanost između rezultata IHC i ishoda liječenja [32]. Osim toga, djela-GC istražitelji su izvijestili da intratumoralno TS mRNA razine ekspresije su i prediktivni za djelotvornost adjuvantna S-1 kemoterapije. Međutim, u našem istraživanju, razina ekspresije TS-li je mjerena IHC ili QRT-PCR-nisu povezani s rezultatima preživljavanja adjuvantne S-1 terapiju. Dakle, ti različiti zapažanja između AKTI-GC istražiteljima i nama (korisnosti intratumoralno DPD razinama ekspresije proteina mjerene IHC i TS mRNA ekspresije u predviđanju ishoda liječenja) treba dodatno istražiti u budućnosti. Pregled

u zaključku, kada prima adjuvantne s-1 terapiju, GC bolesnici s visokim intratumoralno DPD izraza nisu imali lošiji rezultat na one s niskim izražavanja DPD. Umjesto toga, niska mRNA ili proteina izraz DPD bio je povezan s lošom DFS. Primjena manjih doza S-1, zbog toksičnosti možda dovele do ovog neočekivanog lošiji ishod liječenja bolesnika s niskim razinama DPD. Razina ekspresije drugih fluorpirimidin metaboliziraju enzima (TS, OPRT i TP) nisu povezani s rezultatima preživljavanja adjuvantne S-1 tretman. Buduće velike prospektivne studije o biomarkera koji predviđaju učinkovitosti adjuvantna S-1 tretman imaju jamstvo. Pregled

popratne podatke
S1 sl. Survival ishodi u skladu s fazama: (a) preživljenja bez znakova bolesti bez i (B) ukupno preživljenje pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s001 pregled (docx) pregled S2 Sl. Distribucija (A) IHC ocjenama DPD i razina (B) ekspresije mRNA DPD pregled (C) Korelacija između IHC rezultate i mRNA ekspresije u DPD pregled DOI:.. 10,1371 /journal.pone.0120324. s002 pregled (docx) pregled S3 slici. krivulje preživljavanja bez bolesti prema intratumoralno razinama ekspresije mRNA DPD (kada su pacijenti razvrstani u tertiles) pregled, doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s003 pregled (docx) pregled S1 stol. Toksičnosti razvijene tijekom S-1 kemoterapije (po pacijentu) pregled, doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s004 pregled (docx) pregled S2 stol. Usporedba isporuku S-1 i razvijene toksičnosti između intratumoralno DPD-niske i DPD-visoke ekspresije skupine [(a) IHC rezultate i (B) razine ekspresije mRNA] pregled doi:. 10,1371 /journal.pone .0120324.s005 pregled (docx) pregled S3 stol. . Utjecaj na intratumoralno DPD mRNA ekspresije na preživljavanje bez bolesti
DPD mRNA razinama su podijeljeni u 3 skupine (tertiles) pregled, doi:. 10,1371 /journal.pone.0120324.s006 pregled (docx ) pregled

Izvori pregled

Ovaj članak je predstavljen, u dijelu, kao poster izlaganja na 2014 ESMO (Europskog društva za medicinsku onkologiju) Kongresu, Madrid, Španjolska (26-30 rujan 2014). pregled

• PLoS ONE: LAPTM4B-35, Rak-Povezano Gene, povezana je s lošom prognozom u TNM stadijima I-III rak želuca pacijenti
• PLoS ONE: Prekomjerna eukariotskih prijevod Inicijacija Factor 5A2 (EIF5A2) korelira s Cell agresivnosti i lošije preživljenje u rak želuca