PLoS ONE: Kliničko i prognostički značaj HIF-1 a, PTEN, CD44v6 i survivina za rak želuca: Meta-Analysis

Sažetak pregled

Svrha pregled

Ova studija je kvantitativno sažeti objavljeno podaci za procjenu kliničke i prognostički značaj četiri proteina koji su uključeni u hipoksija-induktivni faktor 1 (HIF-1α) regulaciji metastaza kaskade. pregled

Metode pregled

pretraga provedena je korištenjem MEDLINE, EMBASE, Cochrane knjižnica i kineski Biomedicina baze podataka, bez ikakvih jezičnih ograničenja. Studije su sakupljene i izračunata bilo je omjer sažetak rizik (RR) ili omjer izgleda (OR). Potencijalni izvori heterogenosti su tražili preko
podskupina i analiza osjetljivosti, te objavljivanje pristranost također je izvršena. Pregled

Rezultati

Sedamnaest studije ocjenjuje HIF-1α, 20 studije ocjenjuje fosfataza i tensin homologa (PTEN), 20 studije uspoređivale survivina i 16 studije ocjenjuje CD44v6. Naši rezultati pokazuju da je povećana HIF-1α izraz bio je povezan s lošom ukupnog preživljavanja od 5 godina (RR = 1,508; 95% interval pouzdanosti (CI) 1.318-1.725; p < 0,001). Smanjena preživljavanje teško je pod utjecajem napredne tumorske invazije (OR = 3.050; 95% CI 2.067-4.501; p < 0,001) limfnog čvora metastaziranje (1415 pacijenata ili = 3.486, 95% CI 2,737-4,440; P < 0,001), udaljen metastaza (OR = 6,635; 95% CI 1,855-23,738, P = 0,004), vaskularne invazije (OR = 2,368; 95% CI 1,725-3,252 P 0,001), dediferencijaciju (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P < 0.001) i veličina tumora (OR = 1,921; 95% CI 1,395-2,647 P < 0.001), i veći stupanj TNM (OR = 2,762; 95% CI 1,941-3,942 P 0,001). Isto tako, nenormalna ekspresija PTEN, CD44v6 i survivina također zabilježene su kod tumora koji korelaciji s lošim OS. Veći OR 'smrti na 5 godina bile 1,637 (95% CI = 1,452-1,845 P 0,001), 1,901 (95% CI = 1,432-2,525 P < 0.001), i 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; p < 0,001), odnosno, sa ili >. 2 za glavne stratificiranom meta-analize kliničkih čimbenika pregled

Zaključci

Naši rezultati upućuju na to da HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivina, kako je mjereno imunohistokemijski, može se koristiti za predviđanje prognozu i potencijal za invaziju i metastaziranje u azijskim pacijentima s karcinomom želuca. Razvoj strategija protiv ovoj podgrupi proteina može dovesti do novih terapeutskih pristupa pregled

Izvor. Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, X Liu, et al. (2014.) Klinička i prognostički značaj HIF-1 a, PTEN, CD44v6 i survivina za rak želuca: meta-analiza. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842 pregled

Urednica: Hiromu Suzuki, Sapporo Medicinski fakultet, Japan pregled

Primljeno: 17. rujna 2013. godine; Prihvaćeno: 16 veljača 2014; Objavljeno: 19. ožujak 2014 pregled

Copyright: © 2014 Chen i sur. Ovo je otvorenog pristupa članak distribuirati pod uvjetima Creative Commons Imenovanje License, koja omogućuje neograničeno korištenje, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je izvorni autor i izvor su zaslužan

financiranja. Ovo djelo je podržan od strane potpore iz Nacionalne zaklade prirodoslovni Kine (81260339 i 81301886) i temeljnih istraživačkih fondova za Ningxia Medical University (XT2012009 i XQ2012014). U financijeri nisu imali ulogu u studiju dizajna, prikupljanja i analize podataka, Odluka o objavi, ili pripremu rukopisa pregled

U konkurenciji interese.. Autori su izjavili da ne postoje suprotstavljeni interesi pregled

Uvod pregled

rak želuca je jedan od najagresivnijih tumora i ima tendenciju da bude povezan s peritonejsku širenje, limfnih čvorova metastaza, i hematogenozni metastaza. Iako je nedavni napredak u svojoj dijagnozi i liječenju ponudili povećanja dugoročne preživljavanje za pacijente u ranim stadijima raka želuca, prognoza za uznapredovali rak ostaje tuga, s pet godina stopa preživljavanja od samo 10-15% [1], [2]. Većina pacijenata s uznapredovalim mlaznicu bolesti zbog komplikacija potaknutih metastaze, ali nije primarni tumor. [3] Nedavno, niz koraka koji ograničava brzinu predloženi su za tumorske stanice da se metastatski [4]. multi-postupci se sastoje od gubitka stanične adhezije, lokalne invazije, pokretljivosti, angiogenezu, intravasation, cirkulaciju, izljeva, golub i premetastatic niša i organotropic kolonizacije u pojedinim organima [5]. Dakle, identificiranje novih biljega u ključnim koracima od metastaza pomoći će predvidjeti ponavljanje i preživljavanje pacijenata u ranim stadijima raka želuca. Pregled

Hipoksija je izvijestila da izravno pridonose mnoge kritične aspekte biologije raka, uključujući angiogeneze, prijelaz epitela-mezenhimalne, invazija, metastaze matičnih održavanje stanica, metabolizam energije, faktor rasta autokrina signalizaciju i otpornija na ciljane terapije [6], [7]. Najbolje karakterizira hipoksija odgovor put uglavnom posreduju faktor transkripcije zove hipoksije inducibilni faktor 1 (HIF-1α) [8]. Trenutno, broj ciljnih gena, koji kontrolira HIF-1 a, je veća od 1000 i može se podijeliti u slijedeće kategorije: pet faktora transkripcije i histon modifikatora; enzimi razgradnje matrica; receptora kinaze spojene s receptorom, te transporteri; ciljevi mikrornk; i stanične adhezijske molekule i membranski proteini [9], [10]. Osim toga, rutinska faza 1 i 4 klinička ispitivanja koje su usmjerene HIF-1α funkciju ili izražaj su završene, uključujući pilot suđenje oralnog topotekan za liječenje otpornih naprednih čvrstih novotvorina izražavaju HIF-1α i učincima Dutasteride na HIF- 1α i faktor rasta vaskularnog endotela (VEGF), u prostati (klinička ispitivanja: NCT00117013, NCT00880672, http://clinicaltrials.gov/). Pozitivni rezultati tih kliničkih ispitivanja su dodatno pojačan interes za razvoj lijekova ciljanje HIF-1α signalizaciju. Pregled

Bez obzira na kliničkom razvoju anti-HIF-1α terapija, prognostičkog i kliničkih vrijednosti HIF-1α prekomjernom ekspresijom u želučane stanice raka ostaje nejasno. Bitno je istražiti da li su tumori u kojima je pojačana ekspresija HIF-1α povezana sa smanjenim opstanak. Kao što je incidencija i smrtnost stopa raka želuca su izuzetno veći u istočnoj Azije posebno Kina, Japan i Koreja, predstavljamo meta-analizu i ocjenjivanje prognostički utjecaj jednoj podgrupi proteina u HIF-1α signalizaciju u bolesnika s rakom želuca u podskupini drugačije kontinenata. Nadamo se da će naši meta-analize pružiti okvir za hipoksija regulaciju metastaza kaskade i dalje razotkriti ulogu ključnih ciljnih gena hipoksije /HIF-1α regulirano na prognozi na temelju različitih koraka metastaza. Ono što je najvažnije, analize profila genske ekspresije na prognozi mogu dovesti do razvoja kliničkih metoda koja se može koristiti za predviđanje ishoda pojedinih bolesnika u kliničkom okruženju.

Metode

strategiju pretrage a kriteriji za odabir pregled

meta-analiza je provedena pomoću poželjnih stavki izvješćivanja za meta-analize izjavu [11], [12]. Podatcima PubMed EMBASE, Cochrane knjižnica i infrastrukture Kineski nacionalni znanja (CNKI) baze podataka su tražili (do lipnja 2013.), bez jezičnih ograničenja. Razne kombinacije sljedećih pojmova su korišteni za skrining za potencijalno srodnih studija. "Prognozu" i "opstanak" i "želudac" ili "trbuh", kao i "rak" ili "karcinom" ili "tumor" pregled

Studije su bili uključeni u meta-analizi, ako su ispunjeni sljedeći uvjeti: (1) dijagnosticiran rak želuca i normalan želučane epitela sluznice kod ljudi; (2) ocjenjuje proteina pomoću imunohistokemijskim (IHH) metode; (3) koristi azijske kohorte od medicinskih centara, i (4) imao je slijediti gore vrijeme od 5 godina. Izbor Studija se temelji na organizaciji proteina povezanih s HIF-1 a posredovane su tumorske metastaze signalizacije i prognoze. Reference pronađenih članaka bili unakrsno tražili da identificiraju bilo koje studije nisu pokazale na pretragu kompjuteriziranom literature. Autori prihvatljivih istraživanja su kontaktirali za dodatnim podacima važnim za meta-analizu. Međutim, nisu svi autori odgovorio. Pregled

ekstrakcija podataka i metodološka procjena pregled

Podaci preuzeti iz svih punih publikacijama uključeni autora, godina izdanja, zemlji, antitijela se koriste za vrednovanje i cut-off za dijagnostiku temelju abnormalnog proteina. Osim toga, podaci prikupljeni na broj čitatelja, zaslijepljeni čitanja, broj kontrola i slučajeva, dubini invazije, statusa limfnih čvorova, udaljenim metastazama, TNM stadiju, vaskularne invazije, povijesti različitost, veličini tumora, seks i starosti oboljeli od raka želuca. Ukupno preživljenje se definira kao vrijeme koje je prošlo od operacije smrti pacijenata s karcinomom želuca. U svim slučajevima, podaci od interesa za stopu preživljavanja od 5 godina su iz Kaplan-Meier krivulje. Pregled

Pokušali smo pažljivo izbjeći dupliciranje podataka uvidom svaku publikaciju, imena svih autora, a koji su uključeni različiti medicinski centri. Kada pojedinac autor objavio nekoliko članaka dobivene iz istog ili preklapanja stanovništva, samo najnoviji i najpotpuniji rad bio uključen u analizu; inače analizirani su nezavisni podataka. Svi podaci su izvađeni neovisno tri istražitelja (Chen J, Li T, Liu XX), a sve razlike su riješeni raspravu. Pregled

Statistička analiza pregled

U ovoj studiji analizirali smo tri kategorije stratificiranom modelima. Prvi slojevita multivarijatni model izveden je da bi se potvrdilo svaki protein nenormalno je izražen u karcinomu želuca u odnosu na normalan želučane sluznice. Drugi ishod meta-analize bila je izmjeriti utjecaj ekspresiji proteina na 5 godina ukupnog preživljavanja. Treći model je korišten za ispitivanje prognostičku vrijednost ekspresije proteina koji je korigiran kliničkim varijablama, uključujući spol, dob, povijesti različitost, veličini tumora, dubini invazije, vaskularne invazije, status limfnih čvorova, udaljenim metastazama i TNM stadiju. pregled

na temelju kliničke karakteristike, dok su sljedeće varijable: T _{1 i T 2 vs T 3 i T 4; Faza I i Faza II, u odnosu na stupanj III i IV faza; dobro i umjereno diferencijacija u odnosu na siromašne i undifferentiation; tumora veći od 5 cm u veličini vs. tumora manji od 5 cm; a pacijenti stariji od 60 godina u odnosu bolesnika mlađih od 60 godina. pregled}

Podaci su kombinirane za obavljanje meta-analizu pomoću Stata verzija 9.0, i dvostranu p-vrijednost manja od 0,05 smatra se statistički značajan. Procjene omjera rizika (RRS) ili omjer vjerojatnosti (OR ') su procijenjeni i udružuje se pomoću različitih modela na temelju njihove mjeri heterogenosti. Heterogenost preko studija je kvantitativno pomoću statističke ja ^{2, koji se općenito smatra značajnim za vrijednosti ≥50%. U slučaju heterogenosti, meta-analiza je provedena pomoću modela slučajnih efekata nakon istražujući uzroke heterogenosti. Inače, primijenjen je model fiksnih učinaka. Osim toga, jednosmjerna analiza osjetljivosti provedena za procjenu stabilnosti rezultata, naime, jedna studija u meta-analize je izbrisan jedan po jedan kako bi provjerili utjecaj pojedinih skup podataka o udružuje RR (OR ) [13], [14]. Oba Begg je dimnjak zemljište i Egger test korišteni su za određivanje bilo objavljivanje pristranost za svaku od pomiješanih studijske grupe. Pregled}

Rezultati

Izbor studija i karakteristike

Nakon projekcije kolekciju publikacije o proteinima povezane s hipoksijom regulaciju metastaza kaskade i prognozu, identificirali smo 73 studije koje koriste IHC tehnike za procjenu izražavanje četiri proteina na našim prethodnim kriterijima strategije pretraživanja i odabira studija. Od tih, 17 studije ocijenjena HIF-1α (s Liu et al., 2004 do Hoon Hur, et al., 2013), 20 studije ocjenjuje fosfataze i tensin homologa (PTEN) (od Li i sur., 2003. Hye Seung Lee et al., 2003), 20 studije procijenjena Survivin (s Yu i sur., 2002. min Kim et al., 2011) i 16 studije vrednovani CD44v6 (s Xin i dr., 2001 Dae-Woon Eom sur ., 2011) (Sl. 1, tablica 1). Srednja dob bolesnika bila je 57,7 godina. Glavne karakteristike uključenih studija prikazani su u tablici 1 i tablici S1 i publikacije koristiti za obavljanje meta-analize su navedene u Reference S1. Pregled

Procjena i iskazivanje četiri specifičnih proteina

Razni antitijela su korišteni za procjenu HIF-1 a /PTEN /CD44v6 /survivina izraz. U grupi se određuje kao HIF-1α-prekomjerno izražen, pet studija koristi antitijela NB-100-105 (Novus Biologicals CA) i tri studije koriste protutijela H-206 (Santa Cruz biotehnologije, CA) (Tablica 1). Cut-off bodova za prekomjernu ekspresiju HIF-1α odabrali u većini studija je 10% u odnosu na razrjeđenju antitijela u rasponu od 1:50 do 1:100 (Tablica 1). Medijan frekvencija za podskup proteina izraženih u raka želuca je 54,1% (raspon, 38,9 do 80,2%) za HIF-1 a, 61,2% (raspon, 40,7 - 3,9%) za CD44v6, 55,6% (raspon od 34,5 do 76,3% ) za survivina, a 43.3% (raspon od 20,0 do 70,2%) za PTEN. Opis antitijela se koriste u uključenih studija prikazan je u tablici 1. | Rezultati

Meta-analiza

Korelacija HIF-1α izražavanja između karcinoma želuca i normalne sluznice želuca. Pregled

Naše analize, kombinirajući 8 nezavisnih studija koje su uključivale 923 takva pacijenata i 898 kontrola, otkrila je da HIF-1α prekomjerna ekspresija često u bolesnika s karcinomom želuca u odnosu na counterpart normalnog tkiva. Ili je 272,194 (95% interval pouzdanosti (CI) 99,702 do 743,112, P < 0,001)., Bez ikakvog heterogenost između studija (I ^{2 = 0,00%, podskupina razlika P = 0,920) (Tablica 2) pregled}

Korelacija HIF-1α izražavanja s 5 godina ukupno preživljenje. pregled

Meta-analiza na prognostičke vrijednosti HIF-1α izraza su pokazali da je ukupna stopa preživljavanja na 5 godina nakon inicijalnog liječenja bila je značajno niža u slučajevima prekomjerno HIF-1α u 10 studije (1333 pacijenta). Kombinirani RR bio je 1,508 (95% CI = 1,318-1,725; P < 0,001), s niskim heterogenosti u podacima (I ^{2 = 35,3%, podskupina razlika P = 0,126) (slika 2, Tablica 2.). Kad raslojavanju za etničke pripadnosti, rezultati su bili slični kod pacijenata iz Kine, Japana i Koreje (Sl. 2, tablica 2). Pregled}

Korelacija HIF-1α izražavanja s kliničkim varijablama. Pregled

Kada raslojavanju kliničkopatološkim varijable po dubini invazije karcinoma želuca, uočeno je statistička značajnost. Bolesnici s T _{3 i T 4 karcinom želuca imala veći HIF-1α izraz u 9 studija (1188 pacijenata; OR = 3,050, 95% CI = 2.067-4.501, P < 0,001) od onih s T 1 i T 2 rak želuca, s umjerenom između-studija heterogenosti (i ^{2 = 53,8%, podskupina razlika P = 0,027) (Tablica 2). Kad raslojavanju za status limfnih čvorova od raka želuca, rezultati su pokazali da je pojačana ekspresija HIF-1α značajno povezana s limfnih čvorova metastaza u 11 studija (1415 pacijenata; OR = 3,486; 95% CI = 2,737 -4,440, P < 0,001), s niskim heterogenosti među studijama (I 2 = 31,4%, podskupina razlika P = 0,148) (Tablica 2). Kad raslojavanju status vaskularne invazije, prekomjerna ekspresija HIF-1α je pokazala značajnu povezanost s prisutnošću vaskularne invazije u 6 studija (798 bolesnika ili = 2.368, 95% CI = 1.725-3.252, P < 0,001), s niskim između -study heterogenost (I 2 = 43,5% podskupina razlika P = 0,115) (Tablica 2). Kad raslojavanju daleki metastaziranje karcinoma želuca, HIF-1α ekspresija bila je značajno povezana s udaljenim metastazama u 5 studija (469 bolesnika; OR = 6,635; 95% CI = 1,855 do 23,738, P = 0,004), iako je, s očitim između studiju heterogenost (I 2 = 73,3%, podskupina razlika P = 0,005) (Tablica 2). Kad dodatno raslojavanju u TNM pozornici, HIF-1α izraz bolesnika s fazama III i IV karcinoma želuca bio mnogo veći nego oni sa stupnjem I i II rakom želuca u 10 studija (1274 bolesnika; OR = 2,762; 95% CI = 1,941-3,942 , p < 0,001), bez značajnog između-studija heterogenosti (i 2 = 48,4%, podskupina razlika p = 0,042) (Tablica 2) pregled}}

također smo uočili korelaciju između prekomjerno HIF-1α s. loša histological diferencijacija u 10 studija (1324 pacijenta) jer su skupljene ORS (95% CI) bila 2,112 (1,410-3,163, P < 0,001), a tumor 1,921 (1,395-2,647, P < 0,001), ali ne i za seks (0,905; 0,679 do 1,205, P = 0,495) i dobi (0,846; 0,667 do 1,072, P = 0.166), od svih azijskih bolesnika (tablica 2) pregled

Korelacija PTEN izražavanja s prognozom pregled..

Kombinirani rezultati pokazali su da PTEN izraz u azijskim bolesnika s karcinomom želuca bila je značajno niža nego u kontrolnim među 11 studija (1498 pacijenata i 1164 kontrola ili = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, p < 0,001) (Tablica 2 ). Smanjena ekspresija PTEN povezana s lošom ukupno preživljenje u 9 studija (1551 pacijenata sa Rr = 1,637, 95% CI = 1,452-1,845, P < 0.001) (Sl. 3 i tablica 2). Analiza podskupina pokazala je trend koji smanjene razine PTEN su povezana sa sljedećim čimbenicima: dubina invazije (12 studije, 1599 pacijenata, ili = 2,604; 95% CI = 1.554-4.366, P < 0,001); limfnih čvorova metastaze (18 studije, 2258 pacijenata, OR = 2.484, 95% CI = 1.836-3.360, P < 0,001); udaljene metastaze (9 studije, 1393 pacijenata, ili = 2,528, 95% CI = 1,703-3,751, P < 0,001); TNM stadij; 12 studije, 1513 pacijentima; OR = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, P < 0.001); histološki diferencijacija (13 studije, 1564 pacijenata, ili = 1,715, 95% CI = 1,371-2,145, P < 0,001); veličina tumora (4 studije, 501 pacijenata, ili = 2,188, 95% CI = 1,468-3,259, P < 0,001); spol (12 studije, 1610 pacijenata, ili = 1.431, 95% CI = 1,126-1,818, P = 0,003); i dobi (10 studije, 1141 pacijenata, ili = 1.494, 95% CI = 1,148-1,944, p = 0,003).. (Tablica 2) pregled

Korelacija CD44v6 izražavanja s prognozom pregled

Sličan rezultat zabilježena je za CD44v6. Sakupljene analize od 9 studija pokazuju da CD44v6 ekspresija u raka želuca (758 pacijenata i 621 kontrola) bio značajno viši u usporedbi s kontrolama (OR = 82,673, 95% CI = 44,980 do 151,953, P 0,001) (Tablica 3). CD44v6 prekomjerna ekspresija bila povezana s većim rizikom od smrti na 5 godina 5 studija (767 pacijenata, RR = 1,901, 95% CI = 1.432-2.525, P &0,001) (Sl. 4, tablica 3). Od faktora vezana za tumor, povećana dubina invazije (10 studije, 932 pacijenata, OR = 2.251, 95% CI = 1,415-3,582, P = 0,001), limfni čvor metastaza (12 studije, 1149 bolesnici ili = 3.027, 95 % CI = 2,313-3,962, P < 0,001), udaljene metastaze (5 studija, 578 pacijenata, OR = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P < 0,001), vaskularna invazija (6 studije, 753 pacijenata, OR = 1.926 , 95% CI = 1,170-3,171, P = 0,01), histološki diferencijaciju (8 studije, 573 pacijenata, OR = 1.704, 95% CI = 1,193 2,434, P = 0,003), a TNM stadij (7 studije, 589 pacijenata, ILI = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, p <.. 0.001), pod uvjetom izvanredan prognostičke podatke (tablica 3) pregled

Korelacija survivina izražavanja s prognozom pregled

u usporedbi s kontrolnom skupinom, prekomjerna ekspresija survivina bila povezana s lošijim ishodom kod raka želuca među 11 studija (863 pacijenata i 839 kontrola ili = 83.622, 95% CI = 46.476-150.455, P &0,001) (Tablica 3). Ovaj rezultat od skupna procjena bila je statistički značajna štetno 5-godišnjeg ukupnog preživljavanja u 6 studija (634 bolesnika; RR = 1,627, 95% CI = 1,384-1,913, P < 0,001) (Slika 5, Tablica 3.). Smanjena preživljavanje teško je pod utjecajem veličine tumora (6 studije, 701 pacijenata ili = 1,508; 95% CI = 1,110-2,048, P = 0,009), udaljenim metastazama (4 studije, 423 pacijenata, ili = 1,901; 95% CI = 1,101 -3,280, P = 0,021), te TNM stadij (6 studije, 520 pacijenata;. OR = 3,215; 95% CI = 1,624-6,364, P = 0,001) (Tablica 3) pregled

analiza osjetljivosti i objavljivanje pristranost pregled

u ovom istraživanju, analiza osjetljivosti pokazuje da je spoje RR (ili OR) nije značajno utjecala izostavljajući pojedinom studiju u određenom trenutku. Osim toga, rezultati su pokazali da nema dokaza o publikaciji prednapon za većinu analiza podskupina (tablica 2 i 3). Međutim, potencijalni pristranosti promatraju dubine invazije za HIF-1 a skupine (P _{bias = 0,017) case-control studija (P bias = 0,034) i ukupno preživljenje (P bias = 0.006 ) za PTEN grupe, i case-control studija (P pristranosti = 0,011), dubini invazije (P pristranosti = 0,027) i ukupno preživljavanje (P pristranosti = 0,008) za survivina grupe može se isključiti Begg-a i Egger testovima (tablica 2 i 3). pregled}

Rasprava pregled

Gotovo dvije trećine svjetskih slučajeva raka želuca javljaju u Aziji (Kina, Japan i Koreja) [15]. Je smrtnost pacijenata oboljelih od raka uglavnom uzrokovana metastazama radije nego na primarne tumore u vrijeme postavljanja dijagnoze. Dakle, identificiranje rizika od recidiva bolesti i smrtnosti u bolesnika s rakom želuca je kritična za praćenje bolesnika i odaberite odgovarajuće pomoćna terapija u kliničkoj praksi [16], [17]. Međutim, korisne biomarkeri za predviđanje prognozu bolesnika s rakom želuca nisu dobro istražena. Ovdje smo uveli jedan podskup mogućih klinički korisnih biomarkera, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivina i precizno procjenjuje njihovu prognozu i kliničkopatološkim značaj. Pregled

Montaža dokazi sugeriraju da hipoksična tumora microenvironments, posebice prekomjerna ekspresija HIF -1 a, snažno uključeni su kao što je obilježje raznih humanih malignih bolesti [18], [19]. Kada se aktivira novi tumor supresorski gen PTEN [5], [20], HIF-1α može transcriptionally regulirati niz hipoksijom reagiraju molekule koje pridonose otpornosti na lijekove, tranzicije epitela-mezenhimalne, preživljavanje, angiogenezu i metastaze [9] , [10], [21], [22], [23], uključujući i induciraju angiogeneze (npr VEGF), proliferacija regulatornih proteina (npr survivina), i medijatora metastaza (npr CD44v6, MMP, E- kadherina). U ovom istraživanju, otkrili smo da je prekomjerna ekspresija HIF-1 a dogodila na medijana frekvenciji 54,1% kod raka želuca. Pacijenti koji su pokazali visoke razine HIF-1α su povezani s lošijim ishodom s udruženih rizikom za ukupno preživljavanje (RR = 1,508), koji je bio sličan onome koji se dobiva u nedavno objavljenom istraživanju o hepatocelularnog karcinoma (HR = 1,65) [24] , Štoviše, nenormalna ekspresija PTEN, CD44v6 i survivina također su zabilježene u tumorima korelaciji sa slabom ukupnog preživljavanja, uz rizik od smrti na 5 godina 1.637, 1,901 i 1.627, odnosno (tablica 2 i 3). Analiza podskupina potvrdila da je smanjeno preživljavanje bilo značajno povezano s povećanom dediferencijacije, veličini tumora, napredne invazije tumora, limfnih čvorova namaz, udaljenim metastazama, vaskularne invazije i visokog TNM stadiju, što ukazuje na povećano biološko agresivnost i veću mogućnost sustavnog difuzije.

želučanih tumora mogu potaknuti znatan razvoj novih krvnih žila za rast tumora, održavanje i metastaza [25], [26]. Visoka proliferacija tumorskih stanica može izazvati lokalne hipoksije, koja je snažan poticaj za HIF-1α. Gubitak PTEN u karcinomu želuca potiče tumorske angiogeneze i invaziju povećanjem ekspresije VEGF putem povećanja razine HIF-1α proteina, koji je aktivan proces koji zahtijeva razgradnju ekstracelularnog matriksa, povećanje propusnosti mikrovaskularne kako u krvi i limfne žile i intersticijski tlak tekućine (IFP) [27], a preferiraju napredovanje intravasation i izljeva tumorskih stanica. To može ponuditi moguće objašnjenje za promatrane jakim statističke udruge HIF-1 a pojačane ekspresije s naprednim tumorske invazije, limfnih čvorova namaz, vaskularne invazije i udaljenih metastaza. Nedavna istraživanja su pokazala da je postotak CD44 pozitivnih stanica koje eksprimiraju varijante eksonsa v6 (CD44v6) u tumorskih stanica može se znatno povećati HIF-1α-transkripciju posredovanu pod uvjetima hipoksije [28]. CD44v6, jedna stanica adhezijska molekula, predloženo je da djeluje u navođenje limfocita, ekstracelularni matriks, stanične migracije i invazije. Dakle, visoka razina CD44v6 izražavanja može pridonijeti agresivnom fenotipa. Osim toga, uzvodna survivina po HIF-1 a i PTEN pridonijela je cisplatin (CDDP), otpornost, što ukazuje na to da inhibicija ovih puteva može biti potencijalni strategija za prevladavanje rezistencije CDDP u liječenju želuca raka [29]. Pregled

Te analize imaju nekoliko važnih implikacija. Prvo, mi pokazati da je nenormalna ekspresija HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin je povezana s lošijim ishodom, što sugerira da je svaki protein može biti koristan terapijski cilj za razvoj lijekova. Trenutno se u nekim kliničkim ispitivanjima ciljanje HIF-1α /PTEN /Survivin u različitim fazama se razvijaju, koji će vjerojatno imati koristi populacija s određenim uvjetima (http://www.clinicaltrials.gov) (Tablica 4). Drugo, analize ukazuju na važnost razvijanja više biomarkera za odgovor praćenje liječenja, klinička upotreba inhibitora HIF-1α i procjenu prognoze. Također smo primijetili nekoliko novih-ly-publicated meta analize procjene prognostičke vrijednosti ili HIF-1α ili survivina na želučane pacijente oboljele od raka [30], [31], [32], [33]. Među njima, tri četvrtine elektroničkih baza podataka su korišteni za identifikaciju objavljenih studija prije prosinca 2012. godine, s kombiniranom HR < 2. Budući da hipoksija je vjerojatno da će imati složene, pa čak i suprotni, efekti u različitim fazama razvoja tumora [5], [8], svaka pojedina molekula ne može se koristiti samostalno predvidjeti potpunu prognozu bolesnika. Kombinacije proteina uključenih u HIF-1 a regulaciji metastaza kaskade trebali omogućavaju bolju prognostičku moć nad samim pojedinačnim markera. Štoviše, sustavno procjenjivanje glavne prognostičkih čimbenika raka želuca, i tumor- i pacijent se odnose, također mogu imati značajne utjecaje u trenutku dijagnoze ili kirurško liječenje, uključujući i dubini tumorske invazije, limfnih čvorova namaz, venska invazije, TNM stadij , diferencijaciju, veličina tumora, kao i spol i dob. U ovom istraživanju, najviše ključni rezultati meta-analize kliničkih varijabli među azijskim pacijentima pokazala je red veličine učinka od ili > 2, au nekim slučajevima i > 3. Kao pravilo palca, a prognostički faktor s RR (ili OR) do 2 Smatra se da je korisne praktične vrijednosti [34]. Stoga, vjerujemo da naši rezultati će pružiti više korisnih i preciznije podatke za kliničku donošenje odluka u vezi s rakom želuca. Treće, kao što je prikazano od strane naših prethodnih izvješća, VEGF, kako se čini značajan prognostički čimbenik za hematogenozni metastaza raka želuca (RR = 2,45, p = 0,000) [34], [35]. Osim toga, predložili još tri gena, E-kadherinom STAT3, i MMP-9, kao prognozu biomarkeri tumorskih metastaza. Stoga, analize kombinacijom prethodnih rezultata može pokazati mogući os djelovanja po HIF-1α i njegovu onkogeni signalni put (Sl. 6), koji bi mogao doprinijeti poboljšanjima u procjeni prognoze, funkcionalna analiza i terapija lijekovima koji ciljaju na prevenciju i liječenje raka želuca. Iz ove perspektive, mi vjerujemo da je naša meta-analiza se doista pokazuju pozitivnu značaj i novost. Pregled

Postoje i ograničenja koja treba biti navedeno na temelju sadašnje analize. Prvo, zato što je to analiza književnost na bazi iz koje su objavljene pretežito pozitivni rezultati, naša procjena za povezanost između HIF-1α /PTEN /CD44v6 /survivina i loš ishod mogao biti napuhan. Stoga su razlike u zaključcima različitih studija potiče znanstvenike da objavljuju svoje podatke, bez obzira na značajnim rezultatima, koji može ograničiti pristranost objavljivanja. U ovom istraživanju je bilo postavljeno naglasak na procjenu predrasude preko studija i ističući sve potencijalne izvore heterogenosti. Analiza podskupina po nacionalnosti i kliničke varijable također izvodi. Mi sveobuhvatno procjenjuje objavljivanja pristranosti pomoću Begg-a i Egger testovima i nije otkrio nikakvu značajnu devijaciju među većini studija, osim nekoliko faktora navedenih u odjeljku "Rezultati". S obzirom na to, mi smo uvjereni da su rezultati našeg meta-analize su pouzdani. Osim toga, nismo mogli udružiti omjera rizika od smrti zbog nedostatka vremena na smrt podataka. Mi samo shvatio omjer rizika od smrti po fiksnim vremenskim točkama. Iako ova mjera je manje robusno, jer ne uzima u obzir trajanje opstanak sve do smrti, to je jedina izvediva metoda dostupnim podacima [36]. Pregled

U zaključku, naši analize pokazuju da je nenormalna ekspresija HIF -1α, PTEN, CD44v6 i Survivin, mjereno IHC, može predvidjeti 5 godine ukupni rizik opstanak i potencijal za invaziju i metastaziranje u bolesnika s karcinomom želuca, posebno u azijskim pacijentima. Ovi podaci ukazuju na to da je razvoj strategije protiv ove podskup proteina može dovesti do razumnog terapijskog programa za liječenje raka želuca. Međutim, i dalje veliki uzorak i ne-azijske populacijske studije potrebne su. Pregled

popratne podatke pregled Tablica S1.
Glavne karakteristike proteina izraza na prognostičkim čimbenicima pregled DOI:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s001 pregled (DOC) pregled Reference S1. pregled Dopunski Reference su upisani u meta-analizama pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002 pregled (DOC) pregled Kontrolni popis S1. pregled PRISMA 2009 Podsjetnik za meta-analizama pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003 pregled (DOC) pregled Dijagram toka S1. pregled PRISMA 2009 dijagram toka za meta-analizama pregled doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004 pregled (DOC) pregled

• PLoS ONE: roman Funkcionalna TagSNP Rs7560488 u DNMT3A1 Promotor je povezana s osjetljivošću na rak želuca modulirajući aktivnost promotora
• PLoS ONE: ALDH2 i ADH1 Genetski polimorfizmi mogu doprinijeti riziku od raka želuca: meta-analiza