PLoS ONE: ALDH2 i ADH1 Genetski polimorfizmi mogu doprinijeti riziku od raka želuca: meta-analiza

Sažetak

Cilj pregled

Proveli smo meta-analizu case-control studije kako bi se utvrdilo je li ALDH2 pregled, ADH1 pregled i ADH2 pregled genetskih polimorfizama doprinijeti patogenezi raka želuca. pregled

Metode

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane knjižnice i cbm baza podataka su tražili relevantnih radova objavljenih prije 1. studenog 2013., bez ikakvih jezičnih ograničenja. Meta-analiza je provedena pomoću softvera Stata 12.0. Izračunali smo sirove omjer vjerojatnosti (OR ') sa svojim 95% intervala pouzdanosti (95% CI) za procjenu njihove odnose prema pet genetičkih modela. Sedam case-control studije s ukupno iznose 2.563 pacijenata oboljelih od raka želuca i 4.192 zdravih zadovoljila kriterije za uključivanje. Devet zajedničke polimorfizmi su ocijenjeni, uključujući i rs671, rs16941667 i rs886205 u ALDH2 pregled gena, rs1230025, rs13123099, rs698 i rs1693482 u ADH1 pregled gena i rs1229984 i rs17033 u ADH2 pregled, gen. pregled

Rezultati

Rezultati našeg meta-analiza sugerira da ALDH2 pregled genetski polimorfizmi mogli biti snažno povezana s povećanim rizikom od raka želuca (alel Model: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32, P izvoznici &0,001; dominantna modela: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P pregled = 0,001; po istom redoslijedu), posebno za rs671 polimorfizma. Osim toga, mi smo opazili značajne povezanost između ADH1 pregled genetskih polimorfizama i povećan rizik od karcinoma želuca (alel modela: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P pregled = 0,001; dominantna Model: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P izvoznici &0,001; respektivno), posebno za rs1230025 polimorfizma. Ipak, nema pozitivnih odnosa pronađeni su između ADH2
genetski polimorfizmi i želuca rizik od raka (sve P izvoznici > 0,05).

Zaključak pregled

Trenutni meta-analiza sugerira da ALDH2 pregled i ADH1 pregled genetski polimorfizmi mogu igrati ključnu ulogu u patogenezi karcinoma želuca. Međutim, ADH2 pregled genetskih polimorfizama ne mogu biti važni dominante u osjetljivosti na rak želuca pregled

Izvor:. Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014) ALDH2
i ADH1 pregled Genetski polimorfizmi mogu doprinijeti riziku od raka želuca: meta-analiza. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10,1371 /journal.pone.0088779 pregled

Urednik: Xin-yuan Guan, Sveučilište u Hong Kongu, Kina pregled

Primljeno: 19. prosinca 2013. godine; Prihvaćeno: 13 siječnja 2014; Objavljeno: 14. ožujak 2014 pregled

Copyright: © 2014 Wang et al. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane Research Foundation znanosti i tehnologije agencije provinciji Liaoning (br 2011408004). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je jedan od najčešće dijagnosticiranih karcinoma probavnog trakta, što je često asimptomatski ili sa nespecifičnih znakova i simptoma u ranoj fazi rezultira relativno lošom prognozom [1]. Incidencija raka želuca varira nevjerojatno oko svijeta sa dominantnim učestalosti u nekim azijskim, zemalja istočne Europe i nižim cijenama u Africi, Oceaniji, Sjevernoj Americi i Brazilu. [2] Iako su u posljednjih nekoliko desetljeća svjedoci veliki pad u učestalosti i smrtnosti od raka želuca diljem svijeta, rak želuca i dalje četvrti oblik raka u svijetu i drugi vodeći uzrok smrtnosti od raka odgovorne za oko 800.000 smrtnih slučajeva širom svijeta godišnje. [3] Prethodne studije su pokazale da je Helicobacter pylori infekcija može biti najjači uspostavljena čimbenik rizika za 65~80% karcinoma želuca čime rak želuca samo bakterija povezana malignitet [4], [5]. Nadalje, čimbenici okoliša, prehrambene navike i genetička podložnost također su pokazali da igraju važnu ulogu u nastanku raka želuca [6]. To je široko prihvaćeno da je potrošnja etanola Čini se da je snažan faktor rizika za nastanak i razvoj određenih vrsta raka [7], [8]. Dobro je poznato da je etanol prvo oksidirati da acetaldehid, a zatim na acetat alkoholnih dehidrogenaza (ADHS) i aldehid dehidrogenaza (ALDHS) u jetri, te u gornjem dijelu gastrointestinalnog [9]. Acetaldehid se zna da se kancerogene u životinja i sumnja se ima istu funkciju na ljudima, čija akumulacije u krvi može izazvati negativne simptome ispiranje lica, palpitacija i glavobolje [10]. Epidemiološka dokazi pokazuju da konzumacija alkohola može dovesti do oštećenja DNA u želucu [11], [12]. Pogotovo kada se ljudsko tijelo je potopljena s egzogenim etanola, koncentracije acetaldehida proizvodi znatno prelaze u tragovima i teorijski prenose na odgovarajući visok rizik od tumorigenezi [13]. Pregled

ADH izoenzima općenito se odnosi na metabolički barijeru protiv usmeno sebi primijeni etanola i protiv etanola proizvedenog od ugljikohidrata do fermentacije bakterija [14], [15]. ADH1 i ADH2, dva poznata članovi obitelji ADH, uglavnom se eksprimira u jetri, ali i želučane sluznice je znatno odgovoran za djelomično metabolizam oralno alkohola, točnije, u pretvorbi etanola njegove kancerogenog metabolita, acetaldehid, osobito za vrijeme faze eliminacije [16] - [18]. Oba ADH1
i ADH2 pregled, geni se nalaze u skupini na kromosomu 4q22~23 [19]. ALDH2, pripadaju niske Km mitohondrijske ALDH i izražavanje u jetri, kao i trbuh, drugi enzim eliminirati većinu acetaldehida koji nastaje tijekom metabolizma alkohola In vivo pregled [20]. Ljudski ALDH2 pregled gen nalazi na kromosomu 12q24.2 i sastoji se od 13 eksona koji se prostire na 46,031 bp [21]. ALDH2 obično misli da raspolažu acetaldehida na netoksične acetata nastaje tijekom metabolizma etanola, nasuprot tome, dok je smanjena ekspresija ALDH2 će izazvati značajno povećanje krvnog acetaldehida u pojedinaca koji konzumiraju etanol [22], [23].

genetske varijante u ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled geni mogu doprinijeti promjene u metabolizmu alkohola koji može za posljedicu promicanje oksidacije etanola, a može biti usko povezana s inhibicijom acetaldehida oksidacije, conducing akumulacije acetaldehida [14], [24], [25]. Dakle, pretpostavlja se da genetski polimorfizmi u ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled geni mogu biti snažno povezana s osjetljivošću na rakom želuca [16], [26], [27]. Ipak, rezultati objavljeni u prethodnim studijama su uvijek bili kontradiktorni [28], [29]. Slijedom toga, proveli smo sadašnju meta-analize za procjenu odnosa zajedničkih funkcionalnih polimorfizama u ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled gena s želučanim karcinogeneze.

Metode

strategiji pretrage

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane knjižnici, a cbm baze podataka su tražili relevantnih radova objavljenih prije 1. studenog 2013., bez ikakvih jezičnih ograničenja. Korištene su slijedeće ključne riječi i MeSH pojmovi: [ "SNP" ili "mutacija" ili "genetski polimorfizam" ili "varijantu" ili "polimorfizam" ili "jednostrukih nukleotidnih polimorfizama" ili "varijanta"] i [ "rak želuca" ili "želudac rak "ili" želučani neoplazme "ili" rak želuca "ili" želuca karcinogeneze "ili" želudac neoplazme "] i [" acetaldehid dehidrogenaze 2 "ili" ALDH2 "ili" alkohol dehidrogenaze II "ili" alkohol dehidrogenaze 1 "ili" alkohol dehidrogenaze 2 "ili" ADH1 "ili" ADH2 "]. Također izvodi ručno traženje referentnih lista iz relevantnih predmeta kako bi pronašli potencijalne članke pregled

Kriteriji za odabir

uključene studije mora ispuniti sve četiri od sljedećih kriterija:. (1) studija dizajna moraju biti klinički grupne ili case-control studija koji je bio usredotočen na odnose ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled genetskih polimorfizama s patogenezi karcinoma želuca; (2) svi pacijenti s rakom želuca dijagnozom mora potvrditi kroz histopatološke ispita; (3) genotipske frekvencije zdravih trebali slijediti Hardy-Weinberg ravnoteže (HWE); (4) Studija mora pružiti dovoljno informacija o frekvencijama genotipova. Ako je studija nije mogao zadovoljiti kriterije za uključivanje, to će biti isključena. Najnovija ili najveća veličina uzorka Publikacija je uključen kada autori objavio nekoliko studija koriste iste teme. Noseća PRISMA popis je dostupan kao dodatnim informacijama; vidi Kontrolni popis S1. pregled

Podaci za ekstrakciju pregled

Relevantni podaci su sustavno izvađen iz svih uključenih studija s dva promatrača koji koriste standardizirani obrazac. Istraživači su prikupili sljedeće podatke: jezik izdanja, Vjesnik članka prvi prezime autora, geografski položaj, dizajn studija, veličina uzorka, izvor subjekata, frekvencije genotipova, izvor uzoraka, metode genotipizacija, dokaz o HWE itd pregled procjena pregled

kvaliteta

Metodološki kvaliteta procijenjena je odvojeno od dva promatrača pomoću kriterija [30] Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Kriteriji NOS su tri aspekta: (1) izbor subject: 0~4; (2) usporedivost subjekta: 0~2; (3) klinički ishod: 0~3. rezultati NOS u rasponu od 0 do 9 s rezultatom ≥7 ukazuje na dobru kvalitetu. Noseća NOS ocjena kriterij je dostupan u Doplata S1. Pregled

Statistička analiza pregled

Stata verzija 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) software je korišten za meta-analizu. Izračunali smo sirove omjer vjerojatnosti (OR ') sa svojim 95% intervala pouzdanosti (95% CI) za procjenu njihove odnose prema 5 genetskih modela [31]. Frekvencije genotipova zdravih kontrola testirano na HWE pomoću χ ^{2
test. Statistička značajnost pomiješanih ORS procijenjena je na Z pregled, test. Cochran je P pregled -statistic i I 2 pregled, test je korišten za procjenu potencijalnog heterogenost između studija [32]. Ako P pregled -test pokazuje P izvoznici < 0,05 ili I 2 pregled, ispitivanje izlošci > 50%, što ukazuje na značajnu heterogenost, model nasumičnog učinak provedena je, inače korišten je model fiksnih učinaka. Također, provedena analiza podskupina istražiti potencijalne izvore heterogenosti. Proveli smo analizu osjetljivosti za procjenu utjecaja pojedinih studija na ukupno ORS. Begger je lijevak parcele i Egger je linearna regresija ispitivanje su korišteni za istraživanje objavljivanje bias [33]. Pregled}

Rezultati

Osnovne karakteristike uključenih studija pregled

U početku, tražili riječi definirane 132 članaka , Pregledali smo naslove i sažetke svih članaka i isključena 59 članaka; Potpuni tekst također su pregledani i 66 članaka dalje su isključeni. Konačno, 7 case-control studije s ukupno iznose 2.563 bolesnika s rakom želuca i 4.192 zdravih ljudi zadovoljavali naše kriterije za uključenje za kvalitativnu analizu podataka [16], [24], [27] - [29], [34], [35] , Slika 1 prikazuje proces odabira prihvatljivih članaka. Raspodjela broja teme vezane uz književnost u elektroničkim bazama podataka tijekom posljednjeg desetljeća prikazan je na slici 2. Sve u svemu, šest studija je provedena među Azijatima, a samo jedna studija provedena je među bijelaca. Devet zajedničke polimorfizmi su ocijenjeni, uključujući i rs671, rs16941667 i rs886205 u ALDH2 pregled gena, rs1230025, rs13123099, rs698 i rs1693482 u ADH1 pregled gena i rs1229984 i rs17033 u ADH2 pregled, gen. Pet metoda genotipiziranje su korištene u ovim istraživanjima, uključujući PCR-RFLP, PCR DHPLC, TaqMan ispitivanju, goldengate ispitivanje i PCR-Aplp metodama. Nijedna od studija odstupilo od HWE (sve P izvoznici > 0,05). NOS rezultate svih uključenih studija bili ≥5. sažeti Mi karakteristike studija i metodološku kvalitetu u tablici 1. pregled

sinteza Kvantitativni podaci pregled

rezultati meta-analiza o odnosima ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled genetskih polimorfizama i želuca rizik od karcinoma su prikazani u tablici 2. Rezultati našeg meta-analiza sugerira da ALDH2 pregled genetski polimorfizmi mogli biti snažno povezana s povećanim rizikom od raka želuca (alela modela: OR = 1,21, 95% CI: 1,11 ~1.32, P izvoznici &0,001; dominantna modela: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39, P pregled = 0,001; respektivno) (slika 3), a posebno za rs671 polimorfizam , Nadalje, Nadalje, gledali smo značajne povezanost između ADH1 pregled genetskih polimorfizama i povećan rizik od karcinoma želuca (alel modela: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36, P pregled = 0,001; dominantan model: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41, P izvoznici &0,001; respektivno), posebno za rs1230025 polimorfizma. Među različitim etničkim skupinama, rezultati su pokazali pozitivne korelacije između ALDH2 /ADH1 pregled genetskih polimorfizama i povećanog rizika od raka želuca kod oba Azijata i bijelaca (Slika 4). Ipak, nema pozitivnih odnosa pronađeni su između ADH2 pregled genetskih polimorfizama i želuca rizik od raka (sve P izvoznici > 0,05). Rezultati analize osjetljivosti pokazuju da su ukupni skupljene ORS ne može biti pod utjecajem jedne studije (Slika 5). Nema dokaza za asimetrije zabilježeno je u Begger je toka čestica (Slika 6). Egger je test također nije uspjela otkriti bilo kakve dokaze o publikaciji pristranosti (sve P izvoznici > 0,05). Pregled

Rasprava pregled

Ovaj meta-analiza je pokazala da je ALDH2
genetske varijante su značajno koreliraju s rizikom od raka želuca, što ukazuje da su ti polimorfizmi mogu biti sposobni modificirati osjetljivost na rak želuca. Biološki uvjerljivo objašnjenje može biti da genetski mutanti u ALDH2 pregled gena može umanjiti njegovu aktivnost enzima koji se sumnja da je važan i snažan zaštitni faktor protiv alkoholizma eliminacijom većina toksičnog i kancerogenog acetaldehida koji nastaje tijekom metabolizma alkohola [33]. ALDH2, kao član obitelji ALDH, je obično smatra kao jedan od glavnih mitohondrijske metaboličkih enzima koji je snažno izražen u različitim tkivima s najvišom razinom ekspresije u jetri [36]. U posljednjih nekoliko godina, epidemiološki dokazi su dokumentirali da genetski polimorfizmi u ALDH2 pregled gen može igrati važnu ulogu u modificiranju podložnost rakom želuca [37], [38]. ALDH2 pokazuje visoku aktivnost oksidacijom acetaldehida, koja je uključena u etanolu metabolički put, pretvaranje acetaldehid u octenoj kiselini, i igra važnu ulogu u acetaldehid detoksifikacije [39]. Genetske varijante u ALDH2 pregled može uzrokovati nesposobnost za metabolizam acetaldehida i doprinositi akumulaciji acetaldehida, nakon unosa alkohola, čime se inducira pojavu želučanog raka [20], [29]. Pregled

također je primijetio da osobe s ADH1 pregled genetski polimorfizmi su na veći rizik za razvoj raka želuca, što ukazuje da genetske varijante u ADH1 pregled gena može igrati ključnu ulogu u patogenezi karcinoma želuca. ADH1, spada u kratkom lancu ADH superobitelji, je glukoza-represivna alkohol dehidrogenaze koja je ključna u pretvorbi etanola na svom kancerogenog metabolita, acetaldehid, posebno u fazi eliminacije, i uglavnom se izražava u jetri, kao i želuca sluznica [40]. Do danas, postoje dokazi koji ukazuju na to da se patogeneza karcinoma želuca može biti uvelike povezana s izloženosti acetaldehida [25]. Iako je točno uloga potrošnje etanola u razvoju raka želuca se slabo razumije i ostaje da se razjasni, pokazalo se da je genetske varijante u ADH1 pregled gen može smanjiti njegovu funkciju ili aktivnost, a less- aktivna ADH1 pregled može dovesti do smanjene stope eliminacije etanola i rezultirati produljenog izlaganja mikrobiološke izveden kancerogeni acetaldehid, koji može igrati važnu ulogu u patogenezi želučanog raka [12], [41].

Međutim, pronašli smo bez povezanost između ADH2 pregled genetskih polimorfizama i želučane rizikom od raka, otkrivajući da je ADH2 pregled genetskih polimorfizama ne mogu biti važni dominante u osjetljivosti na rak želuca. Iako je uloga ADH2 pregled genetskih polimorfizama u učestalosti karcinoma želuca ostaje slabo još razumio, vjerojatno razlog ove rezultate može biti da ADH2 pregled genetske varijante mogu pojačati njegovu aktivnost koja je odgovorna za formiranje acetaldehida pomoću oksidacije etanola, dok je acetaldehid Pretpostavlja se da je faktor koji može pojačati karcinogeneze [15]. Jelski et al. Također je izvijestio da su promjene u aktivnosti ADH2 uzrokovane genetskih varijanti u bolesnika s rakom želuca čini se da je izazvana otpuštanja izoenzima iz stanica raka [25]. pregled

Trenutni Meta-analiza je također imao mnogo ograničenja koja bi trebala uvažiti. Prvo, naši rezultati su nedovoljnog statističku snagu za procjenu korelacije između ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled genetskih polimorfizama i nastanku raka želuca. Drugo, meta-analiza je retrospektivna studija koja može dovesti do pristranosti odabira tema, i na taj način utječu na pouzdanost rezultata. Treće, naša meta-analiza nije uspjela dobiti originalne podatke iz uključenih studija, što može ograničiti daljnju procjenu potencijalnog ulozi ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled genetskih polimorfizama u razvoju raka želuca. Iako je naše istraživanje ima nekoliko ograničenja, ovo je prvi Meta-analiza s naglaskom na korelacija između ALDH2 /ADH1 /ADH2 pregled genetskih polimorfizama i patogenezi karcinoma želuca. Osim toga, proveli smo visoko osjetljivi strategiju traženja literatura za elektroničke baze podataka. Ručno traženje referentnih lista iz relevantnih članaka Također je provedena kako bi pronašli potencijalne članaka. Proces odabira prihvatljivih članaka temeljio na strogim uključujući i isključujući kriteriji. Važno je, strog statistička analiza SNP podataka pružio temelj za udruživanje podataka iz pojedinih studija. Pregled

U zaključku, trenutni meta-analiza sugerira da je ALDH2
i ADH1
genetski polimorfizmi mogu igrati ključnu ulogu u patogenezi karcinoma želuca. Međutim, ADH2 pregled genetskih polimorfizama ne mogu biti važni dominante u osjetljivosti na rak želuca. Međutim, zbog ograničenja navedenih, sve više istraživanja s većim uzorkom i dalje su potrebni kako bi osigurao više pouzdanu i reprezentativnu statističku analizu precizno. Pregled

popratne podatke pregled Kontrolni popis S1. pregled PRISMA Podsjetnik pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s001 pregled (DOC)
Supplement S1. .
Newcastle-Ottawa Skala za procjenu metodološke kvalitete pregled doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s002 pregled (DOC) pregled Dijagram S1. pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s003 pregled (DOC) pregled

Priznanja

Želimo zahvaliti recenzentima na korisnim komentarima na ovom papiru

• PLoS ONE: Kliničko i prognostički značaj HIF-1 a, PTEN, CD44v6 i survivina za rak želuca: Meta-Analysis
• PLoS ONE: povišene razine D-dimera u korelaciji s dugotrajno preživljavanje rak želuca Patients