PLOS ONE: NOD1 y NOD2 variantes genéticas en asociación con el riesgo de cáncer gástrico y de sus precursores en una población china

Extracto

Antecedentes

Las variantes genéticas de nucleótidos vinculante oligomerización de dominio que contienen proteínas (NOD) pueden influir en el resultado de Helicobacter pylori gratis ( H
. pylori
), la infección y la carcinogénesis gástrica. Para explorar las variantes genéticas de NOD1
y NOD2 Hoteles en asociación con el cáncer gástrico (CG) y sus precursores, un estudio basado en la población se llevó a cabo en el condado de Linqu, China.

Métodos

TagSNPs de NOD1
y NOD2
se genotipo Sequenom por matriz de masas en 132 GC, y 1.198 sujetos con lesiones gástricas precancerosas, y se correlaciona con la evolución de los gástrica lesiones en 766 pacientes con datos de seguimiento.

resultados

Entre siete tagSNPs, NOD1
rs2709800 y NOD2
rs718226 se asociaron con lesiones gástricas. NOD1
rs2709800 portadores del genotipo TG tenían un menor riesgo de metaplasia intestinal (MI, OR: 0,53; IC del 95%: 0,31-0,92), mientras que NOD2
rs718226 alelo G (AG /GG) mostraron un mayor riesgo de displasia (DYS, OR: 2,96; IC del 95%: 1,86 a 4,71) y GC (OR: 2,35; IC del 95%: 1,24 a 4,46). Por otra parte, una interacción aditiva entre rs718226 y H
. pylori
se encontró en DYS o GC con el índice de sinergia de 3,08 (IC del 95%: 1,38 a 6,87) o (IC del 95%: 1,55 a 10,22) 3,99, respectivamente. Los datos de seguimiento indican que NOD2
rs2111235 alelo C (OR: 0,52; IC del 95%: 0,32-0,83) y rs7205423 alelo G (OR: 0,56; IC del 95%: 0,35 a 0,89) se asociaron con disminución del riesgo de progresión en H
. pylori
sujetos infectados.

Conclusiones

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 y rs718226 y la interacción entre H
. pylori
puede estar relacionado con el riesgo de lesiones gástricas

Visto:. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1
y NOD2
variantes genéticas en asociación con el riesgo de cáncer gástrico y de sus precursores en una población china. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10.1371 /journal.pone.0124949

Editor Académico: Yifeng Zhou, Facultad de Medicina de la Universidad Soochow, CHINA

Recibido: 11 Enero, 2015; Aceptado: March 19, 2015; Publicado: May 1, 2015

Derechos de Autor © 2015 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan

Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y

Financiación:. Este trabajo fue apoyado por becas de Ministerio de Ciencia y Tecnología, China [2010DFB30310], programa Nacional de Investigación básica China [973 2010CB529303 programa], y Nacional Fundación de Ciencias naturales China [81171989]

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

Casi un millón de nuevos casos de cáncer gástrico (CG) producido en todo el mundo, el 42% de ellos en china [1, 2]. Persistente Helicobacter pylori
( H
. pylori
) infección induce inflamación crónica gástrico, lo que resulta en una transición de la mucosa normal a la gastritis crónica atrófica (CAG) seguido de metaplasia intestinal (IM) y displasia (DYS), y, posteriormente, aumenta el riesgo de GC [3-5]. Nuestros ensayos de intervención anteriores en el condado de Linqu, una zona rural con alta mortalidad de GC en la provincia china de Shandong [6], indicaron que H
. erradicación de H. pylori
podría reducir significativamente el riesgo de CG y sus precursores [7-9]. A pesar de la alta prevalencia de H
. pylori
, sólo una pequeña proporción de sujetos infectados con el tiempo desarrollan GC [10], lo que sugiere que los polimorfismos genéticos del huésped, especialmente en los genes relacionados con la inflamación puede desempeñar un papel fundamental en la carcinogénesis gástrica [11, 12].

La familia de nucleótidos vinculante dominio de oligomerización (NOD) -al igual que los receptores (NLRs) pertenecen a los receptores de reconocimiento de patrones de evolución conservadas (RRP) localizar en el citoplasma. Estimulado por los modelos exógenos asociados a patógenos moleculares (PAMPs) o patrones moleculares asociados a daños endógenos (amortigua) [13], NLRs pueden inducir NF-kB y MAPK vías de señalización de activación y expresión de citocinas y quimiocinas de la respuesta inmune [14]. La activación de NLRs puede conducir respuesta innata inmune, regular la respuesta inmune adaptativa, y también puede participar en la carcinogénesis a través de la regulación de la apoptosis [15, 16].

Dos miembros de NLRs, a saber NOD1 y NOD2, se han informado de que se los reguladores clave de la infiammation crónica inducida por H
. pylori
la infección [17, 18] y que se relaciona con el resultado clínico de los H
. pylori
la infección [18]. A pesar de que los polimorfismos de nucleótido único (SNP) de NOD1
y NOD2
como rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) y rs2066847 (L1007insC) se han encontrado para ser asociado con riesgo de CG y las lesiones precancerosas en la raza caucásica [19-21], la mayoría de estos SNPs fueron monomórficos en la población china. Evidencias sobre la asociación entre los SNPs de NOD1
y NOD2
con riesgo de GC o lesiones precancerosas en la población china son limitadas. Aunque Wang et al. ha correlacionado ocho tagSNPs de NOD1
y NOD2
con riesgo de CG en un estudio hospitalario de casos y controles [22], la relación de variantes genéticas en NOD1
y NOD2
, lesiones gástricas precancerosas y su evolución en el proceso de la carcinogénesis gástrica son todavía poco clara. Por lo tanto, los estudios de asociación de genoma completo o estudios que cubren tagSNP SNPs en toda la región de codificación de NOD1
y son necesarios NOD2
en una población china, especialmente en una población de alto riesgo para GC .

en 1994 y 2002, que puso en marcha dos ensayos aleatorizados de intervención para inhibir la progresión de las lesiones gástricas y GC en el condado de Linqu [7, 8]. Los datos de base, así como información de seguimiento de la población de los brazos de placebo y los grupos no tratados de estos dos cohortes nos han proporcionado una oportunidad única para explorar la asociación entre los polimorfismos genéticos NOD1
y Opiniones y NOD2 evolución de las lesiones gástricas, y las posibles interacciones con H
. pylori
.

Métodos

Diseño del estudio y población

Dos ensayos de intervención aleatorizados independientes en Linqu County fueron lanzados en 1994 (cohorte I, registrada en la base de datos del Instituto Nacional del cáncer de EE PDQ con el número juicio NCI-OH-95-C-N029; disponible en http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) y 2002 (cohorte II, registrada como HARECCTR0500053 de acuerdo con la OMS ICTRP requisitos ) respectivamente [7, 8]. Todos los participantes se sometieron a un examen endoscópico y proporcionaron muestras de sangre al inicio del estudio, y se repitió el examen endoscópico con los mismos procedimientos en final de la prueba. La información detallada de la población del estudio, los procedimientos y criterios de patología gástrica endoscópica se ha descrito anteriormente [7, 8]. En pocas palabras, para cada sujeto, se tomaron biopsias de los lugares estándar de estómago y los hallazgos histopatológicos fueron evaluados por tres patólogos del Hospital de alto nivel de la Universidad de Pekín cáncer de forma independiente, de acuerdo con el Sistema de Actualización de Sydney [23] y Padovo Clasificación Internacional [24]. Cada biopsia se clasificó de acuerdo a la presencia o ausencia de gastritis superficial (SG), CAG (leve o grave), mensajería instantánea, displasia indefinida (IndDYS), DYS o GC. A cada sujeto se le asigna un diagnóstico global basada en el diagnóstico más grave entre cualquiera de las biopsias. La información básica sobre edad, sexo, antecedentes de fumador de cigarrillos, etc. para que cada participante se obtuvo mediante un cuestionario estructurado estándar
.

En el estudio actual, los sujetos con lesiones gástricas precancerosas diferentes al inicio del estudio, incluyendo SG, CAG, mensajería instantánea, IndDYS y DYS fueron seleccionados al azar de cada estrato patología. Para estandarizar ambos ensayos, los sujetos con lesiones precancerosas se clasifican además en SG (311), CAG (306), IM (300), y DYS (303). Además, un total de 139 GC ya sea identificada a partir de la proyección inicio o durante el período de seguimiento se inscribieron. Después de genotipo en los 1.359 sujetos seleccionados, de los cuales 29 fueron excluidos por la concentración de ADN bajo, posteriormente, un total de 1.330 sujetos fueron finalmente analizados en este estudio. Entre ellos, se seleccionaron 766 sujetos que completaron el seguimiento en los brazos de placebo de las dos cohortes para evaluar la asociación entre los polimorfismos genéticos de NOD1
o NOD2
y evolución de H
. pylori
lesiones gástricas -asociado (figura 1). El estudio fue aprobado por el Consejo de la Universidad de Pekín Hospital del Cáncer de Revisión Institucional y todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito.

recogida de muestras de sangre y ADN preparación

Una muestra de sangre de 5 ml recogidos de cada sujeto se dejó coagular durante 30 a 40 minutos a temperatura ambiente y después se centrifugó a 965 g durante 15 minutos. El suero resultante se separó en viales. El coágulo y el suero se congelaron inmediatamente a -20 ° C y se almacenaron en un congelador C -70 °. ADN genómico de alta peso molecular se aisló a partir de coágulos de sangre por digestión y fenol-cloroformo extracción a partir de la muestra de sangre estándar de proteinasa-K.

Helicobacter pylori
determinación

H
. Estado pylori
se determinó mediante ligado a enzimas (ELISA) al inicio del estudio y por ^{Prueba de aliento con 13C-urea ( 13C-UBT) después de que el anti- H
. tratamiento pylori Opiniones de cohorte I y II cohorte entera. Los detalles de H
. ensayo de anticuerpos pylori
fueron descritos anteriormente [25]. En resumen, el suero anti- H
. los niveles de pylori
IgG e IgA se midieron por duplicado por separado con los procedimientos de ELISA. muestras de control de calidad se analizaron en la Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN. Un individuo se considera positiva para H
. pylori
infección si la densidad óptica media, ya sea para la IgG o IgA > 1,0, un valor de corte basado en H
. pylori
personas negativas y los sueros de referencia.}

Para los sujetos de la cohorte II, H
. Estado pylori
se determinó mediante ^{13C-UBT al inicio del estudio en 2002. Los detalles de la 13C-UBT fueron descritos en publicaciones anteriores [26]. En pocas palabras, después de las muestras de referencia de CO exhalado _{2 colección, se pidió entonces a los participantes para beber 20 ml de agua con una pastilla de 80 mg 13C-urea (99% de átomos 13C min.). Exhalado CO 2 se recogió en tubos de muestreo de 30 minutos más tarde. 13CO 2 valores fueron determinados mediante un espectrómetro de masas de relaciones isotópicas de gas, y cualquier concentración de 13CO 2 a los 30 minutos que superó la concentración basal en más de cuatro partes por 1.000 (> 0,4 %) se consideró como un resultado positivo.
selección}}

TagSNPs y genotipado

TagSNPs para el NOD1
y NOD2
genes fueron seleccionados de entre el conjunto de diseños a SNPs de los comunes con una frecuencia menor alelo (MAF) superior a 0,05 genotipo en las muestras de población china Han (CHB) del Proyecto HapMap (Hapmap datos Rel 27 Fase II + III, Feb09, en el conjunto de NCBI B36, B126 dbSNP). La aplicación de software Haploview versión 4.2 (disponible en: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) con el desequilibrio de ligamiento por pares (LD) de r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs para NOD1
y 9 tagSNPs para NOD2
) se inscribieron inicialmente en el estudio piloto, el cual cubierto todo el gen y la extensión 5k pb a flanqueante 5 'y 3' que flanquean. para diseñar o Hardy-Weinberg razones, 2 tagSPNs (rs2709800 y rs2907749) captura de 28 de los 47 (59,5%) de los SNPs NOD1
, y 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500, rs7205423 y) la captura de 18 de los 24 (75,0%) de los SNPs NOD2
fueron incluidos en el análisis final (S1 Tabla).}

los genotipos fueron realizadas por KPS Biotecnología Co., Ltd (Beijing, china) por el sistema de Sequenom MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, EE.UU.). Un total de 10 ng de ADN genómico aislado de los linfocitos de sangre periférica de cada los sujetos del estudio se utilizaron para el genotipado. duplicados pruebas se realizaron en el 5% de las muestras obteniendo una tasa de concordancia del 100%. cebadores de genotipado de todos los siete SNPs fueron presentados en la Tabla S2.

métodos estadísticos

de Pearson χ
^{2 se aplicó la prueba para comparar la distribución de género, tabaquismo, H
. pylori Estar entre diferentes lesiones gástricas o grupos de evolución, mientras que Kruskal-Wallis o el test de Wilcoxon se utilizó en las pruebas de las diferencias de edad. El equilibrio de Hardy-Weinberg, de la distribución de los genotipos fue probado por la bondad del ajuste χ
2 en la prueba del grupo de referencia (sujetos SG). El estado de evolución de las lesiones gástricas para cada materia se clasifica en el grupo de progresión, ningún grupo o grupo de cambio de regresión como se ha descrito anteriormente de acuerdo con sus cambios diagnóstico histopatológico globales sobre la línea de base y el punto final [27].}

La odds ratio (OR ) y el 95% de intervalo de confianza (IC) se calcularon mediante regresión logística no condicional para evaluar los riesgos de lesiones gástricas o evolución asociados a los SNP, así como gene- H
. pylori
efectos conjuntos de ajuste para posibles factores de confusión. Multiplicativo gene- H
. pylori
interacciones se midieron mediante la inclusión de las variables principales del efecto y sus términos de productos en el modelo de regresión logística con pruebas de coeficiente de riesgo. Y el aditivo gene- H
. pylori
interacciones fueron evaluadas por la estimación de la varianza aproximada con el índice de sinergia y de confianza del 95% [28]. Un valor de P Hotel < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software Statistical Analysis System (versión 9.2; SAS Institute, Cary, NC).

Resultados

Un total de 1.330 sujetos (727 varones y 603 mujeres) con una media edad de 48.54 ± 8,69 años al inicio del estudio fueron incluidos en este estudio, incluyendo 297 sujetos con SG, 299 con CAG, 300 con IM, con 302 y 132 DYS con GC, respectivamente. De 766 pacientes con datos de seguimiento, 240 eran progresión, 194 eran de regresión y 332 permanecieron sin cambios. La distribución de la edad, sexo, tabaquismo y H
. pylori
estado de infección fueron significativamente diferentes entre los grupos de lesiones gástricas ( P Hotel < 0,01). La edad media de los casos GC era mayor que los controles SG (53,83 ± 9,89 vs 47,56 ± 8,32), y las proporciones de sexo masculino (76,52% frente a 58,25%), el tabaco (62,12% frente a 44,44%) y H
. pylori
infección (76,52% frente a 32,66%) fueron mayores en los GC en contraste con las CE. Para el diseño de cohortes, sólo el H
. pylori
estado de infección mostraron diferencia estadística entre los grupos evolución. Toda la información sobre los sujetos se enumeran en la Tabla 1.

Las asociaciones entre los siete tagSNPs de NOD1 gratis (rs2709800 y rs2907749) y NOD2 gratis (rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500, rs7205423 y) con el riesgo de CG y sus precursores fueron evaluados por el modelo de regresión logística incondicional de ajustar por edad, sexo, tabaquismo, y H
. pylori
estado de infección. Tomando como referencia el grupo SG, los riesgos de lesiones precancerosas y GC se correlacionaron negativamente con NOD1
alelo rs2709800 G, aunque sólo el genotipo TG en sujetos de mensajería instantánea alcanzó significación estadística (OR: 0,53; IC del 95%: 0,31-0,92) . Para NOD2
, rs718226 genotipo AG (OR: 2,50; IC del 95%: 1,28 a 4,88) o en combinación genotipo AG + GG se asoció con riesgo de CG (OR: 2,35; IC del 95%: 1,24 a 4,46) . El alelo G de rs718226 también se asoció con el riesgo de lesiones gástricas precancerosas, sin embargo, la significación estadística sólo se observó en el grupo DYS. Los sujetos portadores del genotipo AG experimentaron un 2,79 veces mayor riesgo de DYS (OR: 2,79; IC del 95%: 1,71 a 4,55), y para los sujetos con el genotipo GG o portadores del alelo G, el riesgo de DYS fue de 3,33 (OR: 4,33; 95 % IC: 1,38 a 13,60) o 1,96 (OR: 2,96; IC del 95%: 1,86 a 4,17) veces mayor que los controles, respectivamente. (Tabla 2)

Además, evaluó los posibles efectos conjuntos o interacciones entre el NOD1
rs2709800 o NOD2
rs718226 y H
. pylori
sobre el riesgo de lesiones gástricas (Tabla 3). Desde NOD1
alelo rs2709800 G se encontró asociado con una disminución de los riesgos de lesiones gástricas, tomamos H
. pylori
sujetos SG negativas que llevan TG o genotipo GG como referencia. Los riesgos de lesiones gástricas fueron significativamente elevados en los sujetos con genotipo TT y H
. pylori
, los OR fueron (IC del 95%: 1,27 a 5,78) 2,71 para el CAG, (IC del 95%: 5,31 a 23,06) 11,06 para IM, (IC del 95%: 3,92 a 16,96) 8,16 para DYS y alcanzó (IC del 95%: 4,04 a 32,06) 11,38 para GC, respectivamente. Del mismo modo, en comparación con NOD2
genotipo AA y rs718226 H
. pylori
temas negativos, H
. pylori
infectados portadores del alelo G experimentaron más de 20 pliegues mayores riesgos para DYS (OR: 25,23; IC del 95%: 11,37-55,59) y GC (OR: 29,66; IC del 95%: 11,18-78,69). Una interacción aditiva entre NOD2
alelo G y rs718226 H
. pylori
fue encontrado para DYS o GC, con el índice de sinergia de 3,08 (IC del 95%: 1,38 a 6,87) o 3,99 (IC del 95%: 1,55 a 10,22), respectivamente

relativa. riesgo de progresión o regresión con los siete tagSNPs comparó de forma independiente sin progresión (sin cambios y regresión) o ninguna regresión fueron detectados (no hay cambio y progresión) sujetos. Como se muestra en la Tabla 4, ajustando por edad, sexo, tabaquismo, H
. Estado pylori
, y la patología de base, NOD2
rs2111235 y rs7205423 estaban asociados con el riesgo de progresión. Los sujetos portadores del genotipo rs2111235 TC (OR: 0,64; IC del 95%: 0,44-0,92) o alelo C (OR: 0,71; IC del 95%: 0,50 a 0,99), y los sujetos con el genotipo rs7205423 CG (OR: 0,69; IC del 95%: 0,48-0,98) tenían riesgos disminuidos de progresión. Sin embargo, no se encontró asociación entre estos tagSNPs con regresión.

Los riesgos de progresión en relación con los dos SNPs fueron examinados con la estratificación por la patología de base o H
. pylori
estado de infección. Desde hace unos sujetos fueron SG (N = 55) en este estudio de cohorte, y sólo 6 de cada 144 sujetos DYS finalmente progresaron, se investigó la correlación entre tagSNPs y los riesgos de progresión en CAG y estratos de mensajería instantánea. En el grupo de CAG, en comparación con NOD2
genotipo TT rs2111235, el riesgo de progresión fue de aproximadamente la mitad disminuyó en los sujetos con el genotipo CT (OR: 0,51; IC del 95%: 0,30 a 0,89) o el alelo C (OR: 0,58; IC del 95%: 0,35 hasta 0,90). Riesgo de progresión solamente se abordó en H
. pylori
grupo positivo. En H
. pylori
sujetos positivos, NOD2
rs2111235 alelo C (TC + ​​CC) y NOD2
rs7205423 alelo G (CG + GG) se asociaron con una disminución del riesgo de progresión, los OR fueron de 0,52 (IC del 95%: 0,32 a 0,83) para rs2111235 y 0,56 (IC del 95%: desde 0,35 hasta 0,89). para rs7205423, respectivamente (Tabla 5)

Discusión

En este estudio poblacional, se investigó la asociación entre un grupo de siete tagSNPs en NOD1
y NOD2
genes con los riesgos de GC y lesiones gástricas precancerosas, así como su evolución. Para nuestro conocimiento, este es el primer estudio a explorar el impacto de los polimorfismos genéticos de los genes de NLR sobre el riesgo de lesiones gástricas y la evolución de las lesiones gástricas en una población china en alto riesgo de GC.

NOD1 y NOD2 expresaron en epiteliales y células presentadoras de antígeno que reconoce péptidos-peptidoglicano específicamente derivado [29, 30], puede ser crucial en H
. pylori
procesos relacionados con la inflamación y la carcinogénesis [15, 18, 31-33]. Más de expresión de NOD1 y NOD2 fueron encontrados en líneas celulares humanas estimuladas con H
. pylori cag
cepas de PAI-positivas [34, 35]. NOD1 activación podría ser esencial para la inducción tanto de NF-kB y la activación de AP-1 durante H
. pylori
la infección mediante la participación en la translocación de NF-kB y AP-1 complejos al núcleo [18], mientras que NOD2 se requiere para la inducción de la inflamación de citoquinas pro-IL-1β en H
. pylori
células infectadas [36]. Por lo tanto, los polimorfismos en estos dos genes podrían influir consecuencias de H
. pylori
inducida por la inflamación crónica y más datos relativos a riesgos de lesiones gástricas.

En este estudio, una variante rs2709800 intrón de se encontró NOD1
estar asociada con el riesgo de moderado lesiones gástricas. Los sujetos con el genotipo TG estaban en un bajo riesgo de IM en comparación con el genotipo TT. Aunque no hay estudios funcionales sobre este polimorfismo se informó antes, se predijo que la variante alelo G podría estar relacionado con la descomposición de ARNm mediada por mutaciones terminadoras (NMD) que pueden causar niveles bajos de expresión de NOD1. Por lo tanto, los portadores del alelo G pueden ser más propensos a un estado de expresión NOD1 baja después de la infección por H
. pylori
, lo que puede resultar en una baja activación de NF-B mediada por la inflamación en el epitelio gástrico y por lo tanto pueden estar relacionados con un menor riesgo de lesiones gástricas que los portadores del alelo T. Sin embargo, las asociaciones exige ser validados en estudios funcionales. A rs2075820 variante no sinónima con nombre (E266K) en NOD1
gen se detectó inicialmente en nuestro estudio piloto. Sin embargo, como no se observó significación estadística, se excluyó de una mayor investigación en este estudio.

A pesar de varias variantes funcionales en NOD2
como rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R) y rs2066847 (L1007insC) fueron estudiados en población caucásica [19-21], estos SNPs se informó monomórfica en la población china en la base de datos de HapMap. En nuestro estudio, hemos aplicado una estrategia tagSNP que cubre toda la secuencia de NOD2
y encontramos rs718226 AG o GG genotipo asociado con un mayor riesgo de GC o DYS. El rs718226 situada en 3 'cerca de la región de NOD2
, probablemente participó en la regulación post transcripción. El estudio adicional debe llevarse a cabo para revelar la relevancia funcional.

Teniendo en cuenta la relevancia potencialmente funcional entre NOD1
o NOD2
y H
. pylori
la infección [29], también se han interesado en la posible interacción y el efecto conjunto entre NOD1
o NOD2
polimorfismo y H
. pylori
. Hemos observado efectos conjuntos significativos de H
. pylori
y NOD1
rs2709800 o NOD2
rs718226 en el riesgo de lesiones gástricas y una interacción aditiva entre NOD2
rs718226 y H
. pylori
. Aunque el mecanismo exacto en el H
. pylori
carcinogénesis -asociado está claro, puede ser razonable que estos polimorfismos podrían afectar a la regulación post transcripcional de NOD2, el reconocimiento del ligando, o la activación de la respuesta inmune innata [29, 37]. Por consiguiente aumento de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias debido a la persistente H
. pylori
, amplifica la inflamación crónica y finalmente contribuyó al desarrollo de la GC.

Tipo de GC intestinal se cree como un resultado final de la transición de varias etapas de la mucosa gástrica durante años bajo el estrés y la inflamación crónica CAG es un relativamente común H
. pylori
-asociado condición inflamatoria y puede ser importante en la carcinogénesis gástrica [38]. En este estudio, NOD2
genotipo rs2111235 TC se encontró disminución del riesgo de progresión en los sujetos del CAG y en H
. pylori
sujetos infectados. El rs2111235 es una variante del intrón y el alelo C se prevé asocia con NMD, lo que podría disminuir la expresión de NOD2
y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias a través de ruta de NF-KB después de H
. pylori
. Por lo tanto, los sujetos con CAG rs2111235 alelo C podrían tener una menor intensidad de la inflamación después de H
. pylori
y menor riesgo de progresión.

El SNP de NOD2
rs7205423 está situado en la región intergénica entre el NOD2
y el CYLD
gen, una enzima-de ubiquitinating la inhibición de la activación de NF-kappa B [39, 40]. Nuestro estudio observó que NOD2
alelo rs7205423 G se correlacionó negativamente con el riesgo de progresión en H
. pylori
sujetos infectados, que estaba en línea con otro estudio que compara los casos de GC con los controles en una población china [22]. El alelo G de rs7205423 puede estar en un sitio de empalme [22], se necesitan sin embargo funcional adicional estudios. También se encontraron dos SNP rs2907749 y rs3135500 con nombre que se asocia con el riesgo de CG anteriormente [22], pero estos dos SNPs no ganaron una diferencia estadística entre los GC y los controles en el presente estudio. La población de estudio seleccionado del estudio de cohorte en una zona de alto riesgo de GC podría contribuir a la diferencia. Además, las diferencias en la patogénesis de tipos difusos e intestinales de GC pueden ser también una posible explicación para la incompatibilidad. La asociación entre rs2907749 y el riesgo de CG fue resuelto solamente en los casos de tipo difuso en el estudio de Wang [22] mientras que la mayoría de los casos se encontraron GC tipo intestinal en nuestros estudios anteriores en Linqu County [41]. En consecuencia, se requiere otro estudio que cubre la validación de más casos de CG.

Aprovechando la cohorte de seguimiento a largo plazo, hemos considerado sistemáticamente SNPs en NOD1
y NOD2 servicios asociados con el riesgo de GC. Este diseño de estudio basado en la población nos permitió investigar los SNPs en un espectro de lesiones gástricas precancerosas y para explorar la relación entre los SNPs y la evolución de las lesiones gástricas en el proceso de desarrollo de GC. Sin embargo, nuestro estudio también tiene algunas limitaciones. Debido a que había muy pocos sujetos con mucosa gástrica normal en la población, sólo se seleccionaron los sujetos con SG como controles que pueden causar una asociación entre los SNPs y subestimado el riesgo de lesiones gástricas. Además, la restricción de 132 casos GC detectados a partir de nuestros cohortes anteriores en una zona de alto riesgo de GC aumentó la homogeneidad de la población de estudio. Sin embargo, el tamaño pequeño de la muestra relativa de GC en este estudio pide un estudio de casos y controles independientes incluyendo un grupo de control más adecuada, así como más casos de CG. Del mismo modo, los sujetos con los datos de seguimiento en este estudio sólo se seleccionaron de brazo de placebo sin la intervención, lo que hizo que no esté disponible para analizar las posibles interacciones entre tratamientos, como la administración de suplementos de ajo, y SNPs en la progresión de las lesiones gástricas. Por otra parte, ya que tomamos la estrategia de marcado SNPs, la relevancia funcional de los polimorfismos identificados recientemente incluyendo NOD2
rs718226, rs2111235, así como rs7205423 en el H
. pylori
carcinogénesis gástrica -asociado es limitada y necesita ser aclarado más.

En resumen, en este estudio basado en la población encontramos NOD1
rs2709800 y NOD2
rs718226 se asociaron con riesgo de lesión gástrica precancerosa o GC. Además, la interacción significativa entre aditivo NOD2
rs718226 y H
. se observó infección pylori
, lo que sugiere que los factores genéticos y ambientales contribuyen a la etiología de la GC juntos. Nuestro estudio también encontró dos SNPs en NOD2 gratis (rs2111235 y rs7205423) se correlacionaron con el riesgo de progresión de las lesiones gástricas, particularmente en H
. pylori
población infectada, lo que indica estos SNP podrían servir como posibles marcadores de riesgo en las prácticas de prevención de GC. Otros estudios en un tamaño de muestra más grande junto con los estudios funcionales están garantizados para confirmar estos hallazgos.

Apoyo a la Información sobre Table S1. Tag capturados y SNPs en los genes NOD1 y NOD2
doi: 10.1371. /Journal.pone.0124949.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. cebadores de genotipado de SNPs en los genes NOD1 y NOD2
doi: 10.1371. /journal.pone.0124949.s002 gratis (DOCX)

• PLOS ONE: Atoh1 puede regular la tumorigenicidad de las células de cáncer gástrico mediante la inducción de la diferenciación de cáncer Tallo Cells
• PLOS ONE: Factores de riesgo de reingreso hospitalario tras gastrectomía radical para el cáncer gástrico: Estudio prospectivo Study