PLoS ONE: High γ-straling gevoeligheid is geassocieerd met een verhoogd risico maagkanker in een Chinese Han Bevolking: A Case-Control Analysis

Abstract

Overgevoeligheid voor blootstelling aan straling is voorgesteld om een ​​risicofactor voor het worden ontwikkeling van verscheidene tumoren, met uitzondering van maagkanker. In deze case-control studie werd straling gevoeligheid, zoals gemeten door chromatide breuken per cel (b /c) in gekweekte perifere bloed lymfocyten (PBL) van 517 patiënten met maagkanker en 525 gezonde controles onderzocht. Onze resultaten toonden dat b /c-waarden in geval significant hoger dan bij de controlegroep waren (gemiddelde [SD], 0,47 [0,20]
vs 0,34 [0,17];. P
< 0,001) . Met behulp van de 50 ^{e percentiel waarde voor controles (0,34 b /c) als de cutoff punt, onvoorwaardelijke logistische regressie-analyse toonde aan dat γ-straling-gevoelige personen waren significant hoger risico op maagkanker (gecorrigeerde odds ratio [OR] 2.01 , 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,49-3,13). Kwartiel stratificatie analyse gaf een dosis-respons relatie tussen gevoeligheid γ-straling en maag risico op kanker ( P
voor trend < 0,001). Bij gebruik van de vakken in eerste kwartiel van b /c waarden als referentie, de aangepaste ultraperifere regio's en de bijbehorende CI's voor de vakken in de tweede, derde en vierde kwartielen waren 1,48 (0,91-2,17), 2,42 (1,76-3,64) en 3,40 ( 2,11-5,29), respectievelijk. Het γ-straling gevoelig was gerelateerd aan de leeftijd en rookgedrag. Bovendien een duidelijke gezamenlijke effect op kankerrisico gevonden tussen γ-straling gevoeligheid en rookgedrag. Het risico voor altijd rokers met een hoge gevoeligheid was hoger dan die van niet-rokers met een hoge gevoeligheid en ooit rokers met een lage gevoeligheid (OR [CI], 4,67 [2,31-6,07] vs.
2,14 [1,40-3,06] vs 2,42 [1,57-3,95], respectievelijk). Geen significante interactie gevonden tussen beide factoren ( P
interactie = 0,42). We concluderen dat chromatid stralingsgevoeligheid wordt geassocieerd met maagkanker gevoeligheid bij een Chinese populatie}

Citation:. Dong H, Jin X, Hu J, Li H, Hij X, X Liu, et al. (2012) High γ-straling gevoeligheid is geassocieerd met een verhoogd risico maagkanker in een Chinese Han Bevolking: A Case-Control Analysis. PLoS ONE 7 (8): e43625. doi: 10.1371 /journal.pone.0043625

Uitgever: Eric Y. Chuang, National Taiwan University, Taiwan

Ontvangen: 29 januari 2012; Aanvaard: 25 juli 2012; Gepubliceerd: 22 augustus 2012

Copyright: © Dong et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door subsidies 30700810 en 30972930 van de National Natural Science Foundation of China. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Maagkanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren in China. Hoewel steeds meer factoren milieurisico's [1], zoals het roken van sigaretten, alcohol drinken, Helicobacter pylori
(H. pylori) infectie en overmatig zoutgebruik, zijn geïdentificeerd, de genetische factoren die samenhangen met sporadische maagkanker blijft grotendeels onduidelijk. In afgelopen jaren zijn genotypische en fenotypische assays uitgebreid toegepast om genetische variaties in de algemene bevolking te bestuderen en hun mogelijke associatie met het kankerrisico onderzoeken [2], [3], [4]. Onderzoeken met behulp genotypische assays hebben aangetoond dat single nucleotide polymorfismen (SNP) en haplotypen gerelateerd aan genen die coderen carcinogeen metaboliserende enzymen en DNA reparatie-eiwitten kunnen worden gebruikt voor hoog risico subgroepen te identificeren in de algemene populatie [5], [6]. Met de opmars van de SNP chiptechnologie, heeft genoomwijde associatie studie vaak gebruikt om kanker gevoelige genen te identificeren. Een gedeelde gevoeligheid locus in PLCE1
bij 10q23 voor adenocarcinoom van de maag en de slokdarm plaveiselcelcarcinoom is gemeld bij etnische Chinezen onderwerpen [7]. Ondertussen onderzoeken met behulp van fenotypische assays hebben geholpen om kanker risicobeoordeling te verbeteren door het ophelderen van complexe genetische eigenschappen die zou goed zijn voor de netto-effecten van een aantal genetische pathways, voor de cumulatieve effecten van een laag risico genetische varianten, of gewoon voor epigenetische veranderingen waarvan de gevolgen kunnen zijn moeilijk bericht in genotypische studies. Van de twee benaderingen, de fenotypische benadering heeft het voordeel dat, afhankelijk van de ontdekking van nieuwe genen en het potentieel voor het identificeren van individuen die Harbor relevante kiemlijn mutaties in genen nog niet zijn ontdekt. ​​

Tot op heden diverse fenotype screeningstesten zijn ontwikkeld om het risico op kanker in de bevolking op basis van studies te beoordelen. Chief onder hen zijn testen die metafase chromosomale afwijkingen te meten [8], micronucleï [9], gastheercel reactivering [10], en mutagene stof geïnduceerde komeetstaarten [11]. Een andere meer bruikbare test is het mutageen gevoeligheid assay (MSA) ontwikkeld door Hsu et al.
[12], [13]. Deze test, die in de late SG _{2-fase van de celcyclus het aantal-mutageen geïnduceerde chromatide breuken per cel in gekweekte primaire humane perifere bloedlymfocyten (PBL) meet, is aangetoond dat bruikbaar susceptibiliteitsbiomarkers verstrekken voor verschillende types kanker waaronder die van de long [14], skin [15], hoofd en hals [16], borst [17], lever [18], en de hersenen [19].}

interindividuele verschillen in het metabolisme kankerverwekkende stoffen, kan de gevoeligheid voor chromosoom schade in reactie op mutageen of carcinogenen en DNA repair capaciteit dragen bij tot variaties in deze mutageen gevoeligheid tussen individuen. Ook is gesuggereerd dat verschillende mutagenen kan via verschillende moleculaire mechanismen en aldus hangt de repair pathways. Hieruit volgt dat een persoon die gevoelig is voor een mutageen resistent ander kan zijn. Daarom verschillende challenge mutageen (b.v. γ-straling, BPDE en bleomycine) zijn gaan gewoonlijk worden gebruikt voor uitvoering MSA. γ-straling is bijzonder nuttig omdat het oxidatieve schade kan veroorzaken en veroorzaken enkel- of dubbelstrengs breuken die worden gerepareerd door base excisie en /of dubbelstrengs-break repair pathways. Bovendien is γ-straling geïnduceerde mutageen gevoeligheid van lymfocyten in verband gebracht met een verhoogd risico op borstkanker [17] en gliomen [19]. Bovendien Ester et al. voerde een inter-laboratorium vergelijking met de bezorgdheid van de intra-observer, inter-observer en inter-laboratorium variaties van de mutagene stof gevoeligheid [20] aan te pakken. De correlatie was hoog voor alle tests, hetgeen duidt op een goede concordantie tussen de verschillende laboratoria. Als laboratorium personeel van beide laboratoria werden getraind door het gebruik van dezelfde techniek, is het nodig om tussen laboratoria concordantie tussen de verschillende instellingen en landen te ontdekken.

Genotypische assays vele SNPs die naar verluidt in verband worden gebracht met een verhoogd of verlaagd maagkanker hebben geïdentificeerd risico [21]. Echter, enkele studies hebben getracht maag kankerrisico fenotypisch bepalen. Daarom is voor de onderhavige studie hebben we gemonteerd een groot ziekenhuis case-control populatie van 517 gevallen en 525 controles en gebruikt om de relatie tussen γ-straling geïnduceerde gevoeligheid en maag kankerrisico beoordelen. Voor zover ons bekend, is dit het grootste fenotypische studie en de eerste γ-straling gevoeligheid assay de maag risico op kanker te beoordelen.

Onderwerpen en methoden

Ethics

Dit studie werd goedgekeurd door de institutionele review boards van de Vierde Militaire Medische Universiteit. Schriftelijke informed consent met een handtekening werd verkregen van elke patiënt.

Study Bevolking

In deze case-control studie, etniciteit van alle deelnemers was het Chinese Han. Alle patiënten en controles werden gerekruteerd ongeacht leeftijd, geslacht of ziektestadium. Een totaal van 517 incident gevallen die onlangs werden gediagnosticeerd met histologisch bevestigde primaire adenocarcinoom werden achtereenvolgens gerekruteerd uit Afdeling Algemene Heelkunde in Tangdu ziekenhuis aangesloten bij de vierde Militaire Medische Universiteit, Xi'an, Shaanxi, China, tussen maart 2008 en juni 2011, die vertegenwoordigde 81% van alle nieuwe gevallen gediagnosticeerd in dezelfde studie periode in Tangdu Hospital. Alle gevallen waren eerdere chemotherapie of radiotherapie. Een cohort van 525 gezonde controles die geen voorgeschiedenis van kanker (met uitzondering van non-melanoma huidkanker) werd gelijktijdig gerekruteerd uit personen die in dezelfde periode hetzelfde ziekenhuis bezocht voor lichamelijk onderzoek met een respons van ongeveer 73% als de gevallen werden gerekruteerd . Hoe dan of controle-individu die een bloedtransfusie in de 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving heeft ontvangen werd van de studie uitgesloten. Na aanwerving, cases en controles werden de frequentie-geëvenaard door leeftijd (± 5 jaar), het geslacht en de woonwijken.

epidemiologische gegevens

Na ondertekende geïnformeerde toestemming werd verkregen van elk individu, alle deelnemers werden geïnterviewd door opgeleid personeel interviewers met behulp van een gestandaardiseerde epidemiologische vragenlijst. Elke deelnemer moest gedetailleerde informatie over demografie, roken geschiedenis, alcoholgebruik, voedingsgewoonten en de familiegeschiedenis van kanker na elk interview te bieden, veneuze bloedmonster van elke proefpersoon werd getrokken in gecodeerde buizen (3 ml in gehepariniseerde buis en 2 ml in reguliere tube) en doorgestuurd voor laboratoriumonderzoek. Laboratorium personeel omgaan met bloedmonsters werden verblind voor de case-control status van elke.

Meting van Serum antilichaam IgG aan H. pylori

De 2 ml gestold bloed werd gedurende 10 minuten bij 400 xg om het serum te verzamelen. Het serum werd vervolgens verdeeld in drie monsters voor opslag in -80 ° C. H. pylori infectie bij alle proefpersonen werd bepaald door pylori
DTect test met een commercieel IgG enzyme-linked immunosorbent assay kits (Diagnostic Technology, Pymble, Australië) volgens de aanwijzingen van de fabrikant. De test is gevalideerd in het Chinees populaties met een hoge gevoeligheid en specificiteit voor de detectie van H. pylori-infectie [22].

mutagene stof Gevoeligheid Assay

Een gewijzigde mutagene stof gevoeligheid test zoals eerder beschreven door Cherry en Hsu [23], [24] werd gebruikt in deze studie met γ-straling als uitdaging mutageen. Kortom, monsters van vers gehepariniseerd volbloed (1 ml elk) werden gemengd met 9 ml van RPMI 1640 medium aangevuld met 20% foetaal runderserum (Life Technologies, Inc., Gaithersburg, MD) en 112,5 ug /ml fytohemagglutinine (Thermo Fisher Scientific, Remel Products, Lenexa, KS). Elk mengsel werd geïncubeerd bij 37 ° C met 5% CO _{2 gedurende 70 uur om de proliferatie van PBL en een goede toevoer van mitotische cellen voor chromosoom analyse verzekeren. Vervolgens cellen in één van de kweken werden direct blootgesteld aan 1,5 Gy γ-straling van een ^{60Co bestraler (FJX Model, BINE High-Tech Co., Ltd. Beijing, China) en vervolgens gedurende nog eens 5 uur tijd voor herstel van DNA mogelijk. Cellen werden vervolgens in de mitotische fase opgepakt door behandeling met colcemide (Invitrogen) in een eindconcentratie van 0,05 ug /ml gedurende 1 uur alvorens te oogsten mitotische induceren. De cellen werden geoogst en objectglaasjes bereid zoals eerder [25] beschreven. Na codering te geblindeerde evaluatie waarborgen, werd elke dia onder een microscoop onderzocht, en het chromosoom breuken in 50 goed gespreide metafasen werden geteld. Merk op dat de beslissing om onderbrekingen in slechts 50 metafasen rekenen was gebaseerd op een eerdere studie [26] waaruit blijkt dat deze conventionele benadering adequate gegevens zou bieden. Alleen chromatide breuken werden geteld; chromatid hiaten of verzwakte gebieden werden genegeerd. Het gemiddelde aantal chromatide breuken per cel werd genomen om het aantal chromosoombreuk in elk monster vertegenwoordigen. In deze studie, twee goed opgeleide scorers achtereenvolgens gewerkt aan de evaluatie van de mutagene stof gevoeligheid door het tellen van chromatide breuken in goed gespreide metafasen. Tweede scorer is opgeleid door de eerste scorer tot consistente resultaat kan worden verkregen op dezelfde dia wanneer verblind voor elkaar. Beide scorers werden verblind voor case-control-status.}}

Statistische analyse

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het statistisch pakket SPSS 18.0 voor Microsoft Windows (SPSS, Chicago, IL). Roken en de status drinken werden gecategoriseerd als gedichotomiseerd variabelen. Personen die minder dan 100 sigaretten in zijn leven hadden gerookt werden gedefinieerd als nooit gerookt en die 3 en meer standaard kopjes alcohol per week verbruikt meer dan 6 maanden werden als ooit drinkers. Pakjesjaren werden gedefinieerd als het gemiddelde aantal sigaretten per dag gedeeld door 20 en vermenigvuldigd met roken jaar. Pearson χ ^{2-test werd gebruikt om verschillen in de verdeling van de gevallen en controles op het gebied van seks, roken en het drinken van de status te onderzoeken. t
test van Student werd gebruikt om normaal verdeelde continue variabelen, zoals leeftijd, sigarettenpakje-jaar (in steeds rokers) en γ-straling sensibiliteitsanalyse. Bovendien werden de proefpersonen gedichotomiseerd volgens gevoeligheid γ-straling door het 50 percentiel waarde voor de controles als afsnijpunt of gestratificeerde in kwartielen op basis van het aantal chromatide breuken per cel in de besturing voor verdere analyse als categorische variabele. Een individu was gevoelig y-straling beschouwd als het aantal chromatide breuken per cel gelijk aan of groter dan de 50 percentiel waarde voor de controles was. De proefpersonen werden gedichotomiseerd door leeftijd overeenkomstig de gemiddelde leeftijd van de controles. De associatie tussen het aantal chromatide breuken per cel en maag risico op kanker werd geschat door het berekenen en vergelijken van aangepaste UPR's en de bijbehorende CI's. Om rekening te houden met de mogelijke verstorende effecten van leeftijd, geslacht, rookgedrag, drinken status en H. pylori-infectie, onvoorwaardelijke logistische regressie-analyse met meerdere covariaten werd uitgevoerd. Gestratificeerde analyses werden uitgevoerd op γ-straling gevoelige vergelijken tussen verschillende subgroepen gevallen of controles, om het risico op maagkanker geassocieerd met gevoeligheid γ-straling in deze subgroepen beoordelen en het gezamenlijke effect van de gevoeligheid γ-straling en roken status evalueren maagkanker risico. Alle P
waarden waren gebaseerd op tweezijdige testen. Een waarschijnlijkheidsniveau van 0,05 werd gebruikt als criterium voor statistische significantie.}

Resultaten

De kenmerken van de 517 gevallen en 525 controles worden samengevat in tabel 1. De cases en gezonde controles waren goed afgestemd op het gebied van seks distributie ( P
= 0,837) en de gemiddelde leeftijd (52,9 ± 8,2 vs.
53,2 ± 8,5 jaar oud, P
= 0,562). In vergelijking met de controles, de gevallen had proportioneel meer ooit rokers (55,7% vs.
37,2%) en proportioneel minder nooit-rokers (44,3% vs.
62,8%) en gerookte zwaarder ( . betekenen [SD] pack-jaar, 44,8 [22.5] vs
32,4 [20,7]; P Restaurant < 0,001). Zoals verwacht, gevallen had meer dan ooit drinkers controles (51,3% vs
34,5%, P
. ≪ 0,001). Gevallen had een aanzienlijk hoger percentage van H. pylori-infectie dan de controlegroep (61,3% vs
50,4%;. P < 0,001).

De γ-straling geïnduceerde chromatide breuken per cel waren beduidend vaker in gevallen dan in de controlegroep (. betekenen [SD], 0,47 [0.20] vs
0.34 [0.17]; P Restaurant < 0,001). Na dichotomisatie door gevoeligheid straling bij het 50 ^{e percentiel cutoff voor controles (0,34 pauzes per cel), werden straling-gevoelige personen gevonden om tegen aanzienlijk groter risico op maagkanker dan niet-gevoelige personen (OR [95% CI] be , 2,01 [1,49-3,13]) na aanpassing voor leeftijd, geslacht, H. pylori infecties, roken en drinken stand (Tabel 2). Latere stratificatie door kwartielen zoals hierboven beschreven werkwijzen bleek een statistisch significante dosis-respons relatie tussen het aantal pauzes per cel en maagkanker risico ( P Restaurant < 0,001). De aangepaste UPR en bijbehorende CIs voor de tweede, derde en vierde kwartielen waren 1,48 (0,91-2,17) 2,42 (1,76-3,64) en 3,40 (2,11-5,29), respectievelijk (Tabel 2). Zoals in figuur S1, werd een grote overlap MSA gegevens vermeld van zaken, alsmede controle. Receiver operating characteristic analyse (ROC) wees op een best cut-off waarde van 0,475 voor een risico biomarker met positieve en negatieve voorspellende waarden van 0,499 en 0,829, respectievelijk. Deze gegevens suggereren een beperkt gescheiden gebruik van gevoeligheid γ-straling als biomarker voor maag kankerrisico voorspellen.}

De γ-straling gevoelige profielen binnen de behuizing en controlegroepen werden vergeleken wat betreft geslacht, leeftijd, roken gebruik drinken status en H. pylori infectie (tabel 3). Het statistisch significant verschil opgemerkt was een verband tussen leeftijd en-γ-straling geïnduceerde gevoeligheid in de zaak-groep en een associatie tussen roken statussen. In het kort, zaakvakken < 53 jaar oud waren significant gevoeliger voor y-straling dan waren die ≥53 jaar oud (gemiddeld [SD] chromatide breuken per cel, 0,49 [0.22] vs
0,45 [0,17. ]; P
= 0,022). Ooit rokers waren significant gevoeliger dan nooit rokers in beide gevallen (0.50 [0.22] vs
0,43 [0.19];. P Restaurant < 0,001) en controles (0,38 [0.19] vs
0,31 [0.15]; P
. < 0,001)

Zoals blijkt uit gestratificeerde analyses (Tabel S1), gevallen vertoonden geen significant verschil op het verhoogde risico (OR [95% CI]) geassocieerd met gevoeligheid γ-straling in verschillende subgroepen, zoals bij vrouwen en mannen (2,65 [1,61-4,24] vs.
1,88 [1,38-2,72]), in bejaarden en bij jongere personen (2,72 [1,78-4,38] vs.
1,83 [1,14-2,91], in niet rokers en in steeds rokers (2,14 [1,40-3,06] vs.
1.73 [1.25 -2,91], in nooit drinkers en in steeds drinkers (2,25 [1,53-3,17] vs.
1,86 [1,29-2,95], alsook bij personen zonder H. pylori-infectie en bij patiënten met H. pylori-infectie (2,56 [1,50-4,06] vs.
1,84 [1,27-2,85]. Een gezamenlijke effect op het risico op kanker werd gevonden tussen γ-straling gevoeligheid en rookstatus door het vergelijken van de risico's voor de gevoelige ooit rokers, gevoelige nooit rokers en niet gevoelig rokers tegen het risico van niet-gevoelige nooit gerookt (dwz de referentiegroep) (Tabel 4). In het kort, het risico voor altijd rokers met een hoge gevoeligheid was hoger dan die van niet-rokers met een hoge gevoeligheid en ooit rokers met een lage gevoeligheid (OR [CI], 4,67 [2,31-6,07] vs.
2.14 [1.40 -3,06] vs.
2,42 [1,57-3,95], respectievelijk P
interactie = 0.42).

Discussie

In een grote zaak -control populatie hebben we aangetoond dat genetische instabiliteit (gemeten gevoeligheid voor straling veroorzaakte chromatide breuken) is geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker. Onze resultaten zijn in lijn met die van eerdere studies blijkt γ-straling gevoeligheid voor een onafhankelijke risicofactor voor borstkanker [17] zijn, [27], [28] en glioma [19].

Als geïntegreerd fenotypische biomarker, mutageen gevoeligheid mogelijk geeft het eindpunt van vele verschillende wegen waarlangs een cel kan lijden en herstel van DNA schade in respons op mutageen uitdaging [29]. Het mechanisme dat gevoeligheid voor chromosoombeschadiging echter onduidelijk in veel opzichten. GAJĘCKA et al.
[30] hebben gesuggereerd dat de chromatide breuken veroorzaakt door mutagene stof uitdaging in vitro niet optreden op willekeurige plaatsen, maar dat ze in de meeste gevallen doen zich voor in gebieden met loci die betrokken zijn bij DNA-herstel en celcyclus regelgeving, suppressor genen en oncogenen. Pandita en Hittelman [31] hebben gesuggereerd dat het mutageen gevoeligheid fenotype inherente structurele veranderingen in chromatine dat de kans op DNA schade toenemen vertaald in chromosoomschade kunnen weerspiegelen. Hsu [32] heeft aangetoond dat de gevoeligheid voor chromosoombeschadiging varieert langs een continuüm aan het uiteinde daarvan ligt erkende chromosoom kwetsbaarheid syndromen zoals Fanconi anemie of ataxia-telangiectasia. Bovendien, de schijnbaar grote effect van mutageen gevoeligheid op diverse kankers suggereert dat meerdere genen in verschillende DNA herstelmechanismen kan bijdragen fenotype. Toen Wei et al
. [33] geëvalueerd DNA herstel activiteit in 16 gevestigde cellijnen door het uitvoeren van de gastheercel reactivering en mutagene stof gevoeligheid testen in parallel, vonden ze een statistisch significant verband tussen verminderde DNA-reparatie-activiteit en hogere tarieven van de mutagene stof geïnduceerde chromatide breuken. Dit suggereert dat de reparatie trouw kan worden belemmerd bij personen die overgevoelig zijn voor mutagene stoffen. Berwick en Vineis [34] hebben gesuggereerd dat de mutagene stof gevoeligheid assay indirect maatregelen algemene en niet-specifieke aantasting van het DNA reparatie machines. Onze huidige bevindingen aanvullende steun voor het idee dat defecte DNA repair is geassocieerd met een verhoogd risico op kanker maag.

Hoewel γ-straling gevoeligheid studiepopulatie was duidelijk niet beïnvloed door geslacht, het drinken status of H. pylori infectie, die in overeenstemming met eerdere rapporten [35], [36], [37], ook ten aanzien worden beïnvloed door de leeftijd en rookgedrag. Inderdaad namen wij waar dat de frequentie van chromatide breuken per cel, onder zaakvakken hoger voor de jongere (d.w.z. die minder dan 53 jaar oud). De toenemende radiosensitiviteit met afnemende leeftijd suggereert dat genetische variatie is belangrijk voor een jongere leeftijdsgroep, terwijl factoren milieurisico's zijn belangrijker met de leeftijd, die in overeenstemming is met de verwachtingen. Vorige waarneming door Hsu et al.
[38] toont ook aan dat deze mutageen gevoeligheid heeft de neiging af te nemen met toenemende leeftijd in zware rokers meer dan 50 jaar oud. Ondertussen, ons vermogen om rookstatus koppelen aan gevoeligheid mutageen suggereert dat roken verantwoordelijk voor de verschillen in gevoeligheid we waargenomen tussen groepen zijn. Bovendien hebben we de gevoeligheidsniveau γ-straling (gemeten als onderbrekingen per cel, b /c) in controlepersonen tussen verschillende onderzoeken en vonden opmerkelijk verschil door bevolking. In vergelijking met b /c waarden in onze studie (gemiddelde ± SD, 0,34 ± 0,17), Wang et al. [28] hebben gemeld uiteraard hoger b /c-waarden (0,44 ± 0,16) voor de controles, terwijl Natarajan et al. [27] hebben uiteraard lagere b /c-waarden (0,24 ± 0,12) gemeld. De variatie tussen onderzoeken mogelijk gevolg van enkele verschillen in de assay procedure stralingsdosis en scorecriteria. Toekomstige inspanningen moeten worden gericht op het opzetten van een uniform b /c-niveau voor elke mutagene stof aan het inter-studie vergelijkingen te vergemakkelijken en potentiële pooled analyses.

Ondanks de veelbelovende resultaten, onze studie heeft een aantal mogelijke beperkingen. In de eerste plaats kan worden gesteld dat kankerpatiënten gewoon meer te lijden chromosoom breuken in vivo en dus alleen maar lijken meer pauzes vertonen na behandeling γ-straling. Eerdere studies [38], [39] hebben uitgebreid geanalyseerd de frequentie van de baseline "spontane" breaks in vitro en vond ze uiterst zeldzaam zijn (± 0,02 pauzes per cel) in zowel patiënten en gezonde controles. Zo doen we niet routinematig rapporteren zoals basislijn breekt los.

In de tweede plaats kan worden gesteld dat de mutagene stof gevoeligheid van PBL's niet nauwkeurig de mutagene stof gevoeligheid van doelweefsel. Echter, er is voldoende bewijs van het tegendeel. Cheng et al.
[40] mag PHA-gestimuleerde lymfocyten als surrogaat weefsel kan worden gebruikt bij de schatting van DNA herstel capaciteit van de soortgelijke expressie van verschillende DNA reparatiegenen in PHA-gestimuleerde lymfocyten demonstreren, borst- , lever en prostaat. Seetharam et al.
[41] heeft aangetoond dat UV-bestraalde plasmiden herhaald in XP lymfoblasten en XP fibroblasten zeer soortgelijke mutaties geleden, dus impliceert dat verschillende soorten cellen van hetzelfde individu gelijke mutagene schade vertonen. In een studie van individuen met precancerous ziekte Udumudi et al.
[42] gedetecteerde genetische instabiliteit niet alleen in de cervicale epitheliale cellen maar ook in de PBL's van de proefpersonen. Samen vormen deze bevindingen suggereren dat de mutagene stof gevoeligheid van lymfocyten inderdaad weerspiegelen de herstelcapaciteit van een donor doelweefsel.

Een derde punt van zorg, direct toerekenbaar zijn aan de case-control design van onze studie, is dat deze mutageen gevoeligheid kan ontstaan ​​zijn in plaats van een oorzaak van maagkanker. Er bestaat echter steeds meer aanwijzingen dat verhoogde gevoeligheid geïnduceerde chromatide breuken heeft een genetische basis. Patel et al.
[43] gemeld dat eerstegraads familieleden van patiënten met borstkanker had meer straling veroorzaakte chromosoom breekt dan deed controles. In een cohort studie van 3182 werknemers beroepshalve blootgesteld aan mutagene stoffen en studeerde voor chromosomale afwijkingen bij aanvang, Hagmar et al.
[44] opgemerkt een statistisch significante lineaire trend naar verhoogd risico op kanker met een toenemend aantal afwijkingen. In een studie bij tweelingen [45], auteurs vinden sterk, direct bewijs dat mutageen gevoeligheid mate erfelijk, waarbij het gebruik van mutagene gevoeligheid als marker van kanker gevoeligheid valideren. Bovendien, een prospectief onderzoek van Chao et al. ondersteunt de hypothese dat gevoeligheid voor mutagenen verhoogt het risico op neoplastische progressie bij personen met Barrett-slokdarm, vooral die met 17p LOH zoals TP53 [46].

Kortom, onze gegevens blijkt dat een verhoogde gevoeligheid voor y-straling geassocieerd met een verhoogd risico op maagkanker. Voor zover ons bekend, deze studie is de eerste gepubliceerde case-control studie tot nu toe aan de rol van verhoogde gevoeligheid mutagene stof in de maag ontstaan ​​van tumoren aan te pakken. Onze huidige bevindingen garandeert toekomstige studies gericht op het identificeren van de genen die verantwoordelijk zijn voor de mutagene stof gevoeligheid fenotype en het ophelderen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan variaties in deze mutageen gevoeligheid tussen individuen. Bovendien kunnen we verwachten dat, in combinatie met andere risicofactoren, zal γ-stralingsgevoeligheid bijdragen aan een voorspellingsmodel risico voor maagkanker bouwen.

Ondersteunende informatie
Figuur S1.
Verdeling van de mutagene stof gevoeligheid gegevens voor gevallen versus controles.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s001
(DOC)
Tabel S1.
Schattingen van GC risico in verband met de mutagene stof gevoeligheid gestratificeerd gekozen variabelen.
doi: 10.1371 /journal.pone.0043625.s002
(DOC)

• PLoS ONE: Calpain /SHP-1 Interactie door Honokiol Dampening peritoneale Verspreiding van maagkanker in nu /nu Mice
• PLoS ONE: Sociaal-economische en Nutritional factoren verantwoordelijk zijn voor de Vereniging van maagkanker met Indiaanse Voorouders in een Latijns-Amerikaans gemengd Bevolking