Kratek vodič za dedne razpršeno raka želodca

Kratek vodič za dedni razpršenega raka želodca
Abstract
dedno razpršeno rak želodca (HDGC) je sindrom edini znani nagnjenost s karcinomom želodca in s priznano genetskega vzroka prevladujejo. Zarodne mutacije v E-kadherina gena (CDH1
) co-loči z boleznijo v približno polovici družin z multiplo razpršeni rakom želodca. V teh družinah, Identifikacija CDH1
mutacije omogoča, da je treba sprejeti klinične ukrepe. Pomembneje, klinični intervencija je verjetno, da bo terapevtsko in povezan z dopustno obolevnosti. Ta pregled je torej namenjen zagotavljanju trenutni pregled kliničnega upravljanja in je podlaga biologije HDGC.
Ključne besede
dedna difuzna rak želodca CDH1
reproduktivnih mutacija klinični upravljanje zgodnji razvoj Uvod
Med družinskih oblik karcinom želodca, dedna difuzna želodčnega raka (HDGC) je edini znani sindrom rak predispozicija, kjer je bila določena osnovna genetski vzrok. Ki temelji na povezanosti in mutacijsko analizo zarodne mutacije, ki vplivajo na genski zapis za oprijem celica-celica molekul E-kadherina (CDH1
) bili prikazani v letu 1998, ki je odgovoren za visoka pojavnost več generacij razpršenega raka želodca (DGC) v veliki Novozelandski Maori družini [1]. Kasneje so bili CDH1
zarodne mutacije na voljo v več kot 90 družin raznolikih narodnosti, vendar imajo zgodovino DGC (tabela 1) .table 1 Identifikacija CDH1
zarodne mutacije

raka typea
drugih primerih želodčnih rakov

Drugi primeri z DGC
starost ob diagnozi
nepotrjenih raka na dojki
Potrjen LBC
Non-želodčni cancersb
CDH1
mutacija
Positionc
natipkan
Sklic
1
3G > C
EX1
non
[2 ]
2
41delT
EX1
del
[3]
3
DGC
4
2
30s, 40s, 59, 60s, 67, 70.
1
1
3 Co
45insT
EX1
ins
[4]
4
DGC
3
54 , 55, 68
1
Co, Pr, Bl, PN
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1
1
28
Lu, Cx
53delC
ex2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59 g >
ex2
ne
[6]
8
DGC
4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
ex2
ne
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
ut
185G > T
EX3
mis
[9]
10
DGC
2
1
66, 69, 70 let
2 Pr
187C > T
EX3
ne
[10]
11
DGC
1
1
28
190C > T
EX3
ne
[8, 11]
12
DGC
1
34
2
283C > T
EX3
ne
[11]
13
DGC
1
64
353C > G
EX3
mis PODJETJA
[5]
14
DGC
3
15, 37, 58
1
1
372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56
2
382delC
EX3
del
[13]
17
515C > G
EX4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T >
IN4
ss
[14]
19
532-18C > T
IN4
ss
[2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
EX5
ne
[8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50
1
687 + 1 G >
in5
ss
[13]
22
DGC
1
1
29
Co
715G >
ex6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
ex6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
ex6
ins
e
25
HPC
1
808T > G
ex6
mis
[16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70s, 70s
1
832G >
ex6
ss
[4]
27
DGC
2
1
32, 33
0
892G > A
EX7
mis
[13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73
2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
brez želodca
1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2
1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1
1
27, 64
Co
1107delC
EX8
ne
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C >? T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3
2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC
2
18, 37
veliko
1137G >
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3
3
25, 41, 44
1137 + 1G >
in8
ss
[8]
38
DGC
4
3
17, 32, 46, 47
4
1212delC
ex9
del
[13]
39
DGC
1
1
51
Co (SRC)
1226T > C
ex9
mis PODJETJA
[13]
40
DGC
5
2
63
1243A > C
ex9
mis
[19]
41
1285C > T
ex9
mis
[2]
42
DGC
1
1
61, 78
1
1391-1392delTC
ex10
del
[5]
43
DGC
1
1
40
0
1476delAG
ex10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND
ex10
ne
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
ex10
mis
[15]
46
DGC
2
1
30s, 40s
1472_1473insA
ex10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
ex10
del
[8]
48
1507C > T
ex10
non
[2]
49
DGC
2
1
56
1565 + 1G > T
in10
ss
[7]
50
DGC
2
2
48, 59
1
1588insC
ex11
ins
[8]
51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC
1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins
[2]
54
DGC
1
1
19
1
Pr
1710delT
ex11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC
2
2
44, 44
5
1
1711 + 5G >
in11
ss
[13]
57
HPC
2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1
3 Pr , Co, Ut
1774G >
ex12
mis
17
58
DGC
2
1
35, 42
0
1779insC
ex12
ins
[13]
59
DGC
4
27, 28, 39, 43
1792C > T
ex12
non
[10]
60
1795A > T
ex12
mis
[2]
61
1849G > a
ex12
mis
[23, 24]
62
1876T > A
ex12
mis
[2]
63
DGC
1901C >T
ex12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10
1
21-59
1913G > a
ex12
niso
[2]
65
DGC
1
1
47
0
2061delTG
ex13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
ex13
non
[1]
67
LBC
2161C > G
ex13
ss
[2]
68
DGC
3
1
38-44
2164 + 5G > A
in13
ss
[2]
69
Colon
2
2
36, 70
4
2
2195G >
ex14
mis
[13]
70
DGC
3
2
36-49
2245C > T
ex14
mis
[2]
71
2276delG
ex14
del
[2]
72
DGC
3
1
44, 44, 52
2295 + 5G >
in14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1
2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC
1
64, 74, 74
2 Pr
2329G > a
EX15
mis
[17]
75
DGC
2
2
51-63
1
2343A > T
EX15
mis
[2 ]
76
DGC
6
1
16, 34, 35
2381insC
EX15
ins
[1]
77
GC
2
52
2396C > G
EX15
mis
[12]
78
DGC
17
2
25- 80
13
3
2398delC
EX15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G >
ex16
mis
[25]
80
DGC
3
1
37, 43, 45, 60, 71
2
Lu, ly
2440-1C > T
in15
ss
e
81
DGC
1
1
Lu
2440-6C > G
in15
ss
[5]
aDGC - difuzna raka želodca LBC - lobular rak dojke, HPC - dedni rak prostate
BBL - mehur, Co - kolona, ​​Cx - materničnega vratu, DuBr - duktalni prsi, Leu - levkemija, Lu - pljuč, Ly - limfomi, PN - trebušna slinavka, Pr - prostate, Ut - maternica
CEX - eXON, v - intron
ddel - izbrisa ins - vstavljanje, mis - missense, non - nesmisel, ss - spoja stran
eH.M. neobjavljeni rezultati
1. CDH1
mutacije
Do danes, 81 različnih zarodne mutacije so bile ugotovljene v celotnem CDH1
kodirni regiji, vključno intronskih sekvenc spoj mestu (tabela 1; ref [1-25]) . Ni večjih vroče točke so očitne, čeprav 1137G > A in 1901C > so bile T mutacije odkrili pri šestih in petih različnih družin, v tem zaporedju (tabela 1). Prvi ustanovitelj mutacija obdan z prednikov CDH1
haplotipom je bil pred kratkim poročali v štirih družinah iz Nove Fundlandije [2]. Doslej ni genotip-fenotipske korelacije se kažejo; Vendar pa razpoložljivi podatki podpirajo možnost, da lahko različne mutacije vplivale spekter bolezni in penetrantnih [2, 14, 24, 26].
V nasprotju z drugimi rak nagnjenost sindromi, kot so družinsko adenomatozne polipoze, le okoli 50% CDH1
zarodne mutacije so popolnoma inaktivira (premika bralnega okvira ali neumnosti, tabela 1). Splice na mestu in missense mutacije prispevajo preostalih 20 in 30%, oziroma za mutacijsko spektra, kar kaže, da lahko reducirana namesto izgubil E-kadherina aktivnost zadostuje za začetek bolezni. Ker funkcionalne posledice aminokislinskih substitucij niso enostavne, so združevanje in invazijo testi, ki se uporabljajo za ocenjevanje vpliva missense mutacij na delovanje E-kadherina v vitro
[24].
CDH1
reproduktivnih mutacij so redka in se ocenjuje, da predstavljajo ~ 1% vseh želodčnih primerov raka [27]. Vendar pa se zdi, da velja le za populacije z incidenco nizko želodčnega raka. CDH1
zarodne mutacije se odkrijejo v še manj pogosto v velikih državah pojavnostjo, kot so Japonska, Koreja, Italiji in na Portugalskem, verjetno zato, ker so HDGC družine prikriti s srečo grozdov sporadični primeri [9]. Druga možnost je, prisotnost drugih dovzetnosti dejavnikov, kot so funkcionalne CDH1
polimorfizmov na območjih z visokim tveganjem [28] lahko zmanjša preživetje zarodkov, ki prevažajo CDH1
zarodne mutacije.
2. penetrantnih in klinični fenotip
razvrstitev Lauren razlikuje dve glavni histološke oblike raka na želodcu, črevesju in difuznega tipa (DGC) [29]. CDH1
zarodne mutacije, ki so posebej povezana z razpršeno tipa adenokarcinomom želodca, vendar ne z drugimi vrstami raka želodca v odsotnosti razpršeno sestavnega dela [12]. DGC se deduje avtosomno prevladujoči način med HDGC družin. Začetne številke penetrantnih izvirajo iz 11 družin in oceniti skupni kumulativni DGC tveganje za 67 in 83% za moške in ženske prevozniki mutacije, oziroma [26]. Novejša ocena temelji na Novi Fundlandiji družine, ki si delijo ustanovitelj CDH1
mutacije postavlja te številke 40% moških in 63% žensk [2]. Tako je verjetno, da je tip /lokacija CDH1
mutacije ne vplivajo na dejansko penetrantnih. Na primer, se zdi, nekateri missense mutacije, da je povezana z veliko manjšim tveganjem DGC [5]. Podobno lahko povprečna starost ob diagnozi spreminja z genotipom, da je 33 let v največji znani HDGC sorodno (z 28 prizadetimi člani), 40 let, v prvih ocenah penetrantnih po Pharoah, in več kot 50 let, v družinah s posebnimi missense mutacij [5 ]. Primerov raka želodca so bili opisani so mladi kot 14 let in pri 82 letih v HDGC (tabela 1). Različnih genetskih /epigenetski ozadij in okoljske izpostavljenosti so verjetno pomembni dodatni parametri prilagoditvijo posledice podedovane CDH1
mutacij.
Edino preostalo raka, ki je znano, da se pojavljajo pri povišani frekvenci v HDGC družini je rak lobular dojke ( LBC). Ocene za penetrantnih LBC pri prevoznikih ženskih mutacij v razponu od 39 [26] 54% [2], vendar ti podatki so pridobljeni iz majhnega števila primerov in jih je treba razlagati previdno. Vendar pa je občutljivost v smeri tako DGC in LBC smiselno, saj so občasni oblike obeh raka značilna pomanjkanje E-kadherina in v katerih vzorec dis-povezovalni rasti [30, 31]. Zdi se verjetno, da se bo rak na drugih mestih del klinične HDGC fenotip. CDH1
zarodne mutacije so bili odkriti v družinskih bolnikov HDGC s tumorji colorectum, pljučih, žleze slinavke [5]. Drug primer je lahko rak na prostati (tabela 1). V podporo temu so funkcionalno CDH1
polimorfizmi dokazano, da poveča dovzetnost za te maligne bolezni [32]. Vendar pa sedanje številke na raka, razen LBC so premajhni, da bi za vsako večjo povezavi z HDGC.
3. Klinični upravljanje
klinično upravljanje HDGC družine temelji na presymptomatic identifikacijo mutacij prevoznikov, ki mu sledi profilaktično želodca na primerno starost, ali gastroscopic nadzor in terapevtsko želodca, ko je bila odkrita rak. Klinične smernice so bile objavljene [13, 27, 33, 34] in za bolj celovit pregled upravljanja bolnikov priporočamo.
3.1 Klinična merila, osebne mutacija in presymptomatic testiranje
Prvi korak je identifikacija s škodljivim CDH1
reproduktivnih mutacija na sumljivem HDGC družine. Klinična merila so bili razviti, da izberete za družine, ki bi lahko premorejo CDH1
mutacijo. Originalni merila, ki jih je Mednarodna želodca raka povezava Consortium (IGCLC) [33] se trenutno uporablja v bolj sproščenem različico, ki zahteva dva želodčne primerov raka v 1 st /2 nd stopinj sorodniki s predlaganimi vsaj en dokumentiran tumor difuzno histologijo in diagnosticirali pred starostjo 50 let [13, 27, 34]. CDH1
zarodne mutacije so opredeljene v približno 50% družin, ki izpolnjujejo zgoraj navedene kriterije. Brooks-Wilson et al. [13] sta predlagala bolj razširjen nabor meril za vključitev družine, ki imajo manjše možnosti za izvedbo mutacije. Tudi pri uporabi teh meril, lahko nenavadne družine z zarodne mutacijo smete zamuditi [5]. Poleg tega je možnost, da najdejo mutacijo v osamljenega primera z zgodnji začetek DGC je še vedno 10% [34]. Zato, celovito CDH1
pregled mutacija zahteva vključitev mejnih družin in primerih, v iskanju.
Diagnostično testiranje glede prisotnosti znane mutacije je ponavadi na voljo za družinske člane od 16 let (v nižjo starostno mejo, da bi obvestil privolitev [27, 35]). Pri tej starosti, tveganje za razvoj simptomatsko DGC je < 1% [26]. Vendar pa bi testiranje na voljo tudi na mlajše HDGC družinske člane, če obstaja jasna korist za otroka in družino. Takšne družine je treba pregledati za vsak primer posebej, če upoštevamo otrokovo zrelost, anksioznost v družini, resnost družinsko zgodovino, in možnosti za družino, da se prilagodijo prihodnja tveganja, povezana s pozitivnim rezultatom testa.
3.2 nadzor Gastroscopic
profilaktično želodca je edina možnost, da se prepreči razvoj in /ali širjenja HDGC. Vendar pa ni vsaka mutacija nosilec je pripravljen opraviti profilaktično operacijo. To je še posebej pomembno pri mladih /mladostnikih, ki je vplivala zaskrbljenost zaradi dolgoročnega vpliva na fizično in psihično zdravje, ni vprašanje dobro razumel. Gastroscopic nadzor je ključnega pomena, če je profilaktično želodca zmanjšala; Vendar pa je treba opraviti z gastroenterolog z izkušnjami v HDGC endoskopijo (skupina Nova Zelandija HDGC, os. comm.).
nadzor Gastroscopic poseben problem za DGC zaradi svoje nagnjenosti k napredovanje pod normalno pojavlja želodčne sluznice ( glejte poglavje 3.5). Tudi napredne faze, ki vključujejo vdor extragastric tkiva ne sme povzročiti vidne izkrivljanje normalne površine epitela [36]. Kljub temu lahko v zgodnjih fazah HDGC ki so še vedno omejene na želodčne sluznice obravnavati kot bledo ali včasih bele lezij s strani izkušenega očesa. Lezija bledica je mogoče izboljšati z uporabo Kongo rdeče in metilen modrega med endoskopijo. Medtem ko je bila uspešna pri odkrivanju zgodnje HDGC, domnevno vlogo kongo rdečega kot rakotvorna omejuje njegovo rutinsko uporabo [36] ta pristop. Drugi možni tehnike nadzora vključujejo konfokalno mikroskopijo in emisijska tomografija tomografijo, vendar so še vedno eksperimentalna [37].
Skratka, gastroscopic nadzor s standardno belo-svetlo endoskopijo lahko zazna sumljive lezije ko izkušeni gastroenterolog izvedli. Vendar pa nadzor ni brez tveganja; Zato preventivno želodca je priporočena strategija. Odločitev, ali naj bolnik opraviti nadzor ali ne, je treba opraviti v povezavi z genetsko svetovanje, ki daje jasne nasvete o nedoločljivih nevarnost, da se rak lahko zamujeno na endoskopijo. Naj odločijo bolnik za nadzor, svetovanje treba vključiti tudi navodila za zmanjševanje izpostavljenosti skupnih želodca dejavnikov tveganja raka, kot so soljeno, prekajeno, konzervirane hrane in kajenje, uživanje sadja in zelenjave ter povečanje splošne kondicije [38]. Prav tako mutacija prevozniki potrebujejo zdravljenje proti H. pylori
če je okužen.
3,3 profilaktično želodca
ima celotnega želodca je perioperativne smrtno tveganje, kar zahteva skrbno presojo. Zaradi mladosti bolnikov HDGC sodobnih kirurških posegov in boljše pooperativne nege je bil operativni tveganja ocenjena na približno 1% [27]. Na podlagi ocen penetrantnih izračunanih z Pharoah et al. [26], je to tveganje ujema s tveganjem za razvoj simptomatske DGC pri starosti 20 let v nosilcu mutacije. Zato je tveganje za nastanek raka odtehtajo tveganja umrljivosti v-operacija povezana, ko zavlačuje profilaktično želodca po starosti 20 let. Pod starosti 20 let, po drugi strani pa je tveganje umrljivosti zaradi profilaktično želodca je večja od tveganje za razvoj bolezni. Poleg tega je celotna rezultati želodca v vseživljenjsko vitamina B 12 pomanjkanjem in slabo absorpcijo vitaminov A, D, E, K, folata, kalcija in železa. Povečane ravni osteoporoza, osteomalacija in podhranjenosti, ki je posledica izgube teže so pogoste po odstranitvi želodca pri bolnikih želodca z rakom običajno starih 60-70 let [39]. Podatki o mladih in mladostnikih niso na voljo, ampak gastrectomies bodo verjetno imeli pomemben vpliv na rast in razvoj v najstniških letih. Zato je v New Zealand profilaktično želodca običajno niso na voljo CDH1
mutacij prevoznikov, mlajših od 18 let, in ne spodbuja tiste pod 20 let.
3.4 kirurški poseg
A natančna skupno
želodca obvezna zagotoviti vse želodčne sluznice se odstrani, kar zahteva posebno skrb pri esophagogastric križišču. Standardni postopek želodca tako asimptomatskih bolnikih in bolnikih z zgodnjim HDGC s nadzora odkritih je D2 seciranju z ohranjanjem vranice in trebušne slinavke, ki ji sledi Roux-en-Y esophagojejunostomy rekonstrukcijo brez jejunal vrečka rezervoarju. Rekonstrukcija Roux-en-Y pomeni živilo zaobide dvanajsternik in spremenljivo dolžino proksimalnega jejunumu. Nerazpoložljivost črevesnih regij, zmanjšano črevesne tranzitni čas in pomanjkanje želodec prispeva k potencialnim prehranske pomanjkljivosti pri teh bolnikih (glejte poglavje 3.3). Podrobnejši opis kirurške teme je podan v ref. [40] in [27].
3,5 histopatoloških izsledkov v HDGC gastrectomies
Kljub odsotnosti simptomov, je mikroskopski pregled želodcev preventivno odstranili iz CDH1
mutacij prevozniki pokazala prisotnost več žarišč pečat obroča karcinom (SRCC) pod nedotaknjeno površinskega epitela [41-46]. SRCC in slabo diferencirani karcinom (PDC), sta dva glavna podtipa DGC in sta del fenotipa bolezni HDGC. Spremenljivka število (nekaj do več sto) za SRCC žarišč so našli v skoraj vseh HDGC želodcu ne glede na starost bolnika. Te žarišča vedno omejena na površno želodčne sluznice brez vozlišča udeležbe (TNM oder T1A), so ponavadi majhne (≤ 1 mm v premeru) in je sestavljen pretežno iz pečat obroči celic (SRCs) z nekaj manjših in manj diferenciranih celic globlji del. Žarišča, ki so večji (≥ 3 mm) lahko vsebuje velik delež slabo diferenciranih celic karcinoma globoko na SRCs [47]. Je ta večja poškodb, ki jih je mogoče zaznati kot bledo območij na endoskopijo [36]. Ker ti intramucosal SRCC žarišča zdi, da je univerzalna ugotovitev v mutacije prevozniki, se imenujejo zgodnji HDGC (eHDGC).
V nasprotju fazi zgodnjega HDGC, prevladujoča histologija v naprednih HDGC (fazi ≥ T3, sodelovanja z serosa in naprej), je, da je slabo diferenciranega karcinoma [27, 47]. Zdi se torej, da so SRCs značilna za zgodnji fazi HDGC. V podporo temu je le faza T2 HDGC raka (z invazijo muscularis proprie), ki je bil podrobno preučiti kaže morfološke spekter HDGC, s SRCs v površinskem sluznico in slabo diferenciranih rakavih celic globlje navzdol in vdrla v mišico plasti pod njim [27, 47]. Te morfološke značilnosti kažejo, da je v HDGC, napredovanje onkraj želodčne sluznice povezana s pridobitvijo slabo diferencirane rakave celice fenotip. Predvsem SRC histologijo je tudi bistveno bolj pogosta v začetku sporadični DGC primerjavi poznejših fazah [48-56]. Slika 1 povzema zgodnje histopatološke spremembe v HDGC. Slika 1 Zgodnje tumor faze HDGC: A - normalna želodca telo sluznica; B - prva faza očitno bolezen HDGC je multipla, minuta žarišča SRCC omejeno na želodčne sluznice (stopnja T1A). SRCs so prevladujoči tip celic v teh tumorjev, se običajno nahaja v površinskem sluznici pod nedotaknjeno površinskega epitelija in so mitotically neaktivni. Manj diferencirane in proliferirajoče rakave celice najdemo v majhnem številu globokih do SRCs in so fizično blizu želodčni vratu; C - večja žarišča lahko pridobijo večjo količino slabo diferenciranih rakavih celic. Te celice imajo pogosto fibroblastoid videz skladen z indukcijo za prehod epitelija-mezenhimskih; D - vdor skozi muscularis sluznice in muscularis proprie gre slabo in de-diferencirana rakave celice. Medtem ko je proliferativna aktivnost stage T1A raka zelo majhna, bolj napredne oblike raka (≥ T1b) so izrazito povečano stopnjo proliferacije.
3,6 pooperativne Dolgoročne podatke preživetje prognozo
pri bolnikih HDGC po odstranitvi želodca niso še ni na voljo, vendar je mogoče oceniti na podlagi podatkov o preživetju v sporadične DGC serije primerov. Kot je opisano v prejšnjem poglavju, bolniki HDGC, ki so opravile presejalni ali izvoljeni imajo profilaktično želodca bo imel eHDGC. Pogosta klinični prepričanje je, da je difuzni tip karcinom slabše rezultate kot črevesnih tipa raka na želodcu. Takšno dojemanje je lahko posledica pogosto zapoznelo diagnozo DGC, zaradi mladosti nastopa pri bolnikih DGC in zaradi težav pri odkrivanju zgodnji fazi DGC. Vendar pa je stopnja-by-fazi primerjava črevesju in razpršeno raka želodca kaže, njihov rezultat je podoben [57, 58]. Še en zelo razširjeno prepričanje je, da ima SRCC posebej slabo prognozo. Še enkrat, to ni podprta s podatki o preživetju iz sporadične serije DGC. Dejansko je večina študij je pokazala bistveno boljše rezultate za zgodnje SRCC v primerjavi z drugimi histotypes zgodnji fazi [48-56]. To ni presenetljivo, če upoštevamo molekularnih podatkov o SRCs (glejte poglavje 4.3). Na splošno 5-letno preživetje z dne bolnikih z zgodnjim stadijem SRCC je > 90% [53]. Glede na to, da so ti podatki vključujejo tudi bolniki s vozlišča vključenosti, post-operative prognoza za eHDGC (v odsotnosti vozlišča metastaz) je verjetno, da bo odlično. Vendar pa je pomembno, da v mislih, da je tveganje za CDH1
mutacij prevozniki razvoju, ki niso želodca raka kasneje v življenju ni znano.
3,7 dojk rak presejalni
Nadzor je treba ponuditi ženski CDH1
mutacij nosilci za raka lobular dojke (LBC), edini drugi-HDGC povezano z rakom, ki niso na želodcu, kjer ocene penetrantnih so na voljo (glejte poglavje 2). Izmed dveh glavnih oblik raka dojke, duktalni in lobularni je lobularni tipa je težje odkriti zaradi svojega razpršeno vzorec rasti in relativno pomanjkanje microcalcification [59]. Ultrazvok in posebno magnetno resonanco (MRI), so pokazale, da je boljši od mamografije pri odkrivanju invazivno LBC [60-62]. Nadzor protokoli za ženske CDH1
mutacij prevoznikov, temeljijo na izkušnjah z BRCA mutacije družinsko presejanje [61], kjer je priporočljivo dvakrat letno klinični pregled in letna mamografija v kombinaciji z ultrazvokom /MR od starosti 35 let dalje.
4. Biologija
4.1 E-kadherina downregulation in bolezni začetek
E-kadherina proteina, ki ga kodira CDH1
je ključna sestavina epitelijske adherens križišču in kot taka je bistvenega pomena za ustrezno medcelični oprijem v epitelijskih celic [ ,,,0],63]. Izguba E-kadherina je dokumentirano v številnih epitelijskih raka in je običajno povezana z napredovanjem bolezni [64]. V HDGC pa pomanjkljivost E-kadherina, je zelo verjetno pobudnik bolezni. Protein je dosledno navzdol reguliranih v najzgodnejši navidezni stopnji HDGC bolezni [42, 47], so minute intramucosal SRCCs (glejte poglavje 3.5). Glede na to, da lahko do nekaj sto eHDGC žarišč obstajajo v želodcu prevoznika mutacije, je zelo malo verjetno, da se razen CDH1
gen dosledno prizadeta. Enotna downregulation E-kadherina nadalje navaja, da CDH1
deluje kot klasični zaviralnih, ki zahteva dva zadetkov za začetek bolezni. Potencialni mehanizmi za takšno 2 nd hit vključujejo missense mutacije, izbrisi in epigenetsko utišanje promotor hypermethylation [65, 66]. Od tistih, slednji zdi najbolj pogosta in se je izkazalo, da je prisoten v fazi prvi bolezni (B.H. neobjavljeni rezultati). Predvsem se zdi, da je vsak eHDGC poudarek, da imajo edinstveno CDH1
metilacijo vzorec (zaporedje metiliranih in nemetiliran CpG-otoki), kar kaže, da je vsaka poudarek nastala neodvisno iz ene same celice želodca (B.H., neobjavljeni rezultati). Zanimanja, narave od 2 nd hit ne zdi, da je stohastični; genetske dogodki, ki nujno vodijo v popolno inaktivacijo obeh CDH1
alelov niso bili dokazani za HDGC doslej [65, 66], kar kaže na 2 nd hit lahko izbrani na način, ki omogoča nekatere preostale CDH1
dejavnost, po možnosti, da se prepreči izločanje jih anoikis [67]. Dejansko downregulation E-kadherina pod določenim pragom, zadostuje, da se razveljavi svojo funkcijo [68, 69].
4.2 Mehanizmi za tumorigeneze s pomanjkanjem E-kadherina poganja
The izgubo oprijema na epitelijske plasti, ki sledi E -cadherin downregulation je mislil, da je eden od pogojev za napredovanje v invazivnih bolezni [64]. Kako pomanjkljivost E-kadherina lahko sproži rast tumorja ni dobro razume. Vendar lepilo izguba ima dodatne, globoke posledice na celičnem nivoju. Rubež v epitelnih ravninah omogoča lokalnost znamenja so potrebni za pravilno razlikovanje, ki je potrebna za apical-bazalnih polarnost, ki je značilnost epitelnih celic in zagotavlja sidra za vretena aparat mitotičnem bistvenega pomena za delitev nadzorovano celic [69-73]. V Drosophila
, so bile znižane stopnje E-kadherina in sočasno izgubo polarnosti dokazano, da vplivajo na usmerjenost mitotičnem vretena in s tem, da je delitev ravnine in postavitev hči celic glede na epitelijske lista [69] . Podobno je s pomanjkanjem adherens križišča povzroči naključno vretena usklajevanja in celične delitve napačne usmerjenega v razvoju zarodka miške [74]. Cell polaritete nadalje narekuje razdelitev dejavnikov celične usodi (tj induktorjev posebnega diferenciacije poti) proti eni celici pol [74, 75]. Usmeritev mitotičnem vretena lahko nato odloči, ali bo celica usoda dejavnike neenakomerno porazdeljena med hčerinskih celic (tj asimetrično delitev, kjer os delitev secira celic usoda gradient je), ali delitve povzroča dveh enakih hčerinskih celic ( to je simetrična delitev, kjer bi izločena os poteka vzporedno z usoda preliva celic). Določitev Cell usoda je še posebej pomembno v okviru matičnih celic biologije. Matične celice se lahko regenerira popolne organe zaradi svoje edinstvene sposobnosti za proizvodnjo dveh hči matičnih celic (s simetričnim delitve) ali za proizvodnjo eno hčerko izvornih celic in en zavzeto matičnih celic (z asimetrično delitev), ki bo podlaga za diferencirano, potomstvo organov za posamezne . Moteno ravnotežje med simetrično in asimetrično delitev je lahko nevarno in je zdaj mislil, da leži v središču številnih malignih bolezni [76]. Več epitelne raka so dokazali, da pristana subpopulacijo tako imenovanih rak izvornih celic, ki so samo celice, ki lahko sproži in vzdržuje uspešno rast tumorja. Podobno kot pri normalnih matičnih celic, lahko nediferencirani rak matične celice proizvajajo razločevalne rakave celice (asimetrična delitev) ali povečajo svoj bazen (simetrični oddelek) za nedoločen čas [76]. Delež teh rakavih matičnih celic v tumorju je verjel, da določi svojo agresivnost [77-80]. Glede na to, da je E-kadherina bistvenega pomena za celično-celično adhezijo, vzpostavitvi polarnosti, in ustrezno delitveno vretena usmerjenosti, bi bila vabljiva hipoteza je, da ima CDH1
downregulation neposreden vpliv na nadzor izvornih celic delitve, ki zagotavlja osnovni mehanizem zadostne za razvoj tumorja.
4.3 Nastanek eHDGC žarišč
dosledno s hipotezo o matičnih celic napake je, zgodnje žarišča HDGC ima očitno izvor v zgornjem ožine, del proliferativni cone (regija vratu) na želodčni žleze ter domnevni lokacija želodca izvornih celic [47].

• Potencialni imunološki posledice farmakološkega preprečevanju nastajanja želodčne kisline pri bolnikih z multiplo sclerosis
• V bolnišnici umrljivost po operaciji raka želodca v Španiji in odnosu z obsegom bolnišnici v interventions