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modifiche grasso viscerale dopo gastrectomia distale secondo il tipo di procedura di ricostruzione per il cancro gastrico

modifiche grasso viscerale dopo gastrectomia distale in base al tipo di procedura di ricostruzione per il cancro gastrico
Abstract
sfondo
cause non tumorali di morte, come cerebrovascolare o malattia cardiaca, non sono rare in pazienti con carcinoma gastrico che avevano subito curativa gastrectomia. La sindrome metabolica, caratterizzata da accumulo di grasso viscerale, è un fattore di rischio per le malattie cerebrovascolari e cardiaci. Tuttavia, vi sono informazioni limitate sugli effetti delle procedure di ricostruzione sui cambiamenti nel grasso viscerale dopo gastrectomia distale. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l'impatto della procedura di ricostruzione (ricostruzione Roux-en-Y (RY) e Billroth I ricostruzione (BI)) sui cambiamenti nel grasso viscerale, come determinato utilizzando la tomografia computerizzata.
Metodi
I soggetti dello studio erano 152 pazienti con cancro gastrico che ha subito gastrectomia distale con linfoadenectomia tra il 2002 e il 2007. l'area di grasso viscerale è stata misurata per una tomografia computerizzata trasversale ottenuto a livello dell'ombelico.
Risultati
adiuvante la chemioterapia (sì vs no, P = 0,0006
), il tipo di ricostruzione (BI vs RY, P = 0,0146
), campo di dissezione linfonodale (& lt; D2 contro ≥D2, P
= 0,0020), omentectomia (sì vs no, P
= 0.0003), e lo stadio patologico (1/2 contro 3/4; P = 0,0023
) correlata in modo significativo con post-operatorio perdita di grasso viscerale. Multivariata di regressione logistica ricostruzione identificato (BI vs RY; p = 0,0232). E la chemioterapia adiuvante (sì vs no, P = 0,0330
) come le determinanti significativi di perdita di grasso viscerale dopo l'intervento chirurgico
Conclusioni
la perdita di grasso viscerale dopo RY era più grande di quella dopo BI. Ulteriori studi prospettici sono necessari per confermare gli effetti della ricostruzione dopo gastrectomia distale sul grasso viscerale.
Parole
gastrectomia ricostruzione grasso viscerale Sfondo
morte non tumorali è una comune causa di morte nei pazienti con cancro gastrico che aveva subito curativa gastrectomia. Questo è probabilmente perché il tasso di sopravvivenza a 5 anni è migliorata di circa il 95%, soprattutto nei pazienti con cancro gastrico precoce trattate con resezione radicale [1]. Le cause della morte non tumorali sono cerebrovascolari, cardiache e malattie respiratorie [2]. La sindrome metabolica, caratterizzata da accumulo di grasso viscerale, è un fattore di rischio per malattie cerebrovascolari e cardiaci [3-5]. Il bypass gastrico Roux-en-Y è una procedura popolare usato per ridurre il peso corporeo e grasso viscerale, nei soggetti obesi. Sebbene Roux-en-Y (RY) bypass gastrico e la ricostruzione Roux-en-Y dopo gastrectomia di cancro gastrico non sono del tutto simili, la scelta del metodo di ricostruzione in grado di controllare il grasso viscerale dopo gastrectomia di cancro gastrico.
Diversi studi hanno riportato cattiva prognosi dei pazienti con perdita di peso corporeo post-gastrectomia in eccesso [6, 7]. perdita di peso corporeo è un problema serio, soprattutto per i pazienti magre. Tale perdita di peso è causato dall'assunzione di cibo alterata e malassorbimento [8-10] la perdita di peso corporeo dopo gastrectomia è pensato per essere dovuto principalmente alla perdita di grasso corporeo (che comprende sottocutaneo e grasso viscerale) [11-13]. A questo proposito, viscerale cambiamento grasso è degno di nota. Tuttavia, a nostra conoscenza, non ci sono informazioni sui cambiamenti nel grasso viscerale e la distribuzione del grasso sottocutaneo dopo gastrectomia per le diverse procedure chirurgiche, come la gastrectomia distale con Billroth I (DGBI) ricostruzione o gastrectomia distale con Roux-en-Y (DGRY) ricostruzione .
In questo studio retrospettivo, in primo luogo abbiamo quantificato l'area grasso viscerale (VFA) e quindi determinato l'impatto delle diverse procedure chirurgiche (DGBI e DGRY) sul grasso viscerale dei pazienti sottoposti a gastrectomia distale con linfoadenectomia. Clinicamente, questo studio serve a fornire una base per un'adeguata selezione del metodo di ricostruzione dopo gastrectomia distale, per fornire un adeguato controllo del volume del grasso viscerale dopo l'intervento nel lungo termine.
Metodi
I pazienti e le procedure chirurgiche
Tra gennaio 2002 e aprile 2007 un totale di 152 pazienti con carcinoma gastrico sottoposti a gastrectomia distale con linfoadenectomia a Osaka Medical center per cancro e malattie cardiovascolari, Osaka, Giappone. Tra questi 106 uomini e 46 donne con un'età media di 62,8 ± 9,8 anni (± SD, gamma: 37 a 85 anni; mediana: 63 anni). Tutti i pazienti sono stati sottoposti valutazione preoperatoria, tra cui l'endoscopia gastrica, la tomografia computerizzata (CT) e test di laboratorio. In questo studio, abbiamo confrontato le immagini CT presi almeno 6 mesi dopo l'intervento chirurgico con quelli prima dell'intervento chirurgico. Ricostruzione
Roux-en-Y è stata effettuata quando lo stomaco residuo dopo resezione era troppo piccolo per consentire prestazioni di BI o quando il principale tumore ha invaso il piloro. dissezione dei linfonodi è stata eseguita secondo la seconda edizione della Classificazione giapponese di cancro gastrico
[14]. In particolare, i pazienti con tumori T1 e N0 dissezione sottoposto dei linfonodi perigastrici e nodi alla base dell'arteria gastrica sinistra, e lungo l'arteria epatica comune, che per semplicità viene definito 'D1 + linfadenectomia' in questo studio. I pazienti con T2 o tumori più avanzati e quelli con N1 o il cancro più avanzato sono stati sottoposti a D2 dissezione linfonodale, che comporta la dissezione di nodi e nodi epatoduodenale retropancreatici.
Registri ospedalieri sono stati rivisti per età, sesso, altezza, peso, fondo clinicopatologica dati che riguardano UICC-TNM fase e la procedura chirurgica. Questo studio è stato approvato dal Comitato Etico Review Umana della Osaka Medical Center per cancro e malattie cardiovascolari.
Quantificazione dell'area di grasso viscerale
Il VFA è stata misurata usando 'FatScan', come descritto in precedenza [15], da un immagine CT trasversale ottenuto a livello dell'ombelico. La Figura 1 mostra il metodo utilizzato per determinare l'area tessuto grasso un'immagine CT il. Innanzitutto, l'area intraperitoneale è stata definita manualmente tracciando il contorno sulla scansione (Figura 1a). Successivamente, una regione di interesse dello strato adiposo sottocutaneo è stato definito tracciando il contorno ad ogni scansione, automaticamente o manualmente (Figura 1b), e quindi l'intervallo di attenuazione dei numeri CT (in unità Hounsfield) per il tessuto grasso è stato calcolato . Un istogramma per il tessuto grasso è stato calcolato, basato sulla media attenuazione ± 2 SD (figura 1c). All'interno della regione illustrato in Figura 1a, il tessuto con attenuazione ai media ± 2 SD è stato considerato il VFA (freccia bianca, Figura 1d). L'area totale di grassi è stata calcolata nella regione delineare la circonferenza della parete addominale. La VFA è stato sottratto e il resto è stato considerato come l'area di grasso sottocutaneo (freccia nera) (Figura 1d). Figura 1 immagini TC ottenute a livello dell'ombelico dimostrando il metodo utilizzato per determinare la distribuzione del grasso addominale. (A) La linea (freccia) delinea l'area intraperitoneale. (B) La linea (freccia), disegnata con un cursore automaticamente o manualmente, descrive lo strato di grasso sottocutaneo, in cui viene misurato attenuazione. (C) Un istogramma dei numeri CT (in unità Hounsfield) nell'area delineata in b (media ± 2 SD). (D) Misurazione del tessuto adiposo viscerale (freccia piena). La superficie totale grasso è rappresentata dalla regione delineata dalla circonferenza della parete addominale. L'area di grasso viscerale è stato sottratto, e il resto è stato considerato come l'area di grasso sottocutaneo (freccia tratteggiata). Analisi statistica
differenze tra i gruppi sono stati esaminati per la significatività statistica utilizzando il test t
di Student con correzione di Yates ' , il χ
2 test, test di Fisher esatto probabilità, Wilcoxon rank test somma, o il Mann-Whitney U
test. L'analisi univariata è stata effettuata per identificare i fattori che hanno determinato la perdita di grasso viscerale. Le variabili identificate sono stati successivamente inseriti in un'analisi multivariata utilizzando analisi di regressione logistica per identificare i fattori indipendenti che hanno influenzato la perdita di grasso viscerale. La significatività è stata assunta per P
& lt; 0.05. L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando JMP
versione 9.0 (SAS Institute Inc, Cary, NC).
Risultati
confronto delle caratteristiche dei pazienti in base alla procedura chirurgica
tabella 1 confronta le caratteristiche dei pazienti sottoposti a sfondo DGBI e DGRY. L'età, il sesso, indice di massa corporea (BMI), e VFA prima dell'intervento chirurgico non erano differenti tra i gruppi. Al basale, la concentrazione di albumina sierica è risultata significativamente più alta nel DGBI (4,25 ± 0,36 mg /dl) rispetto al gruppo DGRY (4,11 ± 0,36 mg /dl, p = 0,0317
) .table 1 Confronto di sfondo clinici dati di pazienti sottoposti a gastrectomia distale-Billroth I e distale gastrectomia-Roux-en-Y
DGBI n = 104
DGRY n = 48
P
età (anni)
64 (da 38 a 85)
62,5 (37 a 80)
0.2574c
Sesso (M /F)
69/35
37/11
0.1804a
BMI (kg /m2) prima dell'intervento chirurgico
22,8 (16,0-30,5)
22,4 (17,1-31,0)
0.7243c
VFA prima dell'intervento chirurgico (cm2)
75,2 (15,9-265,4)
80,6 (14,6-236,7)
0.9148c
SFA prima dell'intervento chirurgico (cm2)
122,5 (35,5-267,3)
113.8 (14,9-231,5)
0,4142 c
Albumina livello prima dell'intervento chirurgico (mg /dl)
4,3 (2,5-4,8)
4,1 (2,8-4,7)
0.0128c
Approach (laparoscopia /laparotomia)
15 /89
0/48
0.0030b
dissezione linfonodale (& lt; D2 /≥D2)
59/45
20/28
0.0840a
omentectomia (sì /no)
13/91
15/33
0.0056a
patologico T (1/2/3/4)
74/28/2/0
32/12 /4/0
0.4420d
Patologica N (0/1/2/3)
78/20/6/0
34/10/3/1
0.5484d
stadio patologico (1/2/3/4)
86/11/7/0
37/5/5/1
0.3587d
La chemioterapia adiuvante (sì /no)
10 /94
5/43
1.0000b
ricorrenza (sì /no)
4/100
3/45
0.5110b
aχ Pagina 2 di prova; test esatto di bFisher; cWilcoxon rank test sum; dMann-Whitney U
test. BMI
indice di massa corporea, DGBI
gastrectomia distale con Billroth I, DGRY
gastrectomia distale con Roux-en-Y, SFA
sottocutaneo zona grasso, VFA
viscerale zona grasso.
per quanto riguarda i fattori chirurgici, vi era una differenza significativa nel approccio chirurgico (vale a dire, la proporzione di pazienti sottoposti a laparoscopia rispetto a laparotomia) tra i gruppi DGBI e DGRY (p = 0,0030
), in omentectomia tra il DGBI e gruppi DGRY (p = 0,0056)

. Analisi dei fattori patologici e decorso clinico post-operatorio ha dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi in patologico T, N patologico, stadio patologico, la chemioterapia adiuvante, o la reiterazione.
Confronto di BMI e VFA in base alla procedura chirurgica
Tabella 2 elenca i dati comparativi relativi al BMI e VFA: BMI dopo l'intervento chirurgico e il tasso di riduzione del BMI (ΔBMI%) non erano differenti tra i gruppi DGBI e DGRY. Tabella 2 Confronto di indici di adiposità tra i pazienti con distale gastrectomia-Billroth I e distale gastrectomia-Roux-en-Y
DGBI n = 104
DGRY n = 48
P
BMI dopo l'intervento chirurgico
20,4 (15,0-28,1)
19,7 (16,9-26,2)
0.3789a
VFA dopo l'intervento chirurgico (cm2)
50,8 (6,4-167,1 )
37,4 (11,7-144,5)
0.0742a
SFA dopo l'intervento chirurgico (cm2)
81.14 (19-230,8)
69,9 (23,5-184)
0.0808a
Alb dopo l'intervento chirurgico (mg /dl)
4,3 (2,4-4,7)
4,2 (3,7-4,6)
0.3065a
tasso di riduzione del BMI (%)
8,7 (-15 a 31,2 )
10,8 (-2,7 a 22,5)
0.1678a
tasso di riduzione di VFA (%) 30,6
(-130,2 a 90,1)
44,2 (-14,5 a 85,2)
0,0027 un tasso
Riduzione del SFA (%) 33,0
(-124,6 a 82,3)
31,8 (-147,7 a 87,4)
0.5722a
aWilcoxon rank test sum. BMI
indice di massa corporea, DGBI
gastrectomia distale con Billroth I, DGRY
gastrectomia distale con Roux-en-Y, SFA
sottocutaneo zona grasso, VFA
viscerale zona grasso.
la VFA dopo DGBI (62,4 ± 39,8 centimetri 2) è stato inferiore a quello dopo DGRY (50,7 ± 36,2 centimetri 2), ma la differenza non era statisticamente significativa (P = 0,0742
).
il tasso di riduzione della VFA (ΔVFA%) nel gruppo DGBI (24,7 ± 36,8%) era significativamente inferiore rispetto al gruppo DGRY (42,2 ± 24,1%, P = 0.0027
). Abbiamo inoltre esaminato ΔVFA% in stadio patologico I pazienti. Il ΔVFA% nel gruppo DGBI (21,7 ± 38,1%) era significativamente inferiore rispetto al gruppo DGRY (39,0 ± 24,4%, p = 0,0134
)
. Determinanti della post-operatorio perdita di grasso viscerale
Abbiamo esaminato la fattori coinvolti nella perdita di grasso viscerale. A questo scopo, la popolazione studio è stato diviso in un 'gruppo elevata perdita VFA' e un 'gruppo a basso VFA perdita' utilizzando il valore della mediana ΔVFA%, che era 36,1%. Come indicato nella tabella 3, tra i fattori clinico-patologici esaminati, la chemioterapia adiuvante (sì vs no, P = 0,0006
), il tipo di ricostruzione (BI vs RY, P
= 0146), campo di dissezione linfonodale (& lt; D2 contro
≥D2, P = 0,0020
), omentectomia (sì vs
no, P
= 0.0003), e lo stadio patologico (1/2 contro 3/4 ; P = 0,0023
) correlata in modo significativo con post-operatorio perdita di grasso viscerale. L'analisi multivariata di regressione logistica che ha incluso questi fattori identificati ricostruzione (BI vs RY; P = 0,0232
) e la chemioterapia adiuvante (sì vs
no, P = 0,0330
) come le determinanti significativi di perdita di grasso viscerale (Tabella 4) .table 3 Risultati di analisi univariata per la perdita di grasso viscerale dopo gastrectomia
univariato
gruppo di perdita ad alta VFA
bassa VFA gruppo di perdita
P
Sesso (M /F)
53/23
53/23
1.0000a
La chemioterapia adiuvante (sì /no)
14/62
1/75
0.0006b
ricostruzione (BI /RY)
45/31
59/17
0.0146a
dissezione linfonodale (& lt; D2 /≥D2)
30 /46
49/27
0.0020a
stadio patologico (1-2 /3-4)
64/12
75/1
0.0023b
omentectomia (sì /no)
23/53
5/71
0.0003b
approccio chirurgico (laparoscopia /laparotomia)
4/72
11/65
0.1002b
aχ Pagina 2 di prova; test esatto di bFisher; BI
Billroth I, RY
Roux-en-Y, VFA, viscerale zona grasso.
Tabella 4 Risultati di analisi multivariata per la perdita di grasso viscerale dopo gastrectomia
L'analisi multivariata
Hazard rapporto
95% intervallo di confidenza
P
La chemioterapia adiuvante (sì /no)
5,0290
1,1347-28,3460
0,0330
ricostruzione ( BI /RY)
0,4249
0,1965-0,8909
0,0232
dissezione linfonodale (& lt; D2 /≥D2)
0,9539
0,4482-2,0343
0,9022
Patologica stage (da 1 a 2/3 a 4)
0,4142
0,0723-2,0248
0,2774
omentectomia (sì /no)
0,4862
0,1364-1,5993
0,2387
BI
Billroth I, RY
Roux-en-Y.
Discussione
è stato riferito che la perdita di peso corporeo è causato principalmente dalla perdita di grasso corporeo [12]. Tuttavia, gli effetti delle procedure gastrectomia sul grasso viscerale postoperatorio non sono state studiate. In questo studio, abbiamo analizzato l'effetto della procedura chirurgica su VFA. Nel periodo postoperatorio, i volumi di grasso sono gravemente colpiti dalla anomalia metabolica causata da un intervento chirurgico. Precedenti studi hanno indicato che la perdita di peso corporeo si verifica principalmente durante i primi 3 mesi dopo l'intervento [11]. Pertanto, in questo studio, abbiamo confrontato le immagini scattate CT almeno 6 mesi dopo l'intervento, quando lo stato nutrizionale si presume essere stabile [16].
Alcuni studi hanno esaminato i cambiamenti nel grasso totale o grasso viscerale dopo gastrectomia. Liedman et al
. [12] hanno studiato i cambiamenti nella composizione corporea attraverso la misurazione di potassio totale del corpo e l'acqua in 75 pazienti con cancro gastrico. Essi hanno osservato una significativa riduzione del grasso corporeo totale a 6 mesi dopo l'intervento chirurgico, ma un successivo recupero marginale, a 12 mesi. In un altro studio, Kiyama et al
. [13] hanno valutato la massa grassa con l'analisi impedenza bioelettrica multifrequenza prima e dopo gastrectomia. Hanno trovato una diminuzione più grande della massa grassa dopo TG che dopo gastrectomia subtotale e gastrectomia laparoscopia assistita. Yoon ed altri
. [17] hanno riportato una maggiore perdita di tessuto adiposo viscerale dopo TG che dopo gastrectomia subtotale a 6 mesi dopo l'intervento chirurgico. A 12 mesi dopo la chirurgia, le perdite di BMI, il tessuto adiposo totale, per via sottocutanea, e tessuti grassi viscerali erano tutti maggiore dopo TG che dopo gastrectomia subtotale. Miyato et al.
[16] hanno riportato che postoperatoria grasso viscerale del gruppo RY tendeva ad essere inferiore a quella del gruppo BI, anche se la differenza non era statisticamente significativa, forse a causa della piccola dimensione del campione. Sulla base di queste differenze, vi è la possibilità che la procedura di ricostruzione può avere alcuni effetti sulla VFA.
Le ragioni per le differenze nella riduzione del grasso viscerale tra BI e RY non poteva essere chiariti in questo studio retrospettivo. Precedenti studi sulla chirurgia bariatrica sono di qualche aiuto. È stato riferito che la riduzione del grasso viscerale era maggiore dopo RY bypass gastrico che dopo verticale banded gastroplastica [18]. Anche se i meccanismi di riduzione del grasso o miglioramento per l'insulino-resistenza sono state comprese nella chirurgia bariatrica, è stata riportata l'importanza di ormoni intestinali. Tra i vari ormoni intestinali, polipeptide inibitorio gastrico (GIP) e glucagone-like peptide-1 (GLP-1) sono riportati a regolare il metabolismo dei grassi. GIP viene rilasciato dalle cellule endocrine duodenali K immediatamente dopo l'assorbimento di grasso o di glucosio [19]. Inoltre, l'assunzione di grassi induce ipersecrezione di GIP, che aumenta l'accumulo di assorbimento dei nutrienti e dei trigliceridi negli adipociti [20]. Nel contesto di questo studio, Korner et al
. [21] hanno riportato livelli più bassi GIP dopo bypass gastrico RY che dopo bendaggio gastrico regolabile, e ha concluso che la secrezione di smussata GIP dopo RY sembra contribuire alla perdita di peso maggiore e una migliore omeostasi del glucosio rispetto al bendaggio gastrico regolabile. GLP-1 è un ormone incretin naturale con un potente sangue ipoglicemizzante azione solo durante iperglicemia; un GLP-1 analogico riduce il grasso viscerale [22]. Peterli et al
. [23] hanno riportato elevati livelli di GLP-1 dopo bypass gastrico RY che dopo sleeve gastrectomy. Il livello GIP potrebbe anche essere inferiore e il livello GLP-1 potrebbe essere più alto dopo RY di BI, e l'accumulo di grasso è più basso dopo RY di BI. malassorbimento dei grassi potrebbe essere un altro motivo; dal momento che i test clinici dopo RY hanno mostrato significativamente più basso assorbimento di grassi che dopo BI e la ricostruzione a doppio tratto, che ha ospitato per il passaggio del cibo attraverso il duodeno [24]. Per quanto riguarda
omentectomia, i nostri dati hanno mostrato che non è stato un fattore determinante la perdita di grasso viscerale di analisi multivariata. Ci sono alcune segnalazioni di rimozione chirurgica del grasso viscerale omentectomia approfondita [25, 26]. Non vi era alcuna differenza significativa tra RY bypass gastrico senza omentectomia e con omentectomia in massa grassa 12 mesi dopo l'intervento [25]; ciò sia compatibile con il nostro risultato.
Questi risultati potrebbero essere utili nella scelta del metodo di ricostruzione utilizzato dopo gastrectomia distale, in particolare per i pazienti obesi, quando lo stomaco residuo sono abbastanza grandi in modo che sia la BI o RY potrebbero essere eseguite. Tuttavia, il nostro studio ha diversi limiti. Innanzitutto, un campione retrospettivo è stato usato in questa analisi, e quindi la formazione clinica, come estensione della linfadenectomia, omentectomia e approccio chirurgico, è differente tra i gruppi rispetto, anche se questi fattori non correlavano con la perdita di grasso viscerale in questo studio . Successivamente, la dimensione dello stomaco residuo, che potrebbero influenzare la quantità di assunzione di cibo dopo l'intervento chirurgico, potrebbe essere più piccolo dopo RY che dopo BI, perché il primo tecnica di costruzione è stata spesso scelta quando lo stomaco residuo era troppo piccolo per consentire anastomosi con il duodeno . In terzo luogo, i risultati a lungo termine sono sconosciuti, perché abbiamo esaminato i dati CT solo 1 anno dopo l'intervento chirurgico.
Maggiori studi prospettici con randomizzazione stratificata e lungo termine i dati di follow-up, come VFA dopo 3 anni o 5 anni e la causa della morte, sono necessari per confermare gli effetti della ricostruzione dopo gastrectomia sul grasso viscerale.
Conclusioni perdita di grasso viscerale
dopo RY era più grande di quella dopo BI. Ulteriori studi prospettici sono necessari per confermare gli effetti della ricostruzione dopo gastrectomia distale sul grasso viscerale
Abbreviazioni
BI:.
Billroth I
BMI:
Indice di massa corporea
CT:
tomografia computerizzata
DGBI:
gastrectomia distale con Billroth I

DGRY:
gastrectomia distale con Roux-en-Y
GIP:
polipeptide inibitorio gastrico
GLP-1:
glucagone-like peptide-1
RY:
Roux-en-Y
SD:
deviazione standard
VFA:.
viscerale zona grasso
Dichiarazioni
autori fascicoli presentati originali per immagini
di seguito sono riportati i link ai file inviati originali degli autori per le immagini. 12957_2013_1339_MOESM1_ESM.tiff Autori file originale per la figura 1 interessi in competizione
Gli autori dichiarano di non avere interessi in gioco.
Autori contributi
KT raccolti i dati, effettuata l'analisi e redatto il manoscritto. IM concepito questo studio, ha contribuito a redigere il manoscritto e ha partecipato nel trattamento di questi pazienti. MY partecipato disegno dello studio, ricerca bibliografica, e il coordinamento. OI ha partecipato disegno dello studio e ha contribuito alla redazione del manoscritto. KK, MM, TS, SN, MO, e HO partecipato nel trattamento di questi pazienti. Tutti gli autori hanno letto ed approvare il manoscritto finale.

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