PLoS ONE: NOD1 og NOD2 genetiske varianter i foreningen med risiko for magekreft og forløperne i en kinesisk Population

Abstract

Bakgrunn

Genetiske varianter av nukleotid-bindende oligomeriseringsprosessen domene som inneholder protein (NOD) kan påvirke utfallet av Helicobacter pylori product: ( H
. pylori
) infeksjon og magekreftutvikling. For å utforske genetiske varianter av NOD1 Hotell og NOD2
i forbindelse med magekreft (GC) og dets forløpere, en populasjonsbasert studie ble utført i Linqu County, Kina.

Metoder

TagSNPs av NOD1 Hotell og NOD2
ble genotypet ved Sequenom MASS array i 132 GCer og 1.198 pasienter med forstadier mage lesjoner, og ble korrelert med utviklingen av mage lesjoner i 766 pasienter med oppfølgingsdata.

Resultater

Blant sju tagSNPs, NOD1
rs2709800 og NOD2
rs718226 var forbundet med helsefare. NOD1
rs2709800 TG genotype bærere hadde en redusert risiko for intestinal metaplasi (IM, OR: 0,53; 95% KI: 0,31 til 0,92), mens NOD2
rs718226 G allel (AG /GG) viste økt risiko for dysplasi (dys, OR: 2,96; 95% KI: 1,86 til 4,71) og GC (OR: 2,35; 95% KI: 1,24 til 4,46). Videre en additiv interaksjon mellom rs718226 og H
. pylori
ble funnet i DYS eller GC med synergi indeks på 3,08 (95% KI: 1,38 til 6,87) eller 3,99 (95% KI: 1,55 til 10,22), henholdsvis. Oppfølgings data indikerte at NOD2
rs2111235 C-allelet (OR: 0,52; 95% KI: 0,32 til 0,83) og rs7205423 G allel (OR: 0,56; 95% KI: 0,35 til 0,89) var assosiert med redusert risiko for progresjon i H
. pylori
-infected fag.

Konklusjoner

NOD1
rs2709800, NOD2
rs718226, rs2111235, rs7205423 og samhandling mellom rs718226 og H
. pylori
infeksjon kan være relatert til risiko for helsefare

Citation. Li Z-X, Wang Y-M, Tang F-B, Zhang L, Zhang Y, Ma J-L, et al. (2015) NOD1 Hotell og NOD2
genetiske varianter i foreningen med risiko for magekreft og forløperne i en kinesisk befolkning. PLoS ONE 10 (5): e0124949. doi: 10,1371 /journal.pone.0124949

Academic Redaktør: Yifeng Zhou, Medical College of Suzhouuniversitetet, KINA

mottatt: 11 januar 2015; Godkjent: 19 mars 2015; Publisert: 01.05.2015

Copyright: © 2015 Li et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer

Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet med tilskudd fra departementet for vitenskap og teknologi, Kina [2010DFB30310], National Basic Research program of China [973 program 2010CB529303] og Nasjonal Science Foundation of China Natural [81171989]

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer

introduksjon til

Nesten en million nye mage kreft (GCer) Det oppsto på verdensbasis, 42% av dem i Kina [1, 2]. Vedvarende Helicobacter pylori plakater ( H
. pylori
) infeksjon induserer gastrisk kronisk inflammasjon, noe som resulterer i en overgang fra normal slimhinne til kronisk atrofisk gastritt (CAG) etterfulgt av intestinal metaplasi (IM) og dysplasi (DYS), og deretter øker risikoen for GC [3-5]. Våre tidligere intervensjonsstudier i Linqu County, et landlig område med høy dødelighet av GC i Shandong-provinsen i Kina [6], indikerte at H
. pylori
utrydding kan redusere risikoen for GC og dets forløpere [7-9]. Til tross for den høye forekomsten av H
. pylori
infeksjon, bare en liten andel av infiserte fag etter hvert utvikle GC [10], noe som tyder på at verts genetisk polymorfisme, spesielt i betennelsesrelaterte gener kan spille sentrale roller i mage karsinogenese [11, 12].

nukleotid-bindende oligomeriseringsprosessen domene (NOD) -lignende reseptorer (NLRs) tilhører evolution bevart mønstergjenkjenning reseptorer (PRRS) familie finne i cytoplasma. Stimulert av eksogene patogen-forbundet molekylære mønstre (PAMPs) eller endogene skade-forbundet molekylære mønstre (demper) [13], kan NLRs indusere NF-kB og MAPK signalveier aktivering og uttrykk av immunrespons cytokiner og chemokiner [14]. Aktivering av NLRs kan kjøre medfødte immunrespons, regulere adaptive immunresponser, og kan også delta i karsinogenese via regulere apoptose [15, 16].

To medlemmer av NLRs, nemlig NOD1 og NOD2, har blitt rapportert å være viktige regulatorer av kronisk infiammation indusert av H
. pylori
infeksjon [17, 18] og å være relatert til kliniske resultatet av H
. pylori
infeksjon [18]. Selv enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i NOD1 Hotell og NOD2
som rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), og rs2066847 (L1007insC) har vist seg å være assosiert med risiko for GC og forstadier til kreft i kaukasiske befolkningen [19-21], de fleste av disse SNPs var monomorfe i den kinesiske befolkningen. Bevis på sammenhengen mellom SNPs av NOD1 Hotell og NOD2
med risiko for GC eller forstadier til kreft i kinesiske befolkningen er begrenset. Selv om Wang et al. har korrelert åtte tagSNPs av NOD1 Hotell og NOD2
med risiko for GC i en sykehusbasert case-control studie [22], forholdet mellom genetiske varianter i NOD1
og NOD2
, forstadier mage lesjoner og deres utvikling i ferd med magekreftutvikling er ennå uklart. Dermed genom-wide association studier eller tagSNP studier som dekker SNPs i hele kodende region av NOD1 Hotell og NOD2
i en kinesisk befolkning er nødvendig, spesielt i en høy-risiko befolkning for GC .

i 1994 og 2002 lanserte vi to randomiserte, intervensjonsstudier for å hemme utviklingen av mage lesjoner og GC i Linqu County [7, 8]. Baseline data samt oppfølging informasjon om befolkning fra placebo armer og ubehandlede grupper av disse to kohorter har gitt oss en unik mulighet til å utforske sammenhengen mellom genetisk polymorfisme NOD1 Hotell og NOD2 Hotell og utviklingen av helsefare, og mulige interaksjoner med H
. pylori
infeksjon.

Metoder

Studiedesign og befolkningen

To uavhengige randomiserte intervensjonsstudier i Linqu County ble lansert i 1994 (Cohort jeg, registrert i US National Cancer Institute PDQ database med prøvenummer NCI-OH-95-C-N029, tilgjengelig på http://www.cancer.gov/clinicaltrials/) og 2002 (gruppe II, registrert som HARECCTR0500053 i samsvar med WHO ICTRP krav ) henholdsvis [7, 8]. Alle deltakerne gjennomgikk en endoskopisk screening og gitt blodprøver ved start, og gjentas endoskopisk undersøkelse med de samme prosedyrer på slutten av rettssaken. Den detaljerte informasjonen av studiepopulasjonen, endoskopiske prosedyrer og kriterier for gastrisk patologi hadde blitt beskrevet tidligere [7, 8]. Kort fortalt, for hvert fag, biopsier ble tatt fra standard plassering av magen og histopatologiske funn ble evaluert av tre senior patologer fra Peking University Cancer Hospital uavhengig, ifølge Oppdatert Sydney System [23] og Padovo International Classification [24]. Hver biopsi ble klassifisert i henhold til tilstedeværelse eller fravær av overfladisk gastritt (SG), CAG (mild eller alvorlig), IM, ubestemt dysplasi (IndDYS), DYS eller GC. Hver gjenstand ble tildelt en global diagnose basert på det mest alvorlige diagnosen blant noen av biopsier. Baseline informasjon om alder, kjønn, røyking historie, etc. for hver deltaker ble oppnådd ved en standard strukturert spørreskjema.

For den aktuelle studien, pasienter med ulike forstadier mage lesjoner ved baseline inkludert SG, CAG, IM, IndDYS og DYS ble valgt tilfeldig fra hver patologi lag. For å standardisere både studier, pasienter med forstadier til kreft ble videre klassifisert i SG (311), CAG (306), IM (300), og DYS (303). I tillegg, totalt 139 GCer enten identifisert fra grunnlinjen screening eller under oppfølgingsperioden ble registrert. Etter genotypet i de utvalgte 1.359 fag, ble 29 av disse utelatt for lav DNA-konsentrasjon, deretter, totalt 1,330 forsøks slutt ble analysert i denne studien. Blant dem var 766 individer som fullførte oppfølging i placebo armene på de to kohortene valgt å vurdere sammenhengen mellom genetisk polymorfisme av NOD1
eller NOD2 Hotell og utviklingen av H
. pylori
-associated helsefare (fig 1). Studien ble godkjent av Institutional Review Board of Peking University Cancer Hospital og alle fag ga skriftlig informert samtykke.

Blood prøvetaking og DNA forberedelse

En 5 ml blodprøve samlet fra hvert fag ble tillatt å koagulere i 30 til 40 minutter ved romtemperatur og deretter sentrifugert ved 965 g i 15 minutter. Det resulterende serum ble separert i ampuller. Koagulere og serumet ble frosset umiddelbart ved -20 ° C og lagret i en -70 ° C fryser. Høy molekylvekt genomisk DNA ble isolert fra blodpropp ved standard proteinase-K fordøyelsen og fenol-kloroform ekstraksjon fra blodprøven.

Helicobacter pylori
besluttsomhet

H
. pylori
status ble bestemt ved hjelp av enzymbundet immunosorbent assay (ELISA) ved start og ved ^{13C-urea pusteprøve ( 13C-UBT) etter at anti- H
. pylori
behandling for kohort jeg og hele kullet II. Detaljer om H
. pylori
antistoffanalyse ble beskrevet tidligere [25]. I korte trekk, serum anti- H
. pylori
IgG og IgA nivåene ble målt separat i to eksemplarer med ELISA-prosedyrer. Kvalitetskontroll Prøvene ble analysert ved Vanderbilt University, Nashville, TN. En person ble ansett å være positiv for H
. pylori
infeksjon hvis den gjennomsnittlige optisk tetthet for enten IgG eller IgA > 1.0, en cut-off verdi basert på H
. pylori
negative personer og referansesera.}

For fag fra Cohort II, H
. pylori
status ble bestemt av ^{13C-UBT ved studiestart i 2002. Detaljer om 13C-UBT ble beskrevet i tidligere publikasjoner [26]. I korthet, når utgangs prøver av utåndet CO _{2 samling, deltagere ble deretter bedt om å drikke 20 ml vann, med en pille av 80 mg 13C-urea (min. 99 atom% 13C). Utåndet CO 2 ble samlet i prøvetakingsrørene 30 min senere. 13CO 2-verdiene ble bestemt ved en gass-isotopiske forholdet massespektrometer, og hvilken som helst konsentrasjon av 13CO 2 ved 30 minutter som overskred baseline konsentrasjonen av mer enn fire deler pr 1000 (> 0,4 %) ble sett på som et positivt resultat.}}

TagSNPs utvalg og genotyping

TagSNPs for NOD1 Hotell og NOD2
gener ble valgt fra designable sett av felles SNPs med en mindre allel frekvens (MAF) over 0,05 genotypet i Han-kinesere (CHB) befolknings prøver av HapMap Project (Hapmap data Rel 27 PhaseII + III, Feb09, på NCBI B36 montering, dbSNP B126). Bruk av Haploview programvare versjon 4.2 (tilgjengelig på: http://www.broadinstitute.org/scientific-community/science/programs/medical-and-population-genetics/haploview/) med parvise koblingsulikevekt (LD) for r ^{2 ≥ 0,80, 16 tagSNPs (7 tagSNPs for NOD1 Hotell og 9 tagSNPs for NOD2
) ble først registrert i pilotstudien, som dekket hele genet og 5k bp forlengelse til 5'-flankerende og 3'-flankerende. for å utforme eller Hardy-Weinberg likevekt grunner, 2 tagSPNs (rs2709800 og rs2907749) fange 28 av 47 (59,5%) SNPs av NOD1
og 5 tagSNPs (rs718226, rs1077861, rs2111235, rs3135500, og rs7205423) fange 18 av 24 (75,0%) SNPs av NOD2
ble inkludert i den endelige analysen (S1 tabell).}

de genotypene ble utført ved KPS Bioteknologi Co, Ltd (Beijing, Kina) ved Sequenom MassARRAY system (Sequenom, San Diego, CA, USA). totalt 10 ng genomisk DNA isolert fra de perifere blod lymfocytter i hver forsøkspersonene ble brukt for genotyping. Duplisert testene ble utført i 5% av prøvene få en samsvarsrate på 100%. genotyping primere av alle de syv SNPs ble presentert i S2 tabell.

Statistiske metoder

Pearsons χ
^{2 test ble brukt for å sammenligne fordelingen av kjønn, røykestatus, H
. pylori
smitte blant annet mage lesjoner eller evolusjon grupper, mens Kruskal-Wallis eller Wilcoxon test ble brukt i testing aldersforskjeller. Hardy-Weinberg likevekt av genotype fordelingen ble testet av godhet-of-fit χ
2 test i referansegruppen (SG fag). Utviklingen status for helsefare for hvert fag ble klassifisert i progresjon gruppe, ingen endring gruppe eller regresjon gruppe som beskrevet tidligere i henhold til sine globale histopatologiske diagnose endringer over baseline og sluttpunkt [27].}

Odds ratio (ORS ) og 95% konfidensintervall (cIS) ble beregnet ved ubetinget logistisk regresjon for å vurdere risiko for helsefare eller evolusjon forbundet med SNPs samt generer H
. pylori
felles effekter justering for potensielle confounders. Multiplikativ generer H
. pylori
interaksjoner ble målt ved å inkludere hovedeffektvariabler og deres produkt vilkår i den logistiske regresjonsmodellen med likelihood ratio tester. Og additiv generer H
. pylori
interaksjoner ble evaluert av den omtrentlige variansen estimering med synergi indeksen og 95% konfigurasjons [28]. En verdi på P
< 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle de statistiske analysene ble utført av Statistisk Analysis System (versjon 9.2, SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

Totalt 1,330 personer (727 menn og 603 kvinner) med gjennomsnitts alder på 48.54 ± 8.69 år ved baseline ble inkludert i studien, inkludert 297 pasienter med SG, 299 med CAG, 300 med IM, 302 med DYS og 132 med GC, henholdsvis. Av 766 pasienter med oppfølgingsdata, 240 var progresjon, 194 var regresjon og 332 forble uendret. Fordelingen av alder, kjønn, røyking og H
. pylori
smittestatus var signifikant forskjellig innenfor mage lesjon grupper ( P
< 0,01). Gjennomsnittsalderen for GC tilfeller var eldre enn SG kontroller (53.83 ± 9.89 vs. 47,56 ± 8.32), og andelen av menn (76,52% vs. 58,25%), røyking (62,12% vs. 44,44%) og H
. pylori
infeksjon (76,52% vs. 32,66%) var høyere i GCer i motsetning til SGS. For kohorten design, bare H
. pylori
smittestatus viste statistisk forskjell mellom evolusjon grupper. Detaljert informasjon om fagene ble oppført i tabell 1.

De assosiasjoner mellom de syv tagSNPs av NOD1 plakater (rs2709800 og rs2907749) og NOD2 plakater (rs718226, rs1077861, rs2111235 , rs3135500, og rs7205423) med risiko for GC og dets forløpere ble evaluert av ubetinget logistisk regresjonsmodell justert for alder, kjønn, røyking, og H
. pylori
infeksjonsstatus. Tar SG gruppe som referanse, ble risikoen for forstadier til kreft og GC negativt korrelert med NOD1
rs2709800 G allel, men bare TG genotype i IM fag nådde statistisk signifikans (OR: 0,53; 95% KI: 0,31 til 0,92) . For NOD2
, rs718226 AG genotype (OR: 2,50; 95% KI: 1,28 til 4,88) eller kombinert AG + GG genotype var assosiert med risiko for GC (OR: 2,35; 95% KI: 1,24 til 4,46) . G allel av rs718226 var også assosiert med risiko for forstadier mage lesjoner, men statistisk signifikans ble bare observert i DYS gruppe. Temaer som frakter AG genotype opplevd en 2,79 ganger høyere risiko for DYS (OR: 2,79; 95% KI: 1,71 til 4,55), og for personer med GG genotype eller G allel bærere, er risikoen for DYS var 3,33 (OR: 4,33; 95 % KI: 1,38 til 13,60) eller 1,96 (OR: 2,96; 95% KI: 1,86 til 4,17) ganger høyere enn kontroller hhv. (Tabell 2)

Vi har evaluert videre potensielle joint effekter eller interaksjoner mellom NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 og H
. pylori
infeksjon på risikoen for mage lesjoner (Tabell 3). Siden NOD1
rs2709800 G allel ble funnet assosiert med redusert risiko for helsefare, vi tok H
. pylori
negative SG fagene bærer TG eller GG genotype som referanse. Risiko for helsefare ble signifikant forhøyet hos personer med TT genotype og H
. pylori
infeksjon, ORS var 2,71 (95% KI: 1,27 til 5,78) for CAG, 11,06 (95% KI: 5,31 til 23,06) for IM, 8,16 (95% KI: 3,92 til 16,96) for DYS og nådde 11,38 (95% KI: 4,04 til 32,06) for GC, henholdsvis. På samme måte sammenligne med NOD2
rs718226 AA genotype og H
. pylori
negative fag, H
. pylori
smittet G allel bærere opplevd over 20 kaster høyere risiko for DYS (OR: 25,23; 95% CI: 11,37 til 55,59) og GC (OR: 29,66; 95% CI: 11,18 til 78,69). En additiv interaksjon mellom NOD2
rs718226 G allel og H
. pylori
infeksjon ble funnet for DYS eller GC, med synergi indeks på 3,08 (95% KI: 1,38 til 6,87) eller 3,99 (95% KI: 1,55 til 10,22), henholdsvis

Relativ. risiko for progresjon eller regresjon med de sju tagSNPs selvstendig sammenlignet med ingen progresjon (ingen endring og regresjon) eller ingen regresjon ble oppdaget (ingen endring og progresjon) fag. Som vist i tabell 4, justert for alder, kjønn, røyking, H
. pylori
status, og baseline patologi, NOD2
rs2111235 og rs7205423 var assosiert med risiko for progresjon. Temaer som frakter rs2111235 TC genotype (OR: 0,64; 95% KI: 0,44 til 0,92) eller C allel (OR: 0,71; 95% KI: 0,50 til 0,99), og pasienter med rs7205423 CG genotype (OR: 0,69; 95% CI: 0,48 til 0,98) hadde redusert risiko for progresjon. Men ingen sammenheng mellom disse tagSNPs med regresjon ble funnet.

Risikoen for progresjon knyttet til de to SNPs ble videre undersøkt med lagdeling ved baseline patologi eller H
. pylori
infeksjonsstatus. Siden noen fag var SG (N = 55) i denne kohortstudie, og bare 6 av 144 dys fag etter hvert kommet, undersøkte vi sammenhengen mellom tagSNPs og risikoen ved progresjon i CAG og IM strata. I CAG gruppe, sammenligne med NOD2
rs2111235 TT genotype, er risikoen for progresjon var omtrent halvparten redusert hos personer med TC genotype (OR: 0,51; 95% KI: 0,30 til 0,89) eller C-allelet (OR: 0,58 95% KI: 0,35 til 0,90). Fare for progresjon ble kun behandlet i H
. pylori
positiv gruppe. I H
. pylori
positive pasienter, NOD2
rs2111235 C-allelet (TC + ​​CC) og NOD2
rs7205423 G allel (CG + GG) var assosiert med en redusert risiko for progresjon, ORS var 0,52 (95% KI: 0,32 til 0,83) for rs2111235 og 0,56 (95% KI: 0,35 til 0,89). for rs7205423, henholdsvis (tabell 5)

Diskusjoner

i denne populasjonsbasert studie undersøkte vi sammenhengen mellom et panel av syv tagSNPs i NOD1 Hotell og NOD2
gener med risikoen for GC og forstadier mage lesjoner samt deres utvikling. Til vår beste kunnskap, er dette den første studien utforsker konsekvensene av genetisk polymorfisme av NLR gener på risikoen for helsefare og utviklingen av helsefare i en kinesisk befolkning med høy risiko for GC.

NOD1 og NOD2 uttrykt i epitel og antigen-presentasjon celle erkjenner peptidoglykan-avledet peptider spesielt [29, 30], kan være avgjørende i H
. pylori
relaterte prosesser av betennelser og kreftutvikling [15, 18, 31-33]. Over uttrykk for NOD1 og NOD2 ble funnet i humane cellelinjer utfordret med H
. pylori
CAG PAI-positive stammer [34, 35]. NOD1 aktivisering kan være avgjørende for induksjon av både NF-kB og AP-1 aktivering under H
. pylori
infeksjon ved å involvere i trans NF-kB og AP-1-komplekser til kjernen [18], mens NOD2 var nødvendig for induksjon av betennelse cytokin pro-IL-1β i H
. pylori-
infiserte celler [36]. Derfor kan polymorfismer i disse to genene påvirker konsekvensene av H
. pylori
indusert kronisk betennelse og videre forholder seg til risiko for helsefare.

I denne studien, en intron variant rs2709800 av NOD1
ble funnet å være moderat assosiert med risiko for helsefare. Individer med TG genotype var på en lav risiko for IM sammenligne TT genotype. Selv om ingen funksjonelle studier på dette polymorphism ble rapportert før, ble det spådd at G-allelet variant kan være relatert til tull-mediert mRNA nedbrytning (NMD), som kan føre til mindre uttrykk for NOD1. Derfor kan G allel bærere være mer sannsynlig ved en lav NOD1 uttrykk status etter infisert av H
. pylori
, noe som kan resultere i lav aktivering av NF-kB mediert inflammasjon i mage-epitel, og følgelig kan være knyttet til lavere risiko for gastriske lesjoner enn T allel bærere. Men foreninger krever å få den godkjent i funksjonelle studier. En nonsynonymous variant kalt rs2075820 (E266K) i NOD1
genet ble først oppdaget i vår pilotstudie. Men som ingen statistisk signifikans ble observert, var det utelukket for videre undersøkelser i denne studien.

Selv om flere funksjonelle varianter i NOD2
som rs2066842 (P268S), rs2066844 (R702W), rs2066845 (G908R), og rs2066847 (L1007insC) ble undersøkt i kaukasiske befolkningen [19-21], ble disse SNPs rapportert monomorfe i den kinesiske befolkningen i HapMap database. I vår studie har vi brukt en tagSNP strategi som dekker hele sekvensen av NOD2 Hotell og funnet rs718226 AG eller GG genotype assosiert med økt risiko for GC eller DYS. Den rs718226 ligger i 3 'nær område av NOD2
, sannsynligvis deltatt i innlegget transkripsjon regulering. Videre studier bør gjennomføres for å avdekke funksjonelle relevans.

Med tanke på potensielt funksjonelle relevansen mellom NOD1
eller NOD2 Hotell og H
. pylori
infeksjon [29], var vi også interessert i mulig samhandling og felles effekt mellom NOD1
eller NOD2
polymorfisme og H
. pylori
infeksjon. Vi observerte betydelige felles effekter av H
. pylori
infeksjon og NOD1
rs2709800 eller NOD2
rs718226 på risiko for helsefare og en additiv interaksjon mellom NOD2
rs718226 og H
. pylori
infeksjon. Selv om den nøyaktige mekanismen på H
. pylori
-associated kreftutvikling er uklart, kan det være fornuftig at disse polymorfismer kunne påvirke ettertranskripsjonsregulering av NOD2, ligand anerkjennelse, eller aktivering av medfødt immunrespons [29, 37]. Følgelig økt sekresjon av proinflammatoriske cytokiner som følge av vedvarende H
. pylori
infeksjon, forsterket kronisk inflammasjon og til slutt bidratt til utviklingen av GC.

Intestinal Type GC er antatt som et sluttresultat av flertrinns overgang fra gastrisk mucosa i løpet år under kronisk betennelse og spenning CAG er en relativt vanlig H
. pylori
-associated inflammatorisk tilstand og kan være viktig i magekreftutvikling [38]. I denne studien NOD2
rs2111235 TC genotype ble funnet å redusere risikoen for progresjon i CAG fag og i H
. pylori
infiserte fag. Den rs2111235 er et intron variant og C-allelet er spådd forbundet med Sjøfartsdirektoratet, som kan redusere uttrykket av NOD2 Hotell og sekresjon av proinflammatoriske cytokiner via NF-kB veien etter H
. pylori
infeksjon. Derfor kan CAG personer med rs2111235 C-allelet har lavere betennelse intensitet etter H
. pylori
infeksjon og lavere risiko for progresjon.

SNP av NOD2
rs7205423 ligger i intergeniske regionen mellom NOD2 Hotell og CYLD
genet, en de-ubiquitinating enzyminhiberende aktivering av NF-kB [39, 40]. Vår studie observert at NOD2
rs7205423 G allel var negativt korrelert med risiko for progresjon i H
. pylori
infiserte fag, som var i tråd med en annen studie som sammenligner GC tilfeller med kontroller i en kinesisk befolkning [22]. G allel av rs7205423 kan være et spleisesete [22], men ytterligere funksjonelle studier er nødvendig. To SNPs navngitte rs2907749 og rs3135500 ble også funnet å være assosiert med risiko for GC tidligere [22], men disse to SNPs ikke få en statistisk forskjell mellom GCer og kontroller i denne studien. Studiepopulasjonen valgt fra kohort studier i et område med høy risiko for GC kan bidra til den forskjell. I tillegg kan forskjeller i patogenesen av diffuse og tarm typer av GC også være en mulig forklaring på at uoverensstemmelsen. Sammenhengen mellom rs2907749 og risiko for GC ble bare tatt opp i diffuse typen saker Wang studie [22], mens flertallet av GC sakene ble funnet tarmtypen i våre tidligere studier i Linqu County [41]. Derfor er en annen validere studie som dekker flere GC tilfeller nødvendig.

Å dra nytte av langsiktig oppfølging kohort, vi systematisk analysert SNPs i NOD1 Hotell og NOD2
forbundet med fare for GC. Dette populasjonsbasert studiedesign mulig for oss å undersøke SNPs i et spekter av forstadier mage lesjoner og til å utforske forholdet mellom SNPs og utviklingen av helsefare i ferd med GC utvikling. Imidlertid har studien også noen begrensninger. Fordi det var svært få personer med normal mageslimhinnen i befolkningen, vi bare valgt fag med SG som kontroller som kan føre til en undervurdert sammenheng mellom SNPs og risiko for helsefare. Dessuten begrenser til 132 GC tilfeller oppdaget fra våre tidligere kull i et område med høy risiko for GC økt homogenitet studiepopulasjonen. Men den relative lite utvalg av GC i denne studien etterlyser en uavhengig case-control studie som inkluderte et mer passende kontrollgruppe samt flere GC tilfeller. Likeledes, personer med oppfølgingsdata i denne studien ble bare valgt fra placebogruppen uten inngripen, noe som gjorde det utilgjengelig til å analysere mulige interaksjoner mellom behandlinger, for eksempel hvitløk tilskudd, og SNPs på progresjon av helsefare. Videre, som vi tok med tagging SNPs strategi, den funksjonelle relevansen av de nylig identifiserte polymorfismer inkludert NOD2
rs718226, rs2111235 samt rs7205423 på H
. pylori
-associated magekreftutvikling er begrenset og må videre avklares.

I sammendraget, i dette populasjonsbasert studie fant vi NOD1
rs2709800 og NOD2
rs718226 var assosiert med risiko for forstadier gastrisk lesjon eller GC. I tillegg betydelig additiv interaksjon mellom NOD2
rs718226 og H
. pylori
infeksjon ble observert, noe som tyder på at genetiske og miljømessige faktorer bidrar til etiologien av GC sammen. Vår studie fant også to SNPs i NOD2 plakater (rs2111235 og rs7205423) ble korrelert med progresjon risiko for helsefare, spesielt i H
. pylori
infiserte populasjonen, indikerer disse SNPs kan tjene som potensielle risikomarkører i GC forebyggende praksis. Videre studier i større utvalgsstørrelse sammen med funksjonelle studier er garantert å bekrefte disse funnene.

Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Tag og fanget SNPs i NOD1 og NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s001 plakater (docx)
S2 Table. Genotyping primere for SNPs i NOD1 og NOD2 gener
doi:. 10,1371 /journal.pone.0124949.s002 plakater (docx)

• PLoS ONE: ATOH1 kan regulere tumorigenitet av Gastric kreftceller ved å indusere differensieringen av kreft stamceller
• PLoS ONE: Risikofaktorer for reinnleggelse etter radikal Gastrectomy for magekreft: en prospektiv studie