Forskare upptäcker potentiella läkemedelsföreningar som riktar sig till vanlig typ av levercancer

Forskare från Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) vid National University of Singapore, och byrån för vetenskap, Teknik och forskning (A*STAR) Genome Institute of Singapore (GIS) har upptäckt fyra potentiella läkemedelsföreningar som riktar sig mot hepatocellulärt karcinom (HCC), den vanligaste typen av levercancer. Resultaten, som gjordes med hjälp av en läkemedelsscreeningsplattform för cancergen som är inriktad på cancer, konstruerad av teamet, förväntas bana väg för nya och mer effektiva behandlingar för levercancer liksom andra cancerformer.

Studien genomfördes i samarbete med Brigham och Women's Hospital, Boston, och Harvard Medical School, och dess resultat publicerades i den vetenskapliga tidskriften Gastroenterologi i augusti 2019.

HCC står för 85 procent av levercancerförekomsten. Bristen på effektiva terapeutiska ingrepp för HCC har också gjort levercancer till den näst vanligaste orsaken till cancerdöd i världen. Nuvarande droger, såsom sorafenib och regorafenib, används för att behandla HCC är inte hållbara, och används vanligtvis endast för att behandla patienter med avancerad HCC. Framsteg inom terapeutisk upptäckt för HCC behövs för att möta detta ouppfyllda behov.

Forskargruppen utvecklade därför en läkemedelsscreeningsplattform för cancergen-inriktning som använde bibliotek med syntetiska molekyler och naturliga föreningar, att identifiera potentiella läkemedelskandidater mot SALL4, en cancergen kopplad till HCC. Dessa läkemedelskandidater kan tillgodose det ouppfyllda medicinska behovet av effektivare behandlingar av HCC.

Teamet hittade fyra naturliga föreningar som riktar sig mot SALL4, vilket är ett protein som är avgörande för tidig embryonal utveckling men det tystas vanligtvis i vuxna vävnader. Proteinet, dock, har visat sig återaktiveras vid olika cancerformer och uttrycks också i 30 till 50 procent av HCC -tumörerna.

Dessa naturliga föreningar kan potentiellt begränsa SALL4-kopplad HCC-cancercelltillväxt. En sond in i dessa föreningar avslöjade att de är hämmare av oxidativ fosforylering, en metabolisk väg som främjar tillväxten av cancerceller med högt SALL4 -uttryck.

Teamet visade vidare att den mest potenta naturliga föreningen som identifierats, oligomycin, hade en högre effekt än befintliga standardläkemedel sorafenib i prekliniska studier, och visade liten toxicitet vid effektiva doser. Oligomycin produceras av streptomyces -bakterier. I kombination med sorafenib, oligomycin kan ytterligare minska tillväxten av SALL4-kopplade HCC-tumörer in vivo .

Oligomycin kan också användas för att undertrycka andra SALL4-kopplade cancerformer såsom lungcancer. Resultaten tyder också kollektivt på att SALL4 fungerar som en potentiell biomarkör för kliniker att välja cancerpatienter som kan dra nytta av behandlingar som involverar oxidativa fosforyleringshämmare som stör metabolismen av vissa tumörtyper.

Dr Justin Tan, CSI Honorary Research Fellow och GIS Innovation Fellow, som ledde studien, sa:

Vår studie har identifierat en sårbarhet hos tumörer som uttrycker cancergenen SALL4, samt föreningar som är inriktade på denna sårbarhet. Dessa föreningar har stor potential att vidareutvecklas till läkemedel för att effektivt behandla levercancer och andra cancerformer kopplade till denna gen. Ytterligare studier om dessa föreningar kan ge djupare insikter för att få framsteg inom precisionsmedicin för SALL4-kopplade cancerformer, och för att förbättra kvaliteten på cancerbehandlingar. "

Prof Patrick Tan, Verkställande direktör för GIS och Senior Principal Investigator på CSI, sa:

Levercancer är den sjätte vanligaste cancern i världen, drabbar cirka 24 individer av 100, 000 personer om året. Därav, den nuvarande bristen på terapeutiska alternativ för det är en allvarlig oro. Med utvecklingen av läkemedelsscreeningsplattformen, denna studie syftar till att ta itu med den oron genom att tillhandahålla en mer effektiv läkemedelsupptäcktsprocess. Dessutom, deras upptäckt av potentiella läkemedelsföreningar kan bana väg för mer effektiva och personliga behandlingar av levercancer i framtiden. "

Går vidare, laget planerar att vidareutveckla oxidativa fosforyleringshämmare som upptäckts för kliniska tester hos cancerpatienter, med hopp om att få ett mer effektivt behandlingsalternativ till patienter med SALL4-kopplade cancerformer. Teamet siktar också på att utöka sin innovativa plattform för screening av läkemedel för att upptäcka läkemedel som riktar sig mot andra cancergener i olika cancertyper.

• Kortkedjigt fettsyratillskott förbättrar strokeåterhämtning,
• Protonterapi minskar den relativa risken för biverkningar för cancerpatienter