PLoS ONE: NOD1 en NOD2 genetische varianten in verband met risico op maagkanker en zijn voorlopers in een Chinese Population

De abstracte

Achtergrond

De genetische varianten van nucleotide-bindend oligomerisatie-domein met eiwit (NOD) kan de uitkomst van invloed zijn Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infectie en maagkanker. Om genetische varianten van de NOD1 Kopen en NOD2
in verband met maagkanker (GC) en haar voorlopers, een basis van de bevolking studie werd uitgevoerd in Linqu County, China.

methoden

TagSNPs van NOD1 Kopen en NOD2
door Sequenom MASS reeks werd het genotype in 132 GC en 1198 patiënten met precancerous maag-laesies, en werden gecorreleerd met de evolutie van de maag laesies in 766 patiënten met een follow-up van gegevens.

Resultaten

Onder de zeven tagSNPs, NOD1
rs2709800 en NOD2
rs718226 werden geassocieerd met de maag laesies. NOD1
rs2709800 TG genotype carriers had een verminderd risico van intestinale metaplasie (IM, OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92), terwijl de NOD2
rs718226 G-allel (AG /GG) toonde een verhoogd risico op dysplasie (DYS, OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,71) en GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46). Bovendien is een additief interactie tussen rs718226 en H
. pylori
werd gevonden in DYS of GC met synergie-index van 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) of 3,99 (95% BI: 1,55-10,22), respectievelijk. De aangegeven follow-up gegevens die NOD2
rs2111235 C allel (OR: 0,52; 95% CI: 0,32-0,83) en rs7205423 G-allel (OR: 0,56; 95% CI: 0,35-0,89) werden in verband gebracht met verminderd risico op progressie in H
. pylori
geïnfecteerde patiënten.

Conclusies

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 en interactie tussen rs718226 en H
. pylori
infectie kan worden gerelateerd aan risico maaglesies

Citation:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1 Kopen en NOD2
genetische varianten in verband met risico op maagkanker en zijn voorlopers in een Chinese bevolking. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Academic Editor: Yifeng Zhou, Medical College of Soochow University, CHINA

Ontvangen: 11 januari 2015; Aanvaard: 19 maart 2015; Gepubliceerd: 1 mei 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dit is een open toegang Artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Data Beschikbaarheid: Alle relevante gegevens zijn binnen het papier en de Ondersteunende informatie bestanden

Financiering:. Dit werk werd ondersteund door subsidies van het ministerie van Wetenschap en Technologie, China [2010DFB30310], Nationale Basic Research Program van China [973 programma 2010CB529303], en de Nationale Natural Science Foundation of China [81171989]

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Bijna een miljoen nieuwe maagkanker (GC) deden zich, 42% in China [1, 2]. Persistent Helicobacter pylori
( H
. pylori
) na infectie maag chronische ontsteking, waardoor een overgang van normale mucosa tot chronische atrofische gastritis (CAG) gevolgd door intestinale metaplasie (IM) en dysplasie (DYS), vervolgens verhoogt het risico van GC [3-5]. Onze vorige interventie trials in Linqu County, een landelijk gebied met een hoge sterfte van GC in de provincie Shandong van China [6], gaf aan dat H
. pylori
uitroeiing aanzienlijk kunnen verminderen het risico van GC en haar voorlopers [7-9]. Ondanks de hoge prevalentie van H
.
pylori infectie, slechts een klein deel van geïnfecteerde patiënten ontwikkelen uiteindelijk GC [10], wat suggereert dat gastheer genetische polymorfismen, vooral bij ontsteking gerelateerde genen kunnen cruciale rol spelen bij maagkanker [11, 12].

De familie nucleotide-bindend oligomerisatie domein (NOD) -achtige receptoren (NLR) behoren tot-evolutie geconserveerd receptoren patroonherkenning (PRRS) vestigen in cytoplasma. Gestimuleerd door exogeen pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) of endogene-schade in verband moleculaire patronen (gedempt) [13], kan NLR NF-kB en MAPK signaalroutes activeren en de expressie van de immuunrespons cytokines en chemokines [14] veroorzaken. Activering van NLR's kunnen aangeboren immuunrespons te rijden, reguleren adaptieve immuunreacties, en kunnen ook deelnemen aan carcinogenese via de regulering van apoptose [15, 16].

Twee leden van NLR, namelijk NOD1 en NOD2, zijn gemeld te zijn de belangrijkste regulatoren van chronische infiammation veroorzaakt door H
. pylori
infectie [17, 18] en worden gerelateerd aan de klinische uitkomst van H
. pylori
infectie [18]. Hoewel de single nucleotide polymorphisms (SNPs) van NOD1 Kopen en NOD2
zoals rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) en rs2066847 (L1007insC) zijn gevonden te zijn geassocieerd met het risico van GC en precancereuze laesies in de Kaukasische populatie [19-21], de meeste van deze SNPs werden monomorfe de Chinese bevolking. Bewijzen op associatie tussen SNPs van NOD1 Kopen en NOD2 hotels met risico van GC of precancereuze letsels in de Chinese bevolking zijn beperkt. Hoewel Wang et al. is gecorreleerd acht tagSNPs van NOD1 Kopen en NOD2 hotels met risico van GC in een ziekenhuis op basis van case-control studie [22], de relatie van genetische varianten in NOD1
en NOD2
, precancerous maag-laesies en hun evolutie in het proces van de maag carcinogenese zijn nog onduidelijk. Zo is de genoomwijde associatiestudies of tagSNP studies die SNPs in het gehele coderende gebied van NOD1 Kopen en NOD2
in een Chinese bevolking nodig zijn, vooral in een hoog-risico populatie voor GC .

in 1994 en 2002, lanceerden we twee gerandomiseerde, interventiestudies om de progressie van de maag laesies en GC in Linqu County remmen [7, 8]. Baseline data alsook de follow-up gegevens over de bevolking van placebo armen en onbehandelde groepen van deze twee cohorten hebben ons een unieke gelegenheid om het verband te ontdekken tussen genetische polymorfismen NOD1 Kopen en NOD2 Kopen en evolutie van de maag laesies, en mogelijke interacties met H
. pylori
infectie.

Methods

Studie ontwerp en de bevolking

Twee onafhankelijke gerandomiseerde interventiestudies in Linqu County werden gelanceerd in 1994 (Cohort I, geregistreerd in het Amerikaanse National Cancer Institute PDQ databank met vallen aantal NCI-OH-95-C-N029; verkrijgbaar bij http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) en 2002 (Cohort II, geregistreerd als HARECCTR0500053 in overeenstemming met de WHO ICTRP eisen ) respectievelijk [7, 8]. Alle deelnemers onderging een endoscopische screening en op voorwaarde bloedmonsters bij baseline, en herhaalde endoscopisch onderzoek met dezelfde procedures aan het einde van het proces. De gedetailleerde informatie van de studiepopulatie, endoscopische procedures en criteria van maag-pathologie was eerder beschreven [7, 8]. Kort voor elk onderwerp, biopten werden genomen van de standaard locaties maag- en histopathologische bevindingen werden beoordeeld door drie hoge pathologen van Peking University Hospital Cancer onafhankelijk volgens de bijgewerkte Sydney System [23] en Padovo internationale classificatie [24]. Elke biopsie werd geclassificeerd volgens de aanwezigheid of afwezigheid van oppervlakkige gastritis (SG), CAG (licht of zwaar), IM, onbepaalde dysplasie (IndDYS), DYS of GC. Elke proefpersoon werd een globale diagnose op basis van de meest ernstige diagnose onder een van de biopten toegewezen. Baseline informatie over leeftijd, geslacht, roken geschiedenis, enz voor elke deelnemer werd verkregen door een standaard gestructureerde vragenlijst.

Voor de huidige studie, patiënten met verschillende precancerous maag-laesies bij aanvang waaronder SG, CAG, IM, IndDYS en DYS werden willekeurig geselecteerd uit elke pathologie strata. Om beide studies te standaardiseren, werden proefpersonen met precancereuze letsels verder onderverdeeld in SG (311), CAG (306), IM (300), en DYS (303). Bovendien, in totaal 139 GC ofwel geïdentificeerd vanaf de basislijn screening of tijdens de follow-up periode ingeschreven. Na genotype in de geselecteerde onderwerpen 1359, 29 daarvan werden uitgesloten voor de lage DNA concentratie Vervolgens werden in totaal 1330 patiënten uiteindelijk geanalyseerd in deze studie. Onder hen waren 766 proefpersonen het voltooien van de follow-up in de placebo-armen van de twee cohorten geselecteerd om de associatie tussen genetische polymorfismen van evalueren NOD1 golfreizen of NOD2 Kopen en evolutie van de H
. pylori
geassocieerde maag laesies (figuur 1). De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Universiteit van Peking kanker ziekenhuis en alle vakken gaven schriftelijk informed consent.

Blood monstername en DNA voorbereiding

Een 5-mL bloedmonster verzameld van elke proefpersoon liet men stollen gedurende 30 tot 40 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gecentrifugeerd bij 965 g gedurende 15 minuten. Het verkregen serum werd gescheiden in flesjes. Het stolsel en serum werden direct ingevroren bij -20 ° C en opgeslagen in een -70 ° C vriezer. Hoog moleculair gewicht genomische DNA werd geïsoleerd uit bloedprop door middel van standaard-proteïnase-K spijsvertering en fenol-chloroform extractie uit het bloedmonster.

Helicobacter pylori
bepalen

H
. pylori
status werd bepaald door enzymgekoppelde immunosorbent assay (ELISA) bij aanvang en ^{13C-ureum ademtest ( 13C-UBT) na anti- H
. pylori
behandeling voor cohort I en hele cohort II. Details van de H
. pylori
antilichaam assay werden eerder beschreven [25]. In het kort, serum anti- H
. pylori
IgG en IgA niveaus werden afzonderlijk in duplo gemeten met ELISA procedures. Kwaliteitscontrole monsters werden getest bij Vanderbilt University, Nashville, TN. Een persoon werd beschouwd als positief voor de H
te zijn. pylori
infectie als de gemiddelde optische dichtheid voor zowel de IgG of IgA > 1.0, een cut-off waarde op basis van H
. pylori
negatieve personen en de referentiesera.}

Voor onderwerpen uit Cohort II, H
. pylori
status werd bepaald door ^{13C-UBT bij aanvang in 2002. Details van de 13C-UBT werden beschreven in eerdere publicaties [26]. Kort na aanvang monsters van uitgeademde CO _{2 collectie, participant werd vervolgens gevraagd om 20 ml water te drinken met een pil van 80 mg 13C-ureum (min. 99 atoom% 13C). Uitgeademde CO 2 werd opgevangen in peilbuizen 30 min later. 13CO 2-waarden werden bepaald door een gas isotopenverhouding massaspectrometer, en de eventuele concentratie van 13CO 2 op 30 min dat de basislijn concentratie per 1000 overschreden met meer dan vier delen (> 0,4 %) werd beschouwd als een positief resultaat.}}

TagSNPs selectie en genotypering

TagSNPs voor de NOD1 Kopen en NOD2
genen werden geselecteerd uit de ontwerpbaar set gemeenschappelijke SNPs met een kleinere allel frequentie (MAF) over 0,05 gegenotypeerd in de Han-Chinezen (CHB) populatie monsters van de HapMap Project (HapMap gegevens Rel 27 PhaseII + III, Feb09, op NCBI B36 assemblage, dbSNP b126). Het toepassen van Haploview softwareversie 4.2 (beschikbaar op: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) met paarsgewijze linkage onevenwichtigheid (LD) van r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs voor NOD1 Kopen en 9 tagSNPs voor NOD2
) werden aanvankelijk ingeschreven in de pilot-studie, die had betrekking op de hele gen en 5k bp uitbreiding tot 5'-flankerende en 3'-flankerende. voor het ontwerpen en Hardy-Weinberg evenwicht redenen, 2 tagSPNs (rs2709800 en rs2907749) het vastleggen van 28 van de 47 (59,5%) SNP's van NOD1
, en 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500 en rs7205423) het vastleggen van 18 van de 24 (75,0%) SNP's van NOD2
werden ingeschreven in de uiteindelijke analyse (S1 Table).}

de genotypen werden uitgevoerd door KPS Biotechnology Co., Ltd (Beijing, China) door de Sequenom MassARRAY systeem (Sequenom, San Diego, CA, USA). In totaal 10 ng genomisch DNA geïsoleerd uit het perifere bloed lymfocyten van elk proefpersonen werd gebruikt voor genotypering. Dubbele tests werden uitgevoerd in 5% van de monsters het verkrijgen van een concordantie van 100%. genotypering primers van alle zeven SNPs werden gepresenteerd in tabel S2.

statistische methoden

de Pearson's χ
^{2 test werd toegepast om de verdeling van mannen en vrouwen te vergelijken, rookgedrag, H
. pylori
infectie onder andere maag- laesies of evolutie groepen, terwijl de Kruskal-Wallis of Wilcoxon test werd gebruikt in het testen leeftijdsverschillen. De Hardy-Weinberg evenwicht van het genotype distributie werd getest door de goodness-of-fit χ
2 test referentiegroep (SG proefpersonen). De evolutie status van maaglesies voor elk onderwerp werd ingedeeld in de progressie van de groep, geen verandering groep of regressie groep zoals eerder beschreven op basis van haar wereldwijde histopathologische diagnose veranderingen in de baseline en eindpunt [27].}

Odds ratio's (OR's ) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI) werden berekend met logistische regressie risico van maag- laesies of ontwikkeling geassocieerd met SNPs en gen- H
evalueren. pylori
gezamenlijke effecten gecorrigeerd voor potentiële confounders. Multiplicatieve gen- H
. pylori
interacties werden gemeten door het opnemen van de belangrijkste effect variabelen en hun product termen in de logistische regressie model met likelihood ratio testen. En additief gen- H
. pylori
interacties werden geëvalueerd door de geschatte variantie schatting met synergie index en 95% CI [28]. Een waarde van P
< 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Alle statistische analyses werden uitgevoerd door Statistical Analysis System-software (versie 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Resultaten

Een totaal van 1.330 patiënten (727 mannen en 603 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 48,54 ± 8,69 jaar bij aanvang werden geïncludeerd in deze studie, met inbegrip van 297 proefpersonen met SG, 299 met CAG, 300 met IM, 302 met DYS en 132 met GC, respectievelijk. Van 766 patiënten met een follow-up van gegevens, 240 waren progressie, 194 waren regressie en 332 bleef ongewijzigd. De verdeling van leeftijd, geslacht, roken en H
. pylori
infectiestatus waren significant verschillend in de maag letsel groepen ( P Restaurant < 0,01). De gemiddelde leeftijd van GC gevallen was ouder dan SG controles (53,83 ± 9,89 vs. 47,56 ± 8,32), en de verhoudingen van mannelijke (76,52% tegenover 58,25%), roken (62,12% tegenover 44,44%) en H
. pylori
infectie (76,52% versus 32,66%) waren hoger in GC in tegenstelling tot SGS. Voor het cohort design, alleen H
. pylori
infectiestatus toonde statistisch verschil tussen de evolutie groepen. Gedetailleerde informatie over de onderwerpen die werd opgenomen in Tabel 1.

De associaties tussen de zeven tagSNPs van NOD1
(rs2709800 en rs2907749) en NOD2
(rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500 en rs7205423) met risico's van GC en zijn voorlopers werden beoordeeld door onvoorwaardelijke logistische regressie model correctie voor leeftijd, geslacht, roken en H
. pylori
infectiestatus. Het nemen van SG groep als referentie, werden risico's voor de precancereuze letsels en GC negatief gecorreleerd met de NOD1
rs2709800 G-allel, maar alleen TG genotype in IM onderwerpen bereikte statistische significantie (OR: 0,53; 95% CI: 0,31-0,92) . Voor NOD2
, rs718226 AG genotype (OR: 2,50; 95% CI: 1,28-4,88) of gecombineerde AG + GG genotype was geassocieerd met het risico van GC (OR: 2,35; 95% CI: 1,24-4,46) . Het G-allel van rs718226 werd ook geassocieerd met een risico van precancerous maaglesies echter Significantie werd alleen waargenomen in DYS groep. Onderwerpen dragen AG genotype kende een 2,79-voudig hoger risico DYS (OR: 2,79; 95% CI: 1,71-4,55) en bij patiënten met GG genotype of G allel dragers de kans op DYS was 3,33 (OR: 4,33; 95 % CI: 1,38-13,60) of 1,96 (OR: 2,96; 95% CI: 1,86-4,17) maal hoger dan controles respectievelijk. (Tabel 2)

We verder geëvalueerd het potentieel joint effecten of interacties tussen de NOD1
rs2709800 of NOD2
rs718226 en H
. pylori
infectie over het risico van maag-laesies (tabel 3). Aangezien NOD1
rs2709800 G-allel bleek geassocieerd met een verminderde risico van maag- laesies, hebben we H
. pylori
negatieve SG onderwerpen dragen TG of GG genotype als referentie. Risico's van de maag laesies werden significant verhoogd bij patiënten met een TT-genotype en H
. pylori
infectie, de UPR was 2,71 (95% CI: 1,27-5,78) voor CAG, 11.06 (95% BI: 5,31-23,06) voor IM, 8,16 (95% BI: 3,92-16,96) voor DYS en bereikte 11.38 (95% BI: 4,04-32,06) voor GC, respectievelijk. Op dezelfde manier te vergelijken met NOD2
rs718226 AA genotype en H
. pylori
negatieve onderwerpen, H
. pylori
besmet G-allel luchtvaartmaatschappijen is meer dan 20 plooien hogere risico's voor DYS (OR: 25,23; 95% CI: 11,37-55,59) en GC (OR: 29.66; 95% CI: 11,18-78,69). Een additief interactie tussen NOD2
rs718226 G-allel en H
. pylori
infectie gevonden voor DYS of GC, met synergie-index van 3,08 (95% CI: 1,38-6,87) of 3,99 (95% BI: 1,55-10,22), respectievelijk

Relative. risico van progressie of regressie van de zeven tagSNPs onafhankelijk tegenover zonder progressie (ongewijzigd en regressie) of geen regressie (ongewijzigd en progressie) proefpersonen werden gedetecteerd. Zoals weergegeven in tabel 4, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, roken, H
. pylori
status en de baseline pathologie, NOD2
rs2111235 en rs7205423 waren geassocieerd met het risico op progressie. Onderwerpen dragen rs2111235 TC genotype (OR: 0,64; 95% CI: 0,44-0,92) of C-allel (OR: 0,71; 95% CI: 0,50-0,99), en patiënten met rs7205423 CG genotype (OR: 0,69; 95% CI: 0,48-0,98) had verminderde kans op progressie. Echter, geen verband tussen deze tagSNPs met regressie werd gevonden.

De risico's van de progressie die verband houden met de twee SNPs werden verder onderzocht met stratificatie uit de baseline pathologie of H
. pylori
infectiestatus. Sinds een paar proefpersonen waren SG (N = 55) in dit cohort studie, en slechts 6 van de 144 DYS onderwerpen uiteindelijk vorderde, onderzochten we de correlaties tussen tagSNPs en risico's van de progressie in CAG en IM lagen. In CAG groep, te vergelijken met NOD2
rs2111235 TT-genotype, het risico van progressie was ongeveer de helft verminderd bij proefpersonen met TC genotype (OR: 0,51; 95% CI: 0,30-0,89) of C-allel (OR: 0,58; 95% CI: 0,35-0,90). Risico op progressie werd pas behandeld in H
. pylori
positieve groep. In H
. pylori
positieve personen, NOD2
rs2111235 C allel (TC + ​​CC) en NOD2
rs7205423 G-allel (CG + GG) werden in verband gebracht met een verminderd risico op progressie, de ultraperifere regio's waren 0,52 (95% CI: 0,32-0,83) voor rs2111235 en 0,56 (95% CI: 0,35-0,89). voor rs7205423, respectievelijk (Tabel 5)

Discussie

In deze populatie gebaseerde studie, onderzochten we de associatie tussen een panel van zeven tagSNPs in NOD1 Kopen en NOD2
genen met de risico's van GC en precancereuze letsels maag evenals hun evolutie. Naar ons beste weten is dit de eerste studie verkennen van de effecten van genetische polymorfismen van het NLR genen op het risico van maag-laesies en de evolutie van de maag laesies in een Chinese bevolking met een hoog risico van GC.

NOD1 en NOD2 geuit in epitheliale en antigeen presenterende cel erkennen peptidoglycan-afgeleide peptiden specifiek [29, 30], kan van cruciaal belang in de H
zijn. pylori
gerelateerde processen van ontsteking en carcinogenese [15, 18, 31-33]. Overexpressie van NOD1 en NOD2 werden gevonden in humane cellijnen uitgedaagd met H
. pylori
CAG PAI-positieve stammen [34, 35]. NOD1 activatie kan belangrijk voor inductie van zowel NF-KB en AP-1 activatie tijdens H
zijn. pylori
infectie door het betrekken in translocatie NF-KB en AP-1-complexen aan de kern [18], terwijl NOD2 voor de inductie van ontsteking cytokine pro-IL-1β in H
nodig was. pylori
geïnfecteerde cellen [36]. Vandaar misschien polymorfismen in deze twee genen van invloed gevolgen van H
. pylori
geïnduceerde chronische ontsteking en verder hebben betrekking op risico's van de maag laesies.

In deze studie, een intron variant rs2709800 van NOD1
bleek matig worden geassocieerd met het risico van maaglesies. Personen met TG genotype waren op een laag risico op IM vergeleken met TT genotype. Hoewel er geen functionele studies over dit polymorfisme eerder gemeld, werd voorspeld dat de G-allel variant kan worden gerelateerd aan-nonsense mediated mRNA verval (NMD), dat lage expressie van NOD1 kan veroorzaken. Daarom kan de G allel dragers meestal voor bij een lage status NOD1 expressie na besmetting met H
zijn. pylori
, wat kan leiden tot een lage activering van NF-KB gemedieerde ontsteking in maag epithelia en derhalve kunnen betrekking hebben minder kans dan maaglesies T allelen. De associaties eisen worden bevestigd in functionele studies. Een nonsynonymous variant genaamd rs2075820 (E266K) in NOD1
gen werd oorspronkelijk ontdekt in onze pilot-studie. Omdat er echter geen statistische significantie werd waargenomen, werd uitgesloten voor verder onderzoek in deze studie.

Hoewel diverse functionele varianten in NOD2
zoals rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) en rs2066847 (L1007insC) werden onderzocht bij blanke bevolking [19-21], werden deze SNPs gemeld monomorfe in de Chinese bevolking in HapMap database. In onze studie pasten we een tagSNP strategie voor de hele reeks van NOD2
en vond rs718226 AG of GG genotype geassocieerd met een verhoogd risico van GC of DYS. De rs718226 gelegen in 3 'in de buurt van regio NOD2
, waarschijnlijk deelgenomen in post-transcriptie regulatie. Nader onderzoek moet worden uitgevoerd om de functionele relevantie te geven.

Gezien het potentieel functionele relevantie tussen de NOD1 golfreizen of NOD2 Kopen en H
. pylori
infectie [29], waren we ook geïnteresseerd in de mogelijke interactie en gezamenlijke effect tussen de NOD1 golfreizen of NOD2
polymorfisme en H
. pylori
infectie. We zagen significante gezamenlijke effecten van H
. pylori
infectie en NOD1
rs2709800 of NOD2
rs718226 over het risico van maag-laesies en een additieve interactie tussen NOD2
rs718226 en H
. pylori
infectie. Hoewel het precieze mechanisme van de H
. pylori
geassocieerde carcinogenese onduidelijk is, kan het redelijk dat deze polymorfismen van invloed kunnen zijn na de transcriptionele regulatie van NOD2, ligand herkenning, of activering van aangeboren immuunrespons [29, 37] zijn. Bijgevolg verhoogde afscheiding van pro-inflammatoire cytokines te wijten aan aanhoudende H
.
pylori infectie, versterkt de chronische ontsteking en uiteindelijk bijgedragen aan de ontwikkeling van GC.

Type intestinale GC veronderstellen dat ze een eindresultaat van getrapte overgang van het maagslijmvlies dan jaar onder chronische ontsteking stress CAG is een relatief veel voorkomende H
. pylori
geassocieerde inflammatoire aandoening en kunnen van belang in de maag carcinogenese [38] zijn. In deze studie, NOD2
rs2111235 TC genotype bleek het verminderen van het risico op progressie in CAG onderwerpen en in H
. pylori
geïnfecteerde patiënten. De rs2111235 is een intron variant en C allel is geassocieerd met voorspelde NMD, die de expressie van vermindert: NOD2 Kopen en secretie van pro-inflammatoire cytokines via NF-kB route na H
. pylori
infectie. Daarom zou CAG proefpersonen met rs2111235 C allel lagere ontsteking intensiteit na H Heb je al. pylori
infectie en een lager risico op progressie.

De SNP van NOD2
rs7205423 ligt in het intergene gebied tussen de NOD2
en de CYLD
gen, a-de ubiquitinating enzym remmen van de activering van NF-KB [39, 40]. Onze studie merkte op dat NOD2
rs7205423 G-allel werd negatief gecorreleerd met het risico van progressie in de H
. pylori
geïnfecteerde patiënten, die in overeenstemming was met een andere studie te vergelijken GC gevallen met controles in een Chinese bevolking [22]. Het G-allel van rs7205423 kan een splitsingsplaats [22], maar verdere functionele studies nodig. Twee SNPs genaamd rs2907749 en rs3135500 werden ook gevonden te worden geassocieerd met het risico van GC eerder [22], maar deze twee SNPs leverde een statistisch verschil tussen GC en controles niet te krijgen in de huidige studie. De onderzoekspopulatie gekozen uit cohort onderzoek in een gebied met een hoog risico GC kan bijdragen aan het verschil. Bovendien kunnen verschillen in pathogenese van diffuse en intestinale type GC ook een mogelijke verklaring voor de inconsistentie. De associatie tussen rs2907749 en het risico van GC werd pas behandeld in diffuse soort gevallen Wang's studie [22], terwijl de meerderheid van de GC de gevallen werden gevonden intestinale soort in onze vorige studies in Linqu County [41]. Bijgevolg wordt een ander valideren studie die meer GC gevallen verplicht.

Profiteren van de lange-termijn follow-up cohort, we systematisch geanalyseerd SNPs in NOD1 Kopen en NOD2
geassocieerd met het risico GC. Deze populatie gebaseerde onderzoeksopzet lieten de SNPs te onderzoeken in een spectrum van precancerous maaglesies en de relatie tussen SNPs en evolutie van gastrische lesies bij de werkwijze volgens GC ontwikkeling verkennen. Echter, onze studie heeft ook een aantal beperkingen. Omdat er maar weinig personen met een normale maagslijmvlies in de bevolking, we alleen geselecteerde proefpersonen met SG als controles die een onderschatte associatie tussen SNPs en het risico van maag-laesies kan veroorzaken. Bovendien beperken tot 132 GC gevallen gedetecteerd uit onze eerdere cohorten in een gebied met een hoog risico van GC vergroot de homogeniteit van onderzoekspopulatie. Echter, de relatief kleine steekproef van GC in deze studie vraagt ​​om een ​​onafhankelijke case-control studie met inbegrip van een meer geschikte controlegroep evenals meer GC gevallen. Ook patiënten met follow-up gegevens in deze studie werden slechts gekozen uit placebogroep zonder interventie, die beschikbaar is voor potentiële interacties tussen behandelingen, zoals knoflook suppletie en SNPs analyseren op progressie van maaglesies gemaakt. Bovendien, zoals we de tagging SNPs strategie nam, de functionele relevantie van de nieuw geïdentificeerde polymorfismen inclusief NOD2
rs718226, rs2111235 en rs7205423 op de H
. pylori
geassocieerde maag carcinogenese is beperkt en moet verder worden verduidelijkt.

Kortom, in deze populatie gebaseerde studie vonden we NOD1
rs2709800 en NOD2
rs718226 werden in verband gebracht met het risico van precancerous maag-laesies of GC. Daarnaast significante additieve interactie tussen de NOD2
rs718226 en H
.
pylori infecties werd waargenomen, wat suggereert dat genetische en omgevingsfactoren bijdragen aan het ontstaan ​​van GC elkaar. Onze studie vond ook twee SNPs in NOD2
(rs2111235 en rs7205423) werden gecorreleerd met progressie risico op maag- laesies, met name in H
. pylori
besmette bevolking, met vermelding van deze SNPs kunnen dienen als potentiële risico markers in GC preventie praktijken. Verdere studies in een grotere steekproef samen met functionele studies zijn gerechtvaardigd om deze bevindingen te bevestigen.

Ondersteunende informatie
S1 Table. Tag en veroverde SNPs in NOD1 en NOD2 genen
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124949.s001
(docx)
S2 Table. Genotypering primers voor SNPs in NOD1 en NOD2 genen
doi:. 10.1371 /journal.pone.0124949.s002
(DOCX)

• PLoS ONE: ATOH1 kunnen reguleren de tumorigeniciteit van maagkanker cellen door het induceren van de differentiatie van Kanker stamcellen
• PLoS ONE: Risicofactoren voor Hospital Overname na Radical Gastrectomie voor maagkanker: een prospectief onderzoek