PLoS One: ALDH2 ir ADH1 Genetiniai Polimorfizmas gali prisidėti prie skrandžio vėžio rizika: meta-Analysis

Anotacija

Tikslas

Mes atlikome metaanalizę atvejo-kontrolės tyrimuose su nustatyti, ar ALDH2
ADH1 parsisiųsti ir ADH2
genetiniai polimorfizmas prisidėti prie skrandžio vėžio patogenezėje.

metodų

PubMed , CISCOM, CINAHL, Web of Science "," Google Scholar, EBSCO, Cochrane bibliotekoje ir CBM duomenų bazės buvo ieškoma atitinkamų straipsnių paskelbtų iki lapkričio 1, 2013, be jokių kalbų apribojimų. Meta-analizė buvo atlikta naudojant STATA 12.0 programinę įrangą. Mes apskaičiuojamas žalios šansų santykį (AR) su savo 95% patikimumo intervaluose (95% PI) įvertinti savo santykius pagal penkių genetinių modelių. Septyni kontrolinio atvejo tyrimai, kurių 2,563 skrandžio vėžiu sergantiems pacientams ir 4,192 sveikų viso atitiko įtraukimo kriterijus. buvo įvertintos devynios bendros polimorfizmas, įskaitant rs671, rs16941667 ir rs886205 į ALDH2
genų, rs1230025, rs13123099, rs698 ir rs1693482 į ADH1
geno ir rs1229984 ir rs17033 į ADH2
genas.

rezultatai

mūsų meta-analizės rezultatai rodo, kad ALDH2
genetiniai polimorfizmas gali būti glaudžiai susiję su padidėjusia rizika skrandžio vėžio (alelis Modelis: AR = 1,21, 95% PI: 1.11~1.32 P
< 0,001; dominuojantis modelis: AR = 1,23, 95% PI: 1.09~1.39 P
= 0,001; atitinkamai), ypač rs671 polimorfizmo. Be to, mes nustatėme reikšmingų asociacijas tarp ADH1
genetinių polimorfizmas ir padidėjusia rizika skrandžio vėžys (alelėms Modelis: arba = 1.21, 95% PI: 1.08~1.36 P
= 0,001; dominuojanti Modelis: AR = 10,52, 95% PI: 3.04~36.41 P
< 0,001; atitinkamai), ypač rs1230025 polimorfizmo. Vis dėlto, jokių teigiamų santykiai buvo rasta tarp ADH2 pervežimas genetiniai polimorfizmas ir skrandžio vėžio rizika (visų P pervežimas > 0,05).

Išvada

Dabartinė metaanalizė rodo, kad ALDH2 parsisiųsti ir ADH1
genetiniai polimorfizmas gali vaidinti svarbius vaidmenis skrandžio vėžio patogenezėje. Tačiau ADH2
genetiniai polimorfizmas gali būti svarbūs dominantes jautrumas skrandžio vėžio

nurodomoji dalis:. Wangas HL Zhou PY Liu P Zhang Y (2014) ALDH2
ir ADH1
Genetiniai Polimorfizmas gali prisidėti prie skrandžio vėžio rizika: metaanalizė. PLoS ONE 9 (3): e88779. Doi: 10,1371 /journal.pone.0088779

redaktorius: Xin-juanis Guan, Honkongo universitetas, Kinija

Įstojo: Gruodžio 19, 2013; Priimta 13 sausio 2014 m Paskelbta kovo 14 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Wang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas parėmė tyrimų fondo mokslo ir technologijų agentūros Liaoning provincijos (Nr 2011408004). Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Skrandžio vėžys yra viena iš dažniausiai diagnozuojamų virškinamojo trakto vėžio, kuris dažnai besimptomė arba nespecifinių požymių ir simptomų ankstyvoje stadijoje, dėl gana prastos prognozės [1]. Skrandžio vėžio dažnis kinta nepaprastai visame pasaulyje su vyraujančiu paplitimas kai kuriose Azijos, Rytų Europos šalyse ir mažesnėmis palūkanomis Afrikoje, Okeanijoje, Šiaurės Amerikoje, ir Brazilija [2]. Nors pastaraisiais dešimtmečiais patyrė didelį sumažėjimą sergamumo ir mirtingumo nuo skrandžio vėžio visame pasaulyje, skrandžio vėžys išlieka ketvirtas paplitusi vėžio visame pasaulyje ir antra pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirtingumo atsakinga už maždaug 800.000 mirčių visame pasaulyje per metus [3]. Ankstesni tyrimai parodė, kad Helicobacter pylori infekcija gali būti stipriausia nustatyta rizikos veiksnys 65~80% skrandžio vėžio, kuri daro skrandžio vėžio vienintelis bakterija-susijęs žmogaus piktybinės ligos [4], [5]. Be to, taip pat buvo įrodyta, aplinkos veiksniai, mitybos įpročių ir genetinį imlumą žaisti svarbų vaidmenį skrandžio vėžio [6] etiologijos. Jis buvo plačiai pripažinta, kad etanolio vartojimas atrodo, kad stipri rizikos veiksnys atsiradimo ir plėtros tam tikrų rūšių vėžio [7], [8]. Jis yra gerai nustatyta, kad etanolis oksiduoti pirmas, acetaldehido ir tada acetate alkoholio dehidrogenazės (ADHs) ir aldehido dehidrogenazės (ALDHS) kepenyse ir viršutinės virškinimo trakto dalies [9]. Acetaldehido pripažįstama kaip kancerogeninės gyvūnams ir, kaip įtariama, turi tą pačią funkciją žmonėmis, kurių kaupimasis kraujyje gali sukelti nepageidaujamą simptomus veido paraudimas, širdies plakimą ir galvos skausmas [10]. Epidemiologiniai duomenys parodė, kad alkoholio vartojimas gali sukelti DNR pažeidimus skrandyje [11], [12]. Ypač tada, kai žmogaus kūnas yra užtvindytas su egzogeninės etanolio, acetaldehido koncentracijos pagaminti žymiai viršyti pėdsakų ir teoriškai, suteikiantį atitinkamai didelė rizika Tumorigenesis [13].

ADH izofermentų nusako metabolinės barjerą žodžiu savarankiškai administruoti etanolio ir prieš etanolis, gaunamas iš angliavandenių per fermentacijos bakterijų [14], [15]. ADH1 ir ADH2, dviejų gerai žinomų nariai ADH šeimos, daugiausia išreikštas kepenyse, tačiau taip pat skrandžio gleivinės, yra žymiai atsakinga už iš dalies metabolizmo Nurytas alkoholio, būtent, etanolį konversija į jo kancerogeninio metabolito, acetaldehido, ypač į eliminacijos fazėje [16] - [18]. Tiek ADH1 parsisiųsti ir ADH2
genai yra klasterius chromosomos 4q22~23 [19]. ALDH2, priklausantis mažo Km mitochondrijų ALDH ir išreikšti kepenyse, taip pat skrandžio, yra antras fermentas pašalinti didžiąją dalį acetaldehido generuoja alkoholio metabolizmo metu vivo
[20]. Žmogaus ALDH2
genas yra įsikūręs ant chromosomų 12q24.2 ir sudaro 13 egzonų, apimanti 46,031 bp [21]. ALDH2 paprastai manoma, kad disponuoti acetaldehido į netoksišką acetato generuoja per etanolio metabolizmo, priešingai, o sumažintas išraiška ALDH2 paskatins padidėjimą kraujyje acetaldehido asmenims, kurie vartoja etanolį [22], [23].

"Genetiniai variantai ALDH2 /ADH1 /ADH2
genai gali prisidėti prie pakeistų alkoholio metabolizmą, kuris gali po kurio buvo etanolio oksidacijos skatinimo ir gali būti glaudžiai susijęs su acetaldehido oksidacijos slopinimas, conducing į acetaldehido kaupimo [14], [24], [25]. Todėl hipotezę, kad genetiniai polimorfizmas į ALDH2 /ADH1 /ADH2
genai gali būti glaudžiai susiję su polinkiu į skrandžio vėžio [16], [26], [27]. Nepaisant to, rezultatai, apie kuriuos pranešta ankstesniuose tyrimuose visada buvo prieštaringi [28], [29]. Todėl mes atliekame šią metaanalizę įvertinti bendrų funkcinių polimorfizmas santykius ALDH2 /ADH1 /ADH2
genų su skrandžio kancerogenezėje.

metodai

Ieškoti strategijos

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science "," Google Scholar, EBSCO, Cochrane bibliotekoje ir CBM duomenų bazės buvo ieškoma atitinkamų straipsnių paskelbtų iki lapkričio 1, 2013, be jokių kalbų apribojimų. buvo naudojami šie raktiniai žodžiai ir akies sąlygos: [ "SNP" arba "mutacija" arba "genetinis polimorfizmas" arba "variantas" arba "polimorfizmas" arba "pavienių nukleotidų polimorfizmo" arba "variantas"] ir [ "skrandžio vėžys" arba "skrandžio vėžys "arba" skrandžio navikų "arba" skrandžio vėžys "arba" skrandžio karcinogeneze "arba" skrandžio navikų "] ir [" acetaldehido dehidrogenazės 2 "arba" ALDH2 "arba" alkoholdehidrogenazei II "arba" alkoholdehidrogenazei 1 "arba" alkoholdehidrogenazei 2 "arba" ADH1 "arba" ADH2 "]. Mes taip pat atliko rankinę paiešką referencinių sąrašų iš atitinkamų straipsnių rasti kitų galimų straipsnių

Atrankos kriterijai

įtraukti tyrimai turi atitikti visus šiuos kriterijus keturi:. (1) tyrimo dizainas turi būti kliniškai kohortos ar atvejo ir kontrolės tyrimas, kad tikslinga dėl santykių, ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetiniai polimorfizmas su skrandžio vėžio patogenezės; (2) visi pacientai, sergantys skrandžio vėžiu, turi būti patvirtinti per histopatologinis egzaminų; (3) genotipas dažniai sveikų turėtų laikytis Hardy-Weinberg pusiausvyrą (HWE); (4) tyrimas turi pateikti pakankamai informacijos apie genotipo dažnius. Jei tyrimas gali neatitikti įtraukimo kriterijus, būtų atmesti. Naujausia arba didžiausias imties dydis Leidinyje buvo įtrauktas, kai autoriai paskelbė kelis tyrimus, naudojant tuos pačius dalykus. Atraminė PRISMA kontrolinis sąrašas yra prieinamas kaip papildomos informacijos; matyti Kontrolinis sąrašas S1.

Duomenų gavybos

Svarbios duomenys buvo sistemingai išgauti iš visų įtrauktų studijų du stebėtojai, naudojant standartizuotą formą. Mokslininkai surinko šiuos duomenis: kalbą, išleidimo metus straipsnio pirmoji autoriaus pavardę, geografinė padėtis, dizaino studijos, imties dydį, atsižvelgiant į dalykų šaltinis, genotipas dažniais, šaltinį mėginių, genotipo metodą, įrodymų HWE ir tt

kokybės vertinimas

metodinė kokybė buvo įvertinta atskirai du stebėtojai naudojant "Newcastle-Otava skalė (NOS) kriterijus [30]. NOS kriterijai įtraukti tris aspektus: (1) Pagal pasirinkimą: 0~4; (2) palyginamumas tema: 0~2; (3) klinikiniai rezultatai: 0~3. NOS balai svyravo nuo 0 iki 9 su vagele padidėjimas ≥ 7 nurodant gerą kokybę. Atraminė NOS rezultatas kriterijus yra prieinama papildymas S1.

Statistinė analizė

STATA versija 12.0 (Stata Corp ", College Station, TX, Jungtinės Amerikos Valstijos) programinė įranga buvo naudojama meta-analizė. Mes apskaičiuojamas žalios šansų santykį (AR) su savo 95% patikimumo intervaluose (95% PI) įvertinti savo santykius pagal 5 genetinių modelius [31]. Genotipo dažnis sveikų buvo išbandyta HWE naudojant χ ^{2
testą. Statistinis reikšmingumas jungtinius AR buvo įvertintas Z
testą. Cochran anketa K
-statistic ir , aš 2
testas buvo naudojamas siekiant įvertinti galimą heterogeniškumas tarp tyrimų [32]. Jei K
-test rodo, P
< 0,05 arba , aš 2
bandymų eksponatai > 50%, o tai rodo didelį heterogeniškumas, atsitiktinis efektas modelis buvo atliktas, arba dar buvo naudojamas fiksuoto poveikis modelis. Mes taip pat atliekamas pogrupių analizės ištirti galimus šaltinius heterogeniškumo. Mes atlikome jautrumo analizę, siekiant įvertinti pavienių tyrimų įtaką bendrajam atokiausių regionų. Begger s piltuvas sklypus ir EGGER anketa tiesinės regresijos testus buvo naudojami tiriant paskelbimo šališkumo [33].}

Rezultatai

Pradiniai charakteristikos įtrauktų tyrimų

Iš pradžių ieškojote raktažodžius nustatė 132 , Mes peržiūrėjo pavadinimus ir santraukas visų straipsnių ir be 59 straipsnius; pilni tekstai taip pat buvo peržiūrėtas ir 66 straipsniai buvo dar labiau atskirti. Galiausiai, 7 atvejis-kontrolė tyrimai, kurių 2,563 skrandžio vėžiu sergančių pacientų iš viso ir 4,192 sveiki dalykai atitiko mūsų įtraukimo kriterijus kokybiškai duomenų analizę [16], [24], [27] - [29], [34], [35] , 1 paveiksle matyti, atrankos procesą tinkamų straipsnių. Pasiskirstymas temą susijusios literatūros elektroninių duomenų bazių skaičius per pastarąjį dešimtmetį yra parodyta 2 paveiksle Apskritai, šeši tyrimai buvo atliekami tarp azijiečių ir tik vienas tyrimas buvo atliktas tarp baltaodžių. buvo įvertintos devynios bendros polimorfizmas, įskaitant rs671, rs16941667 ir rs886205 į ALDH2
genų, rs1230025, rs13123099, rs698 ir rs1693482 į ADH1
geno ir rs1229984 ir rs17033 į ADH2
genas. Penki genotipa- metodai buvo naudojami šių tyrimų, įskaitant PCR-RFIP, PCR-DHPLC, TaqMan testą, GoldenGate testą, ir PGR APLP metodus. Nė vienas iš studijų nebeatlieka nuo HWE (visi P
> 0,05). NOS balų įtrauktų tyrimų metu buvo ≥5. Mes apibendrinti studijų charakteristikas ir metodinę kokybę 1 lentelėje

Kiekybiniai duomenys sintezė

metaanalizė išvados dėl ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetinių polimorfizmas ir skrandžio santykius vėžio rizika buvo parodyta 2 lentelėje mūsų meta-analizės rezultatai rodo, kad ALDH2
genetiniai polimorfizmas gali būti glaudžiai susiję su padidėjusia rizika skrandžio vėžiu (alelio modelis: AR = 1,21, 95% PI: 1,11 ~1.32 P
< 0,001; dominuojantis modelis: AR = 1,23, 95% PI: 1.09~1.39 P
= 0,001; atitinkamai) (3 paveikslas), ypač rs671 polimorfizmo , Be to, mes nustatėme reikšmingų asociacijas tarp ADH1
genetinių polimorfizmas ir padidėjusia rizika skrandžio vėžys (alelėms Modelis: arba = 1.21, 95% PI: 1.08~1.36 P
= 0,001; dominuojantis modelis: AR = 10,52, 95% PI: 3.04~36.41 P
< 0,001; atitinkamai), ypač rs1230025 polimorfizmo. Tarp skirtingų etninių pogrupius, rezultatai parodė teigiamą koreliaciją ALDH2 /ADH1
genetinių polimorfizmas ir padidėjusia tarp abiejų mongolidų ir europidų rasės rizika skrandžio vėžiu (4 paveikslas). Vis dėlto, jokių teigiamų santykiai buvo rasta tarp ADH2
genetiniai polimorfizmas ir skrandžio vėžio rizika (visi P
> 0,05). Jautrumo analizės rezultatai parodė, kad bendras surinktus AR negalėjo paveikti vieną tyrimą (5 paveikslas). Nėra įrodymų, asimetrija buvo pastebėtas Begger anketa kanalo sklypų (6 paveikslas). EGGER testas taip pat nepavyko atskleisti jokios paskelbimo šališkumo įrodymų (visi P
> 0,05).

Diskusijos

Ši metaanalizė parodė, kad ALDH2
genetiniai variantai buvo žymiai koreliuoja su skrandžio vėžio rizikos, rodančių, kad šie polimorfizmas gali būti, kuriuo keičiama jautrumą skrandžio vėžio. Biologiškai tikėtinas paaiškinimas gali būti, kad genetiniai mutantai į ALDH2
genas gali sumažinti savo fermentų veiklą, kuri buvo įtariama, kad svarbus ir stiprus apsauginis faktorius nuo alkoholizmo, panaikinant didžiąją dalį toksinių ir kancerogeninių acetaldehido generuoja alkoholio metabolizmo metu [33]. ALDH2, kaip ALDH šeimos nario, buvo ir yra plačiai laikomas kaip pagrindinis mitochondrijų metabolinių fermentų, kad yra aiškiai išreikštą įvairiuose audiniuose su aukščiausio lygio išraiškos kepenyse [36]. Pastaraisiais metais, epidemiologiniai įrodymai užfiksavo, kad genetiniai polimorfizmas į ALDH2
genas gali vaidinti svarbų vaidmenį keičiant jautrumą skrandžio vėžio [37], [38]. ALDH2 eksponatų didelio aktyvumo oksidacijai acetaldehido, kuris buvo įtrauktas į etanolio metabolizmo būdą, keičiant acetaldehido į acto rūgšties, ir vaidina svarbų vaidmenį acetaldehido detoksikacijos [39]. Genetiniai variantai ALDH2
gali sukelti nesugebėjimas Pritaikysime acetaldehido ir prisidėti prie acetaldehido kaupimo po alkoholio vartojimo, taip sukeliant skrandžio vėžio [20] atsiradimo, [29].

taip pat pastebėta, kad asmenys su ADH1
genetiniai polimorfizmas buvo ne didesnė rizika susirgti skrandžio vėžiu, rodo, kad genetiniai variantai ADH1
genas gali vaidinti pagrindinį vaidmenį skrandžio vėžio patogenezėje. ADH1, priklauso trumpas grandinės ADH superfamily, yra gliukozės-repressible alkoholio dehidrogenazių kuris yra ypač svarbus etanolio konvertavimo į jo kancerogeninio metabolito acetaldehido, ypač eliminacijos fazėje, ir daugiausia išreiškė kepenyse, taip pat skrandžio gleivinė [40]. Iki šiol, yra įrodymų, leidžiančių manyti, kad skrandžio vėžio patogenezės gali būti labai susijęs su acetaldehido poveikio [25]. Nors tiksli vaidmuo etanolio vartojimo skrandžio vėžio išsivystymo menkai supranta ir dar reikia išsiaiškinti, buvo įrodyta, kad genetiniai variantai ADH1
genas gali sumažėti jo funkcijas ar veiklą, ir mažiau palankiose aktyvus ADH1
gali sukelti sumažėjęs eliminacijos greitis etanolio ir sukelti ilgalaikio poveikio microbially gautų kancerogeninės acetaldehido, kuris gali vaidinti esminį vaidmenį skrandžio vėžio [12] patogenezė, [41].

Tačiau Neradome asociacijas tarp ADH2
genetinių polimorfizmas ir skrandžio vėžio rizika, atskleisti, kad ADH2
genetiniai polimorfizmas gali būti svarbūs dominantes jautrumas skrandžio vėžio. Nors ADH2
genetiniai polimorfizmas į skrandžio vėžio atvejų menkai suprantama dar vaidmuo, tikėtina priežastis šiuos rezultatus gali būti, kad ADH2
genetiniai variantai gali sustiprinti savo veiklą, kuri buvo atsakinga už formavimas acetaldehido iki oksidavimo etanolio, o acetaldehido buvo postuluojama būti veiksnys, kuris gali sustiprinti kancerogenezės [15]. Jelskis ir kt. Taip pat pranešta, kad pokyčiai ADH2 veiklos sukeltą genetinių variantų skrandžio vėžiu sergantiems pacientams, atrodo, sukelia išleidimo izofermento nuo vėžinių ląstelių [25].

Dabartinė metaanalizė taip pat turėjo daug apribojimų, kurie turėtų būti pripažintas. Pirma, mūsų rezultatai buvo trūko pakankamai statistinę galią įvertinti tarp ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetinių polimorfizmas ir skrandžio vėžio etiologijos koreliacijas. Antra, metaanalizė yra retrospektyvus tyrimas, kuris gali sukelti tema atrankos paklaidos, tokiu būdu darydami poveikį mūsų rezultatų patikimumą. Trečia, mūsų metaanalizė nepavyko gauti pradinius duomenis iš įtrauktų studijų, kurios gali riboti tolesnį vertinimą galimą vaidmenį, ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetiniai polimorfizmas į skrandžio vėžio vystymąsi. Nors mūsų tyrimas turi keletą trūkumų, tai yra pirmasis metaanalizė dėmesio tarp ALDH2 /ADH1 /ADH2
genetinių polimorfizmas ir skrandžio vėžio patogenezės koreliacijas. Be to, mes atliekame labai jautrią literatūra paieškos strategiją elektroninių duomenų bazių. Rankinis paieška referencinių sąrašų iš atitinkamų straipsnių taip pat buvo atliktas rasti kitų galimų straipsnių. Atrankos procesas gali straipsniai buvo grindžiamas griežtomis įtraukties ir atmetimo kriterijus. Svarbu tai, kad griežta statistinė analizė SNP duomenų pateikė telkimo informaciją iš atskirų tyrimų pagrindu.

Taigi, dabartinė metaanalizė rodo, kad ALDH2 parsisiųsti ir ADH1
genetiniai polimorfizmas gali vaidinti svarbius vaidmenis skrandžio vėžio patogenezėje. Tačiau ADH2
genetiniai polimorfizmas gali būti svarbūs dominantes jautrumas skrandžio vėžio. Tačiau dėl pirmiau minėtų apribojimų, vis daugiau tyrimų su didesnėmis imties dydis vis dar reikia tiksliai suteikti daugiau patikimą ir reprezentatyvią statistinę analizę.

Pagalbinė informacija
Kontrolinis sąrašas S1.
PRISMA Kontrolinis
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s001
(DOC)
papildymo S1. . Viesbutis The Newcastle-Otava skalę įvertinti metodinę kokybę
Doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s002
(DOC)
diagrama S1.
Doi:. 10,1371 /journal.pone.0088779.s003
(DOC)

Padėka

Mes norėtume pripažinti už jų naudingų pastabų dėl šio dokumento recenzentų

• PLoS ONE: Klinikiniai ir prognostinis reikšmė HIF-1α, PTEN, CD44v6 ir Survivin skrandžio vėžiu: metaanalizė
• PLoS ONE: Padidėjęs Plazminiai D-dimerų koncentracijos sumažėjimas koreliuoja su ilgalaikiu Survival skrandžio vėžiu sergantiems pacientams