Le score de risque polygénique peut prédire le risque de lésion hépatique d'origine médicamenteuse

Les scientifiques qui travaillaient sur un moyen de déterminer la viabilité de lots de minuscules organoïdes du foie ont découvert une méthode de test qui pourrait avoir des implications beaucoup plus larges.

Leur étude publiée le 7 septembre 2020, dans Médecine naturelle , signale l'identification d'un « score de risque polygénique » qui indique lorsqu'un médicament, qu'il s'agisse d'un médicament approuvé ou expérimental, présente un risque de lésion hépatique d'origine médicamenteuse (DILI).

Le travail a été mené par un consortium de scientifiques de Cincinnati Children's, Université médicale et dentaire de Tokyo, Takeda Pharmaceutical Co. au Japon, et plusieurs autres centres de recherche au Japon, L'Europe et les États-Unis. Les résultats font un grand pas vers la résolution d'un problème qui a frustré les développeurs de médicaments pendant des années.

Jusqu'à présent, nous n'avons eu aucun moyen fiable de déterminer à l'avance si un médicament qui fonctionne généralement bien chez la plupart des gens pourrait causer des lésions hépatiques chez quelques-uns. »

Jorge Bezerra, MARYLAND, Réalisateur, Division de gastro-entérologie, Hépatologie et nutrition au Cincinnati Children's

"Cela a causé l'échec d'un certain nombre de médicaments prometteurs au cours des essais cliniques, et dans de rares cas, peut également causer des blessures graves causées par des médicaments approuvés. Si nous pouvions prédire quelles personnes seraient les plus à risque, nous pourrions prescrire plus de médicaments avec plus de confiance, " dit Bezerra, qui n'a pas participé à l'étude.

Maintenant, ce test fiable pourrait être juste au coin de la rue.

"Notre score génétique profitera potentiellement aux gens directement en tant qu'application de type diagnostic grand public, comme 23andMe et d'autres. Les gens pourraient passer le test génétique et connaître leur risque de développer un DILI, " dit l'auteur correspondant Takanori Takebe, MARYLAND, un expert en organoïdes de Cincinnati Children's qui a étudié les moyens de faire pousser des « bourgeons » de foie pour une utilisation à grande échelle dans la recherche.

L'équipe a développé le score de risque en analysant à nouveau des centaines d'études d'association à l'échelle du génome (GWAS) qui avaient identifié une longue liste de variantes génétiques qui pourraient indiquer une probabilité d'une mauvaise réaction du foie à divers composés. En combinant les données et en appliquant plusieurs méthodes de pondération mathématique, l'équipe a trouvé une formule qui semble fonctionner.

• Le score de risque prend plus de 20, 000 variantes de gènes en compte.
• L'équipe a confirmé le pouvoir de prédiction du score en culture cellulaire, dans le tissu organoïde et en utilisant les données génomiques des patients déjà enregistrées.
• Le score était valable dans des tests impliquant plus d'une douzaine de médicaments :ciclosporine, bosentan, troglitazone, diclofénac, flutamide, kétoconazole, carbamazépine, amoxicilline-clavulanate, méthapyrilène. tacrine, l'acétaminophène et le tolcapone.
• Le test fonctionne pour différents types de médicaments car le score se concentre sur un ensemble de mécanismes communs impliqués dans la façon dont le foie métabolise un médicament, y compris les voies du stress oxydant dans les cellules du foie et le stress du réticulum endoplasmique (RE) - une perturbation de la fonction cellulaire qui se produit lorsque les protéines ne peuvent pas se replier correctement.

Comment un score de risque peut-il aider ?

Pour les cliniciens, cela leur permettrait d'effectuer un test génétique rapide pour identifier les patients à risque plus élevé de lésions hépatiques avant de prescrire des médicaments. Les résultats pourraient inciter un médecin à modifier la posologie, commander des tests de suivi plus fréquents pour détecter les premiers signes de lésions hépatiques, ou changer complètement de médicament.

Pour la recherche sur les médicaments, le test pourrait aider à exclure les personnes à haut risque de lésion hépatique d'un essai clinique afin que les avantages d'un médicament puissent être évalués avec plus de précision.

La toxicité hépatique a causé un certain nombre d'échecs médicamenteux au fil des ans. Takebe dit que les patients et le fabricant de médicaments ont été déçus lorsqu'un traitement potentiel contre le diabète appelé fasigliam a été retiré en 2014 lors des essais cliniques de phase 3. Certains des participants (à un taux équivalent à environ 1 sur 10, 000) ont présenté des taux d'enzymes élevés suggérant une lésion hépatique potentielle.

Bien que ces risques puissent sembler faibles, à l'époque, il n'y avait aucun moyen de prédire quelles personnes développeraient DILI, rendant le médicament inacceptablement dangereux. Mais le nouveau score de risque polygénique permettrait de produire des organoïdes hépatiques qui présentent des variantes de risque clés pour déterminer si un médicament est nocif avant que les gens ne le prennent.

Et après?

Takebe et ses collègues ont démontré comment produire des bourgeons de foie à grande échelle en 2017 dans une étude publiée dans Rapports de cellule . L'équipe a amélioré le processus depuis, rapportant un succès en 2019 dans Métabolisme cellulaire à la conception d'organoïdes hépatiques qui modélisent la maladie.

Cependant, davantage de recherches impliquant une population plus diversifiée sont nécessaires pour confirmer les résultats initiaux et étendre un test de dépistage DILI pour une utilisation potentiellement répandue, dit Takebe.

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