Lyhyt johdatus perinnöllisen hajanainen mahasyövän

Lyhyt johdatus perinnöllisen hajanainen mahasyövän
Abstract
Perinnöllinen hajanainen mahasyövän (HDGC) on ainoa tunnettu alttius syndrooma hallitsee syöpä mahan ja tunnustetun geneettinen syy. Ituradan mutaatioita E-kadheriinin geeni (CDH1
) yhteistyössä eritellä taudin noin puolet perheistä useita diffuusi mahasyöpä. Näissä perheiden tunnistaminen CDH1
mutaatio mahdollistaa kliinisen toimenpiteistä. Tärkeää on, kliininen interventio on todennäköisesti terapeuttisia ja liittyy siedettävä sairastuvuuteen. Tämä tarkastelu on siis tarkoituksena on tarjota nykyistä katsaus kliinisiin johdon ja taustalla biologiaan HDGC.
Avainsanat
perinnöllisen hajanainen mahasyövän CDH1
ituradan mutaatio kliinisen hoidon varhaisessa kehitysvaiheessa Johdanto
joukossa familiaalinen muodot mahalaukun syöpä, perinnöllinen hajanainen mahasyövän (HDGC) on ainoa tunnettu syövän alttiuden oireyhtymä, jossa taustalla geneettinen syy on määritelty. Perustuen sidos ja mutaatioanalyysiin, ituradan mutaatioita vaikuttaa koodaavan geenin solun adheesiomolekyyli E-kadheriinin (CDH1
) osoitettiin vuonna 1998 olevan vastuussa yleisyys monen sukupolven diffuusi mahasyövän (DGC) isossa New Zealand maori perhe [1]. Myöhemmin CDH1
ituradan mutaatioita on löydetty yli 90 perheille erilaisia ​​etnisyyden mutta jolla on ollut DGC (taulukko 1) .table 1 Tunnistetut CDH1
ituradan mutaatioita

Syöpä liitäntäKaikki
Muut tapaukset, joissa mahasyövistä

Muut tapaukset, joissa DGC
Ikä diagnoosin
Vahvistamattomien rintasyöpä
Vahvistettu LBC
kuin mahalaukun cancersb
CDH1
mutaatio
Positionc
kirjoitetut
Viite
1
3G > C
ex1
non
[2 ]
2
41delT
ex1
del
[3]
3
DGC
4
2
30s, 40s, 59, 60, 67, 70
1
1
3 Co
45insT
ex1
ins
[4]
4
DGC
3
54 , 55, 68
1
Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1
1
28
Lu, Cx
53delC
ex2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59g >
ex2
ei
[6]
8
DGC
4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
ex2
ei
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g > T
EX3
mis
[9]
10
DGC
2
1
66, 69, 70
2 Pr
187C > T
EX3
ei
[10]
11
DGC
1
1
28
190C > T
EX3
ei
[8, 11]
12
DGC
1
34
2
283C > T
EX3
ei
[11]
13
DGC
1
64
353C > G
EX3
mis
[5]
14
DGC
3
15, 37, 58
1
1
372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56
2
382delC
EX3
del
[13]
17
515C > G
EX4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T >
in4
ss
[14]
19
532-18C > T
in4
ss
[2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
EX5
ei
[8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50
1
687 + 1G >
IN5
ss
[13]
22
DGC
1
1
29
Co
715G >
EX6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731a > G
EX6
mis
[15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC
1
808T > G
EX6
mis
[16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70, 70
1
832G >
EX6
ss
[4]
27
DGC
2
1
32, 33
0
892G >
EX7
mis
[13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73
2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
kuin mahalaukun
1018A > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2
1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1
1
27, 64
Co
1107delC
EX8
ei
[5]
34
DGC
2
Co, DuBr
1118C > T
EX8
mis
[18]
35
DGC
3
2
30, 32,?
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC
2
18, 37
monet
1137G >
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC
3
3
25, 41, 44
1137 + 1G >
IN8
ss
[8]
38
DGC
4
3
17, 32, 46, 47
4
1212delC
EX9
del
[13]
39
DGC
1
1
51
Co (SRC) B 1226T > C
EX9
mis
[13]
40
DGC
5
2
63
1243A > C
EX9
mis
[19]
41
1285C > T
EX9
mis
[2]
42
DGC
1
1
61, 78
1
1391-1392delTC
ex10
del
[5]
43
DGC
1
1
40
0
1476delAG
EX10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND
ex10
ei
[20]
45
DGC
1
49
1460T > C
ex10
mis
[15]
46
DGC
2
1
30s, 40s
1472_1473insA
ex10
ins
[4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
ex10
del
[8]
48
1507c > T
ex10
non
[2]
49
DGC
2
1
56
1565 + 1G > T
IN10
ss
[7]
50
DGC
2
2
48, 59
1
1588insC
ex11
ins
[8]
51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC
1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins
[2]
54
DGC
1
1
19
1
Pr
1710delT
ex11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC
2
2
44, 44
5
1
1711 + 5G >
in11
ss
[13]
57
HPC
2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1
3 Pr , Co, Ut
1774G >
EX12
mis
17
58
DGC
2
1
35, 42
0
1779insC
EX12
ins
[13]
59
DGC
4
27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
ei
[10]
60
1795A > T
EX12
mis
[2]
61
1849G >
EX12
mis
[23, 24]
62
1876T >
EX12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10
1
21-59
1913G >
EX12
non
[2]
65
DGC
1
1
47
0
2061delTG
ex13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
ex13
ei
[1]
67
LBC
2161C > G
ex13
ss
[2]
68
DGC
3
1
38-44
2164 + 5G >
in13
ss
[2]
69
Colon
2
2
36, 70
4
2
2195G >
EX14
mis
[13]
70
DGC
3
2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC
3
1
44, 44, 52
2295 + 5G >
in14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1
2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC
1
64, 74, 74
2 Pr
2329G >
ex15
mis
[17]
75
DGC
2
2
51-63
1
2343A > T
ex15
mis
[2 ]
76
DGC
6
1
16, 34, 35
2381insC
ex15
ins
[1]
77
GC
2
52
2396C > G
ex15
mis
[12]
78
DGC
17
2
25- 80
13
3
2398delC
ex15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G >
EX16
mis
[25]
80
DGC
3
1
37, 43, 45, 60, 71
2
lu, Ly
2440-1C > T
15 paikkakunnalla
ss
e
81
DGC
1
1
Lu
2440-6C > G
15 paikkakunnalla
ss
[5]
aDGC - hajanainen mahasyövän, LBC - lobulaarinen rintasyöpä, HPC - perinnöllistä eturauhassyöpää
BBL - rakko, Co - paksusuolen, Cx - kohdunkaula, DuBr - ductal rinta, Leu - leukemia, Lu - keuhko-, Ly - lymfooma, Pn - haima, Pr - eturauhasen, Ut - kohtu
CEX - eksonissa, in - introni
DdeI - poisto, ins - lisäys, mis - missense, ei - nonsense, ss - silmukointikohtaan
eH.M. julkaisematon tulos
1. CDH1
mutaatioita
Tähän mennessä 81 eri ituradan mutaatioita on tunnistettu koko CDH1
koodausalueen lukien introni silmu- sekvenssit (taulukko 1; viitteet [1-25]) . Ei suuria kriisipesäkkeisiin ovat ilmeisiä, vaikka 1137G > A ja 1901C > T mutaatioita on havaittu kuusi ja viisi eri perheiden, vastaavasti (taulukko 1). Ensimmäinen perustaja mutaatio ympäröi esi CDH1
haplotyyppi on viime aikoina raportoitu neljässä perheiden Newfoundlandista [2]. Toistaiseksi ei genotyyppi-fenotyyppi korrelaatiot ovat ilmeisiä; kuitenkin olevat tiedot tukevat sitä mahdollisuutta, että eri mutaatiot voivat vaikuttaa tautikirjo ja penetrance [2, 14, 24, 26].
Toisin kuin muut syövän alttiuden oireyhtymät kuten familiaalinen adenomatoottisen polypoosin, vain noin 50% CDH1
ituradan mutaatioita täysin inaktivoiva (kehyksenvaihdon tai nonsense, taulukko 1). Splice päällä ja missensemutaatioita suorittavat loput 20 ja 30%, vastaavasti, mutaatioprosessiin taajuuksia, mikä viittaa siihen, että pienempi sijaan hävisi E-kadheriinin toiminta voi olla riittävä taudin aloittamista. Koska toiminnalliset seuraukset aminohapposubstituutioita eivät ole yksiselitteisiä, yhdistäminen ja invaasio määrityksiä käytetään arvioimaan missensemutaatioita E-kadheriinin toiminto in vitro
[24].
CDH1
ituradan mutaatioita ovat harvinaisia ​​ja niitä arvioidaan olevan noin 1% kaikista mahasyövän tapaukset [27]. Tämä näyttää olevan kyse vain alhainen väestönosa on mahalaukun syövän esiintymisen. CDH1
ituradan mutaatioita havaitaan vieläkin harvemmin korkean esiintyvyyden maissa, kuten Japani, Korea, Italia ja Portugali, mahdollisesti koska HDGC perheitä naamioitu sattumalta klustereita satunnaisia ​​tapauksia [9]. Vaihtoehtoisesti on muita herkkiä tekijöitä, kuten toiminnallinen CDH1
polymorfismit riskialueilla [28] voi vähentää kannattavuutta alkioita, joissa CDH1
ituradan mutaatioita.
2. penetrance ja kliininen fenotyyppi
Lauren luokitus erottaa kaksi pääasiallista histologista muotoja mahasyöpä, suoliston ja hajanainen tyyppi (DGC) [29]. CDH1
ituradan mutaatioita nimenomaan liittyy diffuusi-tyypin mahalaukun adenokarsinoomaa mutta ei muiden tyyppisten mahasyöpä ilman diffuusi komponentin [12]. DGC periytyy autosomaalinen dominantti tavalla keskuudessa HDGC perheitä. Alustavat penetrance luvut olivat peräisin 11 perhettä ja arvioida elinikäinen kumulatiivinen DGC riskiä 67 ja 83% miesten ja naisten mutaation kantajia, vastaavasti [26]. Uudempi perustuva arvio Newfoundlandin perheelle jakamista perustaja CDH1
mutaatio asettaa nämä luvut 40% miehistä ja 63% naisista [2]. Näin ollen on todennäköistä, että tyyppi /sijainti CDH1
mutaatio ei vaikuta todelliseen penetrance. Esimerkiksi tietyt aminohapot, joiden mutaatiot näyttävät liittyvän paljon pienempi DGC riski [5]. Vastaavasti keskimääräinen ikä diagnoosin voi vaihdella genotyyppi, oli 33 vuoden suurin tunnettujen HDGC sukua (28 asianosaisille), 40 vuotta alkuperäisen penetrance arvioiden Faaraon, ja yli 50 vuotta perheiden erityisiä missensemutaatioita [5 ]. Tapauksia mahasyöpä on kuvattu nuoret kuin 14 vuotta ja 82 vuotta HDGC (taulukko 1). Vaihtelevat geneettinen /epigeneettiset taustoja ja ympäristöaltisteiden ovat todennäköisesti tärkeitä lisäparametreja moduloimalla seuraukset perinyt CDH1
mutaatioita.
Ainoa muu syöpä, joka tiedetään esiintyvän korotetussa taajuus HDGC perheiden on lobulaarinen rintasyöpä ( LBC). Arvioita LBC penetrance naisten mutaation kantajia vaihtelevat 39 [26] 54% [2], mutta nämä luvut ovat peräisin pieni määrä tapauksia, ja niitä on tulkittava varoen. Kuitenkin alttius kohti molemmat DGC ja LBC järkevää, koska satunnaista muodot molempien syöpiä ominaista E-kadheriinin vajaus ja dis-koossapitävä kasvumalli [30, 31]. On todennäköistä, että syövät muissa kohdissa on osa kliinisen HDGC fenotyyppi. CDH1
ituradan mutaatioita on havaittu HDGC perheen potilailla, joilla on kasvaimia colorectum, keuhko-, ja sylkirauhasten [5]. Toinen esimerkki voi olla eturauhassyöpä (taulukko 1). Tämän tueksi, toiminnallisen CDH1
polymorfismien on osoitettu lisätä alttiutta tämän pahanlaatuisuuden [32]. Kuitenkin läsnä numerot syövät muita kuin LBC ovat liian pieniä, jotta mitään merkittävää yhteyttä HDGC.
3. Kliiniset hallinta
kliininen hallinta HDGC perheiden perustuu presymptomaattisten tunnistamiseen mutaation kantajia, jonka jälkeen profylaktinen gastrectomy at sopiva ikä, tai gastroskopisten valvontaa ja terapeuttinen gastrectomy kun syöpä on havaittu. Kliiniset ohjeet on julkaistu [13, 27, 33, 34], ja niitä suositellaan laajemman katsauksen potilaan hoitoon.
3.1 Kliiniset kriteerit, mutaatio tunnistaminen ja presymptomaattisten testaus
Ensimmäinen askel on tunnistaa vahingollisen CDH1
ituradan mutaation epäillään HDGC perhe. Kliiniset kriteerit on kehitetty, valitse perheille todennäköisesti satamaan CDH1
mutaatio. Alkuperäinen kriteerit ehdottama International mahasyövän Linkage Consortium (IGCLC) [33] ovat nykyisin käytetään entistä rento versio, joka edellyttää kahta mahasyövän tapaukset 1 st /2 nd asteen sukulaiset ainakin yksi dokumentoitu kasvain hajanainen histologian ja diagnosoitu ennen ikää 50 vuotta [13, 27, 34]. CDH1
ituradan mutaatioita on tunnistettu noin 50% perheistä täyttävät edellä mainitut kriteerit. Brooks-Wilson et ai. [13] on ehdotettu enemmän laajennettu joukko kriteerejä perheitä, joilla on pienempi mahdollisuus mutaatioita. Jopa silloin, kun näitä vaatimuksia sovelletaan, epätavallinen perheet ituradan mutaatio voidaan hukata [5]. Lisäksi mahdollisuus löytää mutaation yksittäistapaus varhain alkanut DGC on edelleen 10% [34]. Siksi kattava CDH1
mutaatio seulonta edellyttää sisällyttämistä rajatapauksia perheiden ja tapaukset osaksi etsintä.
Diagnostiikkatestiään esiintymisen tunnetun mutaation tarjotaan yleensä perheenjäsenet 16 vuotta (alaikäraja antamaan tietoista suostumusta [27, 35]). Tässä iässä riskiä sairastua oireisen DGC on < 1% [26]. Kuitenkin testaus olisi myös tarjottava nuoremmille HDGC perheenjäseniä, jos on selvää hyötyä lapselle ja perheelle. Tällaiset perheet olisi tarkasteltava tapauskohtaisesti tapauskohtaisesti, ottaen huomioon lapsen kypsyyttä, ahdistus perheen sisällä, vakavuudesta suvussa, ja mahdollisuudet perheen mukautettava tulevaan riskejä positiivisen testituloksen.
3.2 gastroskopisten valvonta
Ennaltaehkäisevä gastrectomy on ainoa vaihtoehto kehittymisen estämiseksi ja /tai leviämisen HDGC. Ei kuitenkaan jokainen mutaatio kantaja on valmis käymään ennalta ehkäisevää leikkaukseen. Tämä on erityisen tärkeää nuorten /nuorilla potilailla ja vaikuttaa huoli pitkän aikavälin vaikutus fyysiseen ja psyykkiseen terveyteen, kysymys ei ymmärretä hyvin. Gastroskopisten valvonta on välttämätöntä, jos ennalta ehkäisevään gastrectomy hylätään; kuitenkin saa suorittaa gastroenterologist jolla on kokemusta HDGC tähystykseen (Uusi-Seelanti HDGC ryhmä, pers. comm.).
gastroskopisten valvonta aiheuttaa erityisen ongelman DGC koska sen taipumus edetä alla normaalilta näyttäviä mahalaukun limakalvo ( katso kohta 3.5). Jopa vaiheissa, joissa hyökkäys extragastric kudoksen ei saa aiheuttaa näkyvää vääristymistä normaalin pintaepiteelissä [36]. Kuitenkin varhainen HDGC vaiheet, jotka ovat vielä rajoitettu mahalaukun limakalvo voidaan nähdä vaalean tai joskus valkoinen vaurioita kokenut silmä. Leesion kalpeus voidaan parantaa käyttämällä kongonpunaa ja metyleenisininen aikana tähystykseen. Vaikka tämä lähestymistapa on onnistuttu havaitsemaan varhaisessa HDGC, epäilty rooli kongonpunaa karsinogeeniksi rajoittaa sen rutiinikäyttöön [36]. Muita mahdollisia seurantatekniikoita kuuluvat konfokaalimikroskopia ja positroniemissiotomografia, mutta nämä ovat edelleen kokeellinen [37].
Yhteenvetona gastroskopisten valvonta standardin valkoista valoa tähystys voi havaita epäilyttävä vaurioita, kun suoritetaan kokenut gastroenterologist. Kuitenkin, valvonta ei ole riskitöntä; Siksi profylaktista gastrectomy on suositeltava strategiaa. Päätös siitä, onko potilaan hoito olisi valvonta- tai ei on tehtävä yhdessä geneettisen neuvonnan ja annetaan selkeitä neuvoja määrittelemättömiä riski, että syöpä voidaan hukata tähystykseen. Jos potilas opt valvontaan, neuvonta on myös sisällyttää opetusta altistumisen minimoimiseksi yhteinen mahalaukun syövän riskitekijöitä, kuten suolattu, kovettunut, säilykkeiden tai tupakointia, kuluttaa enemmän hedelmiä ja vihanneksia, ja lisätä yleistä kuntoa [38]. Samoin mutaatio harjoittajat tarvitsevat hoitoa vastaan ​​helikobakteeri
jos tartunnan.
3.3 Ennaltaehkäisevä gastrectomy
Yhteensä gastrectomy on Leikkauskuolleisuus riski, joka edellyttää huolellista harkintaa. Koska nuorena HDGC potilaita, moderni kirurgisten ja parantunut leikkauksen jälkeinen hoito, operatiivinen riski on arvioitu noin 1% [27]. Perustuu penetrance arvioihin laskettu Pharoah et al. [26], tämä riski on sovitettava riskiä sairastua oireisen DGC iässä 20 vuotta mutaatio harjoittaja. Siksi syövän riski on suurempi kuin leikkauksen liittyvän kuolleisuuden riski siirrettäessä profylaktinen gastrectomy ikävuoden jälkeen 20 vuotta. Alle ikä 20 vuotta, ja toisaalta, kuolleisuus riski profylaktista gastrectomy on suurempi kuin riski sairastua tautiin. Lisäksi yhteensä gastrektomia tuloksia elinikäisen vitamiini B 12 puutos ja imeytymishäiriö vitamiineja, D, E, K, folaattia, kalsiumia ja rautaa. Kohonneita osteoporoosi, osteomalasia ja aliravitsemuksen seurauksena laihtuminen ovat usein jälkeinen gastrectomy keskuudessa mahasyöpäpotilaista yleensä vuotiaista 60-70 vuotta [39]. Tiedot nuorten ja nuorten potilaiden ei ole saatavilla, mutta gastrectomies on todennäköisesti merkittävä vaikutus kasvuun ja kehitykseen teini-iässä. Siksi Uusi-Seelanti ennalta ehkäisevään gastrectomy ei yleensä tarjotaan CDH1
mutaation kantajia alle 18-vuotiaille eikä sitä rohkaista näiden alle 20 vuotta.
3.4 kirurgisen
huolellinen yhteensä
gastrectomy on pakollinen jotta kaikki mahan limakalvoa poistetaan, mikä vaatii erityistä huomiota klo esophagogastric risteyksessä. Standardi gastrectomy menettely sekä oireettomilla potilailla ja potilailla, joilla on varhainen HDGC havaitsema valvonta on D2 leikkely kanssa säilyttäminen perna ja haima, jonka jälkeen Roux-en-Y esophagojejunostomy jälleenrakentaminen ilman tyhjäsuolen pussi säiliöstä. Roux-en-Y jälleenrakennus tarkoitetaan elintarvikkeita ohittaa pohjukaissuoli ja vaihtelevan pituuden proksimaalisessa tyhjäsuolessa. Epäkäytettävyyden suoliston alueilla alennettu suolen läpikulkuaikaa ja puuttuminen vatsa edistää mahdolliset ravitsemukselliset puutteet näillä potilailla (katso kohta 3.3). Yksityiskohtaisempi kuvaus kirurgisten kysymyksiä on esitetty viitejulkaisuissa. [40] ja [27].
3.5 Histopatologiset löydökset HDGC gastrectomies
puuttumisesta huolimatta oireista, mikroskooppitutkimukset mahat profylaktisesti poistetaan CDH1
mutaation kantajia on paljastanut läsnäolo useita pesäkkeitä signet-rengas cell carcinoma (SRCC) alapuolella ehjän pintaepiteelissä [41-46]. SRCC ja huonosti eriytetty karsinooma (PDC) ovat kaksi tärkeintä alatyyppiä DGC ja ovat molemmat osa HDGC sairausfenotyyppi. Muuttuja numero (muutama useita satoja) SRCC pesäkkeitä on löydetty lähes joka HDGC vatsaan riippumatta potilaan iästä. Nämä pesäkkeet ovat aina rajoitu pinnallinen mahalaukun limakalvon ilman solmukohtien osallistumista (TNM T1 a), ovat yleensä pieniä (≤ 1 mm halkaisijaltaan) ja koostuvat pääasiassa of signet-rengas soluja (alakohtaisille kierrätysyhtiöille) ja muutamia pienempiä ja vähemmän erilaistuneita soluja in syvempi osa. Pesäkkeitä, jotka ovat suurempia (≥ 3 mm) voi sisältää merkittävän osuuden huonosti eriytetty karsinoomasoluja syvälle alakohtaisille kierrätysyhtiöille [47]. Se on näiden suurempien muutoksia, jotka voidaan havaita vaalean alueilla, kun tähystys [36]. Koska nämä intramucosal SRCC pesäkkeitä näyttävät olevan yleismaailmallinen löydös mutaatio harjoittajat, niitä kutsutaan jo HDGC (eHDGC).
Toisin kuin alussa HDGC vaiheessa hallitseva kudosnäytteistä kehittynyt HDGC (vaihe ≥ T3, osallistuminen herakalvoon ja sen jälkeen) on, että huonosti eriytetty syöpä [27, 47]. Näyttää siis siltä, ​​että alakohtaisille kierrätysyhtiöille tyypillisiä alkuvaiheessa HDGC. Tämän tueksi, ainoa vaihe T2 HDGC syöpä (jossa hyökkäys muscularis propria), joka on tutkittu yksityiskohtaisesti osoittaa morfologisia kirjo HDGC, joissa alakohtaisille kierrätysyhtiöille pintasuoniin limakalvolla ja huonosti eriytetty syöpäsolujen syvemmällä ja valtaavat lihakseen kerrokset alla [27, 47]. Nämä morfologiset piirteet viittaavat siihen, että HDGC, etenemisen pidemmälle mahalaukun limakalvo korreloi hankinnan huonosti eriytetty syöpäsolun fenotyyppiin. Erityisesti SRC histologia on myös huomattavasti useammin alussa satunnaista DGC verrattuna vaiheissa [48-56]. Kuvio 1 on yhteenveto alussa histopatologisia muutoksia HDGC. Kuva 1 Varhainen kasvain vaiheissa HDGC: A - normaali mahalaukun runko limakalvon; B - Ensimmäinen ilmeinen taudin vaihe HDGC on useita, minuutti pesäkkeitä SRCC rajoittuu mahalaukun limakalvo (vaihe T1 a). Alakohtaisille kierrätysyhtiöille ovat vallitseva solutyyppi näissä kasvaimissa, sijaitsevat tyypillisesti pinnalliseen limakalvoon alla ehjä pintaepiteelissä ja ovat mitootti- aktiivinen. Vähemmän eriytetty ja lisääntyvissä syöpä soluja löytyy pienien syvällä alakohtaisille kierrätysyhtiöille ja ovat fyysisesti lähellä mahalaukun kaulan alueella; C - suurempi pesäkkeitä voi hankkia lisääntynyt määrä huonosti eriytetty syöpäsoluja. Nämä solut usein fibroblastit ulkonäöltään yhdenmukainen induktion epiteelin-mesenkymaalitransitioon; D - invasion kautta muscularis limakalvoja ja muscularis proprialle liittyy huonosti ja de-eriytetty syöpäsoluja. Vaikka proliferatiivinen aktiivisuus vaiheen T1 a syöpiä on hyvin alhainen, kehittyneempiä syöpiä (≥ T1b) ovat huomattavan lisääntynyt proliferaationopeus.
3.6 Leikkauksen jälkeinen ennuste
Pitkäaikainen eloonjäämisen tiedot HDGC potilailla jälkeisessä gastrectomy eivät ole vielä saatavilla, mutta voidaan arvioida perustuu Eloonjääntitulokset satunnaisissa DGC tapauksessa sarja. Kuten on kuvattu edellisessä jaksossa, HDGC saaneille potilaille seulonnan tai valituksi olla ennaltaehkäisevä gastrectomy on eHDGC. Usein kliininen uskomus on, että hajanainen-tyyppinen syöpä on huonompi tulos kuin suoliston-tyyppinen mahasyöpä. Tällainen käsitys saattaa johtua usein myöhässä diagnoosi DGC, koska nuorempi alkamisiällä vuonna DGC potilaiden ja koska on vaikeaa havaita varhaisessa vaiheessa DGC. Kuitenkin vaihe-by-vaiheen vertailu suoliston ja hajanainen mahasyövän ehdottaa niiden lopputulos on samanlainen [57, 58]. Toinen laajalti uskotaan, että SRCC on erityisen huono ennuste. Tämäkin eivät tue selviytymistä tietoja satunnaista DGC sarja. Itse asiassa suurin osa tutkimuksissa on havaittu huomattavasti parempi lopputulos varhaisen SRCC verrattuna muihin alkuvaiheessa histotypes [48-56]. Tämä ei ole yllättävää, kun otetaan huomioon molekyylitason tietoa alakohtaisille kierrätysyhtiöille (katso kohta 4.3). Yleensä 5 vuoden eloonjäämistä varhaisvaiheen potilaiden SRCC on > 90% [53]. Koska nämä tiedot ovat myös potilaita, joilla solmukohtien osallistuminen, post-operative ennusteen eHDGC (puuttuessa solmukohtien etäpesäkkeiden) on todennäköisesti erinomainen. On kuitenkin tärkeää pitää mielessä, että riski CDH1
mutaation kantajia kehittää ei-mahasyövistä myöhemmin elämässään ei tiedetä.
3.7 rintasyöpäseulonnan
Valvonta olisi tarjottava naisten CDH1
mutaation kantajia lobulaarinen rintasyövän (LBC), ainoa HDGC liittyvien ei-mahasyövän missä penetrance arviot ovat saatavilla (katso kohta 2). Kaksi suurta muotoja rintasyövän, duktaalinen ja lobulaarinen, lohkoinen tyyppi on vaikeampi havaita, koska sen diffuusi kasvumalli ja suhteellinen puute microcalcification [59]. Ultraääni ja erityisesti magneettikuvaus (MRI) on osoitettu olevan parempi kuin mammografian havaitsemaan invasiivisia LBC [60-62]. Valvonta protokollat ​​naisten CDH1
mutaation kantajia perustuvat kokemusten BRCA mutaatio perheen seulonnan [61], jossa kaksi kertaa vuodessa kliininen tutkimus ja vuotuinen mammografian yhdistetään ultraääni /MK alkaen 35 vuotta eteenpäin on suositeltavaa.
4. Biology
4.1 E-kadheriinin downregulation ja sairauksien aloittamista
E-kadheriinin koodaama proteiini CDH1
on avaintekijä epiteelin vyöliitos ja sellaisenaan tarpeen lääkkeen välistä adheesiota kuluessa epiteelikudoksiin [ ,,,0],63]. Menetys E-kadheriinin on dokumentoitu monissa epiteelisyövissä ja liittyy yleensä taudin etenemiseen [64]. Vuonna HDGC kuitenkin E-kadheriinin vajaus on hyvin todennäköistä aloitteentekijä sairaus. Proteiini johdonmukaisesti vaimentua in aikaisintaan näennäinen HDGC taudin vaiheessa [42, 47], minuutit intramucosal SRCCs (katso kohta 3.5). Ottaen huomioon, että jopa useita satoja eHDGC pesäkkeitä voi olla mahassa mutaation kantaja, on erittäin epätodennäköistä, että geenin muu kuin CDH1
johdonmukaisesti vaikuttaa. Yhtenäinen downregulation E-kadheriinin myös ilmi, että CDH1
toimii klassinen tuumorisuppressori, jotka vaativat kaksi osumia tautien aloittamista. Mahdolliset mekanismit taustalla 2 nd osuma kuuluvat missensemutaatioita, poistot ja epigeneettiset hiljentäminen promoottoriaktivoinnilla hypermetylaation [65, 66]. Näistä jälkimmäinen tulee yleisin ja sen on osoitettu olevan läsnä varhaisessa taudin vaiheessa (B.H. julkaisemattomat tulokset). Erityisesti, jokainen eHDGC painopiste näyttää olevan ainutlaatuinen CDH1
metylaatio (sekvenssi metyloitu ja metyloimattoman CpG-saaret), mikä viittaa siihen, että kukin painopiste on syntynyt itsenäisesti yhdestä mahalaukun solun (B.H., julkaisemattomat tulokset). Kiinnostaa, luonne 2 nd osuma ei näytä olevan stokastisia; geneettisiä tapahtumia, jotka väistämättä johtavat loppuun inaktivoinnin CDH1
alleelien ei ole osoitettu HDGC toistaiseksi [65, 66], mikä viittaa 2 nd osuman voidaan valita tavalla, joka mahdollistaa joidenkin jäljellä CDH1
toiminta, mahdollisesti ehkäistä poistamista anoikis [67]. Todellakin, downregulation E-kadheriinin tietyn rajan alle näyttäisi riittävän kumoaisi toiminnon [68, 69].
4.2 mekanismeja tumorigeneesin ohjaavat E-kadheriinin vajaus
Menetys tarttuvuus epiteelin kerros, joka seuraa E -cadherin downregulation uskotaan olevan yksi vaatimukset eteneminen invasiivista tautia [64]. Miten E-kadheriinin vajaus voi aloittaa kasvaimen kasvua ei ymmärretä hyvin. Kuitenkin liimalla menetys on muita merkittäviä seurauksia solutasolla. Kiinnitys sisällä epiteelin tasojen avulla paikkakunnalla vihjeitä toimisi kunnolla erilaistumiseen, tarvitaan apikaalisella-pohjapinta polariteetin, joka on erottava piirre epiteelisolujen, ja tarjoaa ankkuri pistettä sukkularihmaston laite välttämätön kontrolloitua solunjakautumisen [69-73]. Drosophilassa
, alenemisesta E-kadheriinin ja menetystä napaisuus on osoitettu vaikuttavan suunta sukkularihmaston ja että jako tason ja sijoittelu tytärsolu suhteessa epiteelikalvosta [69] . Samoin puutteellinen vyöliitos johtaa satunnaistamisesta Karan yhdenmukaistaminen ja mis-suuntautunut solunjakautumisen kehittyvässä hiiren alkion [74]. Solun polaarisuus edelleen sanelee jakelua solukohtalo- tekijät (ts induktoreita tietyn erilaistumisen reitti) kohti yhden solun napa [74, 75]. Orientaatio sukkularihmaston voi sitten määrittää, onko solu kohtalo tekijöitä epätasaisesti jakautunut tytärsoluissa (ts epäsymmetrinen jako, jossa akselin jako dissects solun kohtalon gradientti), vai onko jako synnyttää kahteen yhtä suureen tytärsoluksi ( eli symmetrinen jako, jossa jaettu akseli olisi samansuuntainen solukohtalo- kaltevuus). Solukohtalo- määritys on erityisen tärkeää yhteydessä kantasolujen biologiassa. Kantasolut voi uudistaa täydellinen elimiä, koska niiden ainutlaatuinen kyky tuottaa kaksi tytär kantasolut (symmetrinen jako) tai tuottaa yksi tytär kantasolu- ja yksi sitoutunut kantasolujen (by epäsymmetrinen jako) joka aiheuttaa eriytetty, elinspesifisessä jälkeläisiä . Häiriintynyt tasapaino symmetrinen ja epäsymmetrinen jako voi olla vaarallista ja ajatellaan nyt ytimessä monien pahanlaatuisten kasvainten [76]. Useat epiteelin syövät on osoitettu satama alapopulaatio ns syövän kantasoluja, jotka ovat ainoastaan ​​solut, voi käynnistää ja ylläpitää onnistunut kasvaimen kasvua. Samanlaisia ​​normaaliin kantasoluja, erilaistumaton syöpä kantasolut voivat tuottaa erottamaan syöpäsoluja (epäsymmetrinen jako) tai lisätä omaa allas (symmetrinen jako) rajoittamattoman ajan [76]. Osuus tällaisen syövän kantasolujen kasvaimen uskotaan määrittää sen aggressiivisuus [77-80]. Koska E-kadheriinin on välttämätön solun soluadheesiota, perustaminen polaarisuus, ja asianmukainen sukkularihmaston suuntautuminen, houkutteleva hypoteesi on, että CDH1
downregulation on suora vaikutus valvontaa kantasolujen rajapintojen, joka tarjoaa perus mekanismi riittää ajaa kehitystä kasvain.
4.3 muodostuminen eHDGC pesäkkeitä
yhdenmukainen hypoteesin kantasolun vika, varhainen HDGC pesäkkeitä on ilmeinen alkuperä ylemmässä kannaksella, osa proliferatiivisen vyöhykkeen (kaulan alue) maharauhanen ja oletettu sijainti mahan kantasolujen [47].

• Mahdolliset immunologisia seurauksia farmakologisen vatsahappojen tuotannon potilailla, joilla on useita sclerosis
• Sairaalakuolleisuus jälkeen mahalaukun syövän leikkaus Espanjassa ja suhde sairaalan tilavuus interventioiden